结构生物化学/无义介导的 mRNA 衰减
NMD 是“无义介导的 mRNA 衰减”的简称。NMD 是一种 mRNA 监控机制，其功能是检测无义突变并阻止还原或错误蛋白质的表达。在 RNA 翻译过程中，mRNA 可以产生携带显性负作用的缩短蛋白质。转录后，mRNA 首先进行核糖核蛋白组分的聚合，然后进行 pre-mRNA 的调控。由于真核细胞中的平均内含子大小相对较大，异常 mRNA 剪接的可能性会大大增加。这导致产生无义/终止密码子，如 UAA、UAG 和 UGA 的增加。然后，NMD 由外显子连接复合体 (EJC) 触发，也称为“EJC”，它们在 pre-mRA 加工过程中储存。EJC 的存在可以在翻译替换之前进一步促进核糖体募集。由于核糖体从转录物中减少而没有到达它，所以存在于无义密码子下游的 EJC 没有执行。剩下的 EJC 标志着 mRNA 从细胞核转移到细胞质（RNA 降解中心）后 UPF1 的募集。总的来说，NMD 被认为既是降解截短 mRNA 的过程，也是调节正常转录物表达的方法。
NMD 的必需蛋白是：UPF1、UPF2 和 UPF3，以及核心 NMD 机器。对于 UPF1，包括 SMG-1、SMG-5、SMG-6 和 SMG-7 的蛋白可以干预磷酸化和去磷酸化的两个循环。
UPF 和 SMG 蛋白是 NMD 机制中的核心机器。
以下是部分蛋白及其功能：
- UPF1：主要位于细胞质网，部分位于细胞核。其功能是促进翻译；组蛋白 mRNA 衰减；ATP 酶；解旋酶；SMG-1 的磷酸化蛋白底物，并由 eRFs 要求终止密码子；经历磷酸化和去磷酸化的循环。
- UPF2：位于细胞质，但具有核定位信号。其功能是促进翻译；EJC 衔接蛋白，与 UPF1 和 UPF3 结合；体外结合 RNA。
- UPF3：主要位于细胞核，部分位于细胞质。其功能是促进翻译；具有短同工型和长同工型的 EJC 蛋白，它们与 UPF1 形成不同的细胞质蛋白复合体，从而差异分布。
- SMG-1：位于细胞质。其功能是磷酸肌醇 3-激酶相关激酶家族成员；磷酸化 UPF1。
- SMG-5：主要位于细胞质，部分位于细胞核。其功能是与 PP2A 相互作用并促进 UPF1 去磷酸化。
- SMG-6：主要位于细胞质，部分位于细胞核。其功能是与 PP2A 相互作用并促进 UPF1 去磷酸化。
- SMG-7：主要位于细胞质，部分位于细胞核。其功能是与 PP2A 相互作用并促进 UPF1 去磷酸化；过度表达时，它将 UPF1 募集到 P 体。
外显子连接复合体 (EJC) 包含四个主要蛋白：eIF4AIII、MAGOH、MLN51 和 Y14。所有四个蛋白都形成 NMD 机制中的核心功能，例如交联、共免疫沉淀、突变分析和 RNase H 足迹技术。EJC 的目的是作为车站，连接瞬态 EJC 成分，因此在 mRNA 从细胞核到细胞质的旅程中与 mRNA 更多地瞬时结合。
先驱轮翻译期间的 NMD 可以产生大量具有有害活性的截短蛋白。为了进行这个过程，mRNA 在早期翻译过程中被扫描寻找 PTC 并被降解。这种方法进一步表明，mRNA 在细胞核中或进入细胞质后与细胞核结合时被扫描。
在先驱轮翻译期间，当 UPF1 与 UPF2（与 UPF3 结合）相互作用时，NMD 会发生。EJC 核心与 UPF2 和 UPF3 相连，在 mRNA 剪接过程中被募集到外显子-外显子连接处。在异常转录物中，至少有一个 EJC 沉积在提前终止密码子的下游。然后它可以与 CBC 募集的 UPF1 以及真核释放因子 eRF1 和 eRF3 相互作用。在进行先驱轮翻译时，当 UPF1 与 UPF2 之间的相互作用通过 CBC 加强。在最后一步，mRNA 最终衰减。与含有 PTC 的 mRNA 相比，正常的 mRNA 转录物阻止 NMD，因为 EJC 终止密码子的存在以及在募集 UPF1 之前进一步被核糖体取代。此步骤之后，正常转录物在 5' 和 3' 末端交换它们各自的蛋白，并继续不断扩大翻译。
第二个信号，例如 EJC，是将终止密码子定义为过早的并将因此触发另一个 NMD 所必需的。在机制之前，mRNA 首先被 NMD 降解。然后 mRNA 进行先驱轮翻译，这导致真核释放因子 eRF1 和 eRF3 识别终止密码子。UPF1 募集蛋白激酶 SMG-1，它与 eRFs 共同形成一个称为 SURF 的瞬态复合体，在第三步进行。对于下一步，SURF 复合体与 EJC 相互作用，作为 SMG-1 磷酸化 UPF1 的要求。这种相互作用进一步触发 mRNA 的降解，最终减少释放因子以及 40S 和 60S 核糖体亚基。
在 UPF1 被 SMG-1 在上一步中磷酸化后，它进一步募集去磷酸化。NMD 中的后期分子活性降解 mRNA。UPF1 的磷酸化募集 SMG-5/SMG-7 异二聚体和磷酸酶 PP2A，这在第一步和第二步中表明。然后 P 体募集触发 PP2A 去磷酸化 UPF1。去磷酸化的 UPF1 然后从 mRNP 释放 PP2A 和 SMG-5/SMG-7，以及脱帽，mRNA 主体通过 5' 到 3' 外切核酸酶迅速衰减。
最近的研究表明，哺乳动物 NMD 除线性途径外还有其他用途。所有关于 NMD 的发现都涉及对 EJC 和其他独立 EJC 的研究。