结构生物化学/NOD样受体 (NLR)
核苷酸结合域和富含亮氨酸重复序列的蛋白或NLR家族是一种胞质模式识别受体 (PRR)，负责最初的促炎和抗病毒反应。据报道，人类NLR蛋白家族有22个成员，NLR家族内可以区分出2个主要亚家族，NLRC和NLRP。NLR家族的其他成员包括NLRA或CIITA（II类主要组织相容性复合物转激活因子）、NLRB或NAIP（NLR家族凋亡抑制蛋白）和NLRX。
所有NLR蛋白都包含一个保守的NOD基序和最多2个其他特征结构域。N末端效应子结合结构域负责信号转导和炎症反应的激活。NLR中氨基末端结构域的例子包括酸性转激活结构域、半胱天蛋白酶激活和募集结构域 (CARD)、吡喃结构域 (PYD)、TOLL/白介素-1受体 (TIR) 或杆状病毒凋亡抑制重复序列 (BIR) 结构域。中央NOD或NACHT结构域是一个保守的中间NTP酶，与凋亡介质APAF1的NB-ARC基序具有相似性。C末端富含亮氨酸重复序列 (LRR) 结构域负责配体感应和NLR活性的调节。由C末端LRR基序检测到的PAMPs（病原体相关分子模式）或DAMPs（危险相关分子模式）会导致NLR的构象重排，从而触发寡聚化。新暴露的N末端效应子结构域诱导含有CARD和/或PYD的效应子分子的募集和激活，从而增强空间邻近性和进一步的寡聚化。NLRC蛋白，如NOD1和NOD2，以NACHT-LRR-CARD结构域为特征，而NACHT-LRR-PYD结构域则是NLRP家族的特征。特别是，NLRP蛋白中的PYD结构域驱动半胱天蛋白酶激活和促炎细胞因子的加工。配体感应后NACHT结构域的寡聚化被认为对激活和形成高分子量炎性体复合物的形成至关重要。
在NLRC家族中，NOD1和NOD2作为细胞内微生物传感器，识别和结合从细菌细胞壁释放的肽聚糖片段。NOD1识别与具有N末端中介-二氨基庚二酸 (mDAP) 的三肽连接的N-乙酰葡糖胺-N-乙酰胞壁酸二糖。该成分是大多数革兰氏阴性细菌的特征。对于NOD2，对存在于革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌肽聚糖中的胞壁酰二肽 (MDP) 的广泛识别，允许在细胞壁合成或溶菌酶活性后细菌成分降解期间进行检测。在NLRP家族中，更广泛的PAMPs和DAMPs，如微生物毒素、胞质dsDNA和尿酸，可以激活炎症信号传导。NLRP蛋白中的PYD结构域被证明与凋亡相关斑点样蛋白 (ASC) 相关联，ASC是一种与pro-caspase-1相互作用的衔接分子，并导致炎性体的形成。ASC衔接分子上存在N末端PYRINN-PAAD-DAPIN结构域 (PYD) 和C末端CARD，这促进了与NLR蛋白成员的信号传导，如同型PYD-PYD或CARD-CARD相互作用，以刺激和/或调节半胱天蛋白酶-1、NF-κB激活以及IL-1β和IL-18的分泌。
NOD1激活可以通过多种蛋白质-蛋白质相互作用导致细胞凋亡。值得注意的是，NOD1已被证明与pro-caspase-9结合，导致半胱天蛋白酶介导的细胞死亡。NOD1可以通过CARD与COP9信号体的CSN6成分相互作用，这可能在凋亡途径中协同作用。然而，NOD1也已被证明与受体相互作用的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶2 (RIP2) 和pro-caspase-1相互作用，以增强pro-IL-1β的加工。NOD2已被证明与线粒体抗病毒信号蛋白 (MAVS) 相关联，以诱导I型干扰素。两种NLRC蛋白NOD1和NOD2通过CARD-CARD相互作用与RIP2相互作用，以诱导核因子-κB (NF-κB) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信号传导。RIP2与调节NF-κB亚基NEMO/IKKγ相互作用，触发IκB磷酸化和NF-κB激活。另一方面，NOD2也与TGF-β激活的激酶1和GRIM-19相互作用，这使得能够激活IFN-β和NF-κB，随后上调趋化因子和抗菌肽的产生。炎性体是一个信号平台，在NLR家族中非常重要，其主要目的是加工和成熟促炎细胞因子IL-1β和IL-18。它是一种多蛋白寡聚体，由NLRP蛋白、ASC衔接分子、半胱天蛋白酶-1组成，在某些情况下还包含半胱天蛋白酶-5。炎性体复合物的募集允许ASC分子与半胱天蛋白酶-1 p45前体pro-caspase-1结合，pro-caspase-1被自催化裂解成p10和p20亚基。然后半胱天蛋白酶-1组装成由p10/p20异二聚体组成的活性形式。最终，半胱天蛋白酶-1通过将pro-IL-1B和pro-IL-18分别蛋白水解裂解成具有生物活性的IL-1βp17和IL-18p18参与炎症信号传导。已知存在几种炎性体，由不同的NLR和PYHIN蛋白组成，如NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2。NLRP1炎性体由ASC衔接蛋白、半胱天蛋白酶-1和半胱天蛋白酶-5组成。NLRP2/3炎性体由ASC衔接蛋白、NLRP2、NLRP3、CARDINAL和半胱天蛋白酶-1组成。NLRP3炎性体是迄今为止最具特征和研究最深入的炎性体模型。特别是，目前正在讨论NLRP3激活的3种模型。一种模型表明细胞外ATP作为P2X7受体的激动剂，触发K+外流和泛素-1介导的膜孔形成。据认为，这可以允许细胞外因子的进入，以直接激活NLRP3，以及在K+外流和膜完整性丧失中检测NLRP3。第二种模型暗示，由DAMPs的存在引发的溶酶体失稳会导致溶酶体内容物破裂并释放到胞质溶胶中。检测溶酶体成分，如溶酶体蛋白酶组织蛋白酶B，可能会作为直接NLRP3配体提示激活。NLRP3激活的第三种模型表明，活性氧或ROS的产生可能是由NLRP3激动剂引起的，并且通过硫氧还蛋白相互作用蛋白 (TXNIP) 检测ROS，TXNIP是一种对ROS敏感的NLRP3配体，可以诱导激活。
为了防止NLR刺激时在局部组织和全身应用中产生不良影响，必须调节炎症和凋亡的影响。某些NLR与泛素连接酶相关蛋白SGT1（SKP1的G2等位基因抑制剂）和HSP90（热休克蛋白90 kDa）复合，使受体保持在非活性但可接受信号的状态。此外，NLRP12通过抑制白介素-1受体相关激酶1 (IRAK-1) 的磷酸化来沉默NF-κB和MAPK的激活。抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-XL已被证明通过防止ATP与NLRP结合和通过Bcl-XL抑制寡聚化来结合和抑制NLRP1。
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