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结构生物化学/核酸/RNA/转运RNA (tRNA)

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概述

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转运RNA (tRNA) 具有初级、二级和三级（L 形）结构。tRNA 与活化的氨基酸结合，并将它们转移到核糖体。一旦到达核糖体，起始 tRNA 将氨基酸与核糖体结合以启动翻译。它携带氨基酸并与信使RNA (mRNA) 结合形成蛋白质。

tRNA 的结构包含氨基酸附着位点和模板识别位点。模板识别位点称为反密码子，包含三个碱基的序列，与 mRNA 上的密码子互补。tRNA 从细胞的核到达细胞质。每个 tRNA 可以重复使用以从核中的 DNA 转录。

有 61 个不同的反密码子序列，它们编码 20 个氨基酸。然而，大多数原核细胞只有 30-40 个不同的 tRNA，真核细胞大约有 50 个不同的 tRNA。这是密码子的第三个核苷酸，也称为摆动碱基，允许反密码子与密码子的摆动配对。

酵母苯丙氨酸 tRNA 的晶体结构示例。

蛋白质合成中的作用

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在蛋白质合成中，tRNA 分子将特定的活化氨基酸带到该位点。氨基酸与 tRNA 末端腺苷酸的 3' 或 2' 羟基酯化。这种 tRNA 和氨基酸的结合形成氨酰-tRNA，并由一种叫做氨酰-tRNA 合成酶 (aaRS) 的特异性酶催化。每种氨基酸有 20 种氨酰-tRNA 合成酶。类似地，每种 tRNA 都有一个特定的 aaRS。酯化反应也称为 tRNA 的充电，由 ATP 提供动力。

蛋白质合成过程从带电 tRNA（附着有氨基酸的 tRNA）、mRNA 以及小核糖体亚基和大核糖体亚基聚集在一起并形成起始 c 复合物开始，起始 c 复合物包含一个肽酰结合位点 (P 位点) 和一个氨酰结合位点 (A 位点)。第一个 tRNA，也称为起始 RNA，与 mRNA 起始密码子 AUG 结合；因此，链中的第一个氨基酸是甲硫氨酸。为了将额外的氨基酸添加到多肽链中，第二个带电 tRNA 必须进入，并且其反密码子必须与空闲 A 位点中的下一个 mRNA 密码子结合。P 位点和 A 位点非常接近，因此允许通过使 P 位点中的氨基酸的羧基末端与 A 位点中的 tRNA 上的氨基酸的氨基末端反应来形成稳定的肽键。该反应由肽酰转移酶催化。复合物沿着 RNA 移动，这个过程称为易位，导致 P 位点中的 tRNA 被取代。然后，A 位点中的 tRNA 移动到 P 位点，以便另一个带电 tRNA 可以移动到 A 位点。该过程持续进行，直到遇到终止密码子，多肽链从核糖体释放。

1. 氨基酸 + ATP --> 氨酰-AMP + PPi 2. 氨酰-AMP + tRNA --> 氨酰-tRNA + AMP

[1]

tRNA 结构

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tRNA
tRNA

2. 二级结构

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由于四个碱基配对的茎（也称为臂），二级结构形成类似三叶草的结构。三叶草包含三个非碱基配对的环：D 环、反密码子环和 TpsiC 环。末端 CCA 没有碱基配对。它与 5' 段和 3' 段双链。

受体茎不是环，是氨酰-tRNA 合成酶附着氨基酸的位点。它位于与读取 mRNA 的反密码子臂相对的位置。

有不同类型的环。在 D 环中，D 臂结束。反密码子臂以反密码子环结束。在图中，它显示了环结构内部存在的氢键。氢键稳定了结构。

3. 三级结构

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对于三级结构，可以将其描述为 L 形的紧凑结构。它是三维的。该结构通过碱基配对和碱基堆积结合并稳定。D 环和 TΨC 环中核苷酸之间的碱基对。在 L 形的末端是称为反密码子的三个碱基序列。

反密码子

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转运RNA 的反密码子区域是三个碱基的序列。它们与信使RNA 中的密码子互补。在翻译中，其反密码子与信使密码子的配对使核糖体靠近。氨基酸在其 3' 端附着。它将是肽键。在原核细胞中，大约有 35 个具有不同反密码子的 tRNA。在真核细胞中，有 50 个具有反密码子的 tRNA。具有反密码子 CCC 的 tRNA 与反密码子 GGG 互补。反密码子 AAA 与反密码子 UUU 互补。由于每种类型的 tRNA 都有一个不同的反密码子，因此 tRNA 的反密码子能够很好地识别其他 tRNA。

tRNA 氨酰化

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氨酰-tRNA 是 tRNA 的氨基酸酯。可以称为带电 tRNA。当 tRNA 的反密码子形成多肽链时，反应在热力学上是不利的。所以，氨酰-tRNA 用于激活形成。在 tRNA 分子的氨酰化中，氨基酸被酯化到包含相应反密码子的 tRNA 的 3' 端。结果，氨酰-tRNA 将氨基酸连接到 tRNA。这些氨基酸和 tRNA 的配对定义了遗传密码。氨酰-tRNA 合成酶 (AARSs) 催化 tRNA 的氨酰化。在此过程中，遗传信息从基因的核苷酸序列传递到蛋白质的氨基酸序列，此过程起着重要作用。当发生错误时，氨酰-tRNA 合成酶会通过结构进行编辑机制。此外，它可以防止错误合成并释放不应放置的氨酰化 tRNA。

氨酰-tRNA 合成酶 (AARSs)

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AARSs 是一种酶，它催化特定氨基酸与 tRNA 的酯化反应，形成氨酰-tRNA。AARSs 在蛋白质合成过程中的翻译中起着重要作用。在最近的研究中，科学家发现 AARSs 还在翻译外起作用。

AARSs 在翻译中的作用

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蛋白质翻译的准确性取决于氨酰-tRNA合成酶 (AARSs) 对需活化的氨基酸和相应 tRNA 分子的识别准确性。这是翻译保真度中至关重要的一步。所有 AARSs 都执行相同的两步反应。

步骤 1：AARSs 将 ATP 与氨基酸结合，诱导形成一个氨酰腺苷酸中间体，其中 ATP 的 5'-磷酸与氨基酸的羧基末端形成共价连接。[2][3] 接下来，AARSs 利用 ATP 水解产生的能量来活化氨基酸，从而形成氨酰-AMP，作为能量储存。[4]


步骤 2：氨基酸被转移到相应的 tRNA，并共价结合到 tRNA 3' 末端腺苷的 2'OH 或 3'OH 上。氨酰-AMP 中储存的能量被用于将氨基酸转移到 tRNA，形成氨酰-tRNA。


AARSs 在翻译外的作用

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最近的研究证实，AARSs 的修饰版本和天然片段在翻译后的功能中发挥作用。AARSs 的相互作用似乎处于控制血管生成、炎症、代谢和肿瘤发生的稳态机制的核心。[5] 通过一些最近的实验，发现 AARSs 的翻译后功能是人 TrpRS 和 TyrRS 的天然细胞外片段在血管生成中的相互作用。发现 TyrRS 具有一个核定位信号，该信号受其相应 tRNA（称为 tRNA-Tyr）控制，因此 tRNA-Tyr 水平的降低将增加 AARSs 的核输入水平，从而诱导对许多基因调控机制的影响。相反，tRNA-Tyr 水平的升高将降低 TyrRS 的水平。因此，TyrRS 的亚细胞分布直接受蛋白质合成的需求控制，这种控制是平衡翻译和翻译后功能的稳态机制的一个例子。[6]。

然而，最近的研究也表明，AARSs 的翻译后功能受到调节，这与上面的讨论形成对比。这种调节被认为是一种自动平衡过程，其中一个天然片段控制其自身原始蛋白质的活性。因此，需要进一步的研究来确认 AARSs 在翻译后功能中的具体作用。

与核糖体的结合

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tRNA 的功能是在翻译过程中将氨基酸带到核糖体。

tRNA 将结合到核糖体的 A、P 和 E 位点。A 位点将结合到氨酰-tRNA，该氨酰-tRNA 受与该位点结合的密码子的信号控制。密码子也将指示肽链中下一个正确的氨基酸。但 A 位点只有在 P 位点与氨酰-tRNA 相连时才会起作用。P 位点实际上被一个称为肽酰-tRNA 的包含几个氨基酸的链占据。它携带合成的氨基酸链。最后，E 位点携带空的 tRNA。

tRNA 的三维图像。

颜色

橙色：CCA 尾巴

紫色：受体茎

红色：D 臂

蓝色：反密码子臂

黑色：反密码子

绿色：T 臂

由线粒体 tRNA 基因突变引起的疾病

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线粒体是细胞中的一个细胞器，它包含 22 个 tRNA。tRNA 的基因突变会导致严重的疾病。由线粒体 tRNA 基因突变引起的基因病有七种。

基底神经节钙化、小脑萎缩、乳酸升高；一位被诊断为 MELAS 的患者的 CT 图像。

1- 与 MELAS（线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和中风样发作）相关的 np5601 G->A 和 np3243 A->G 基因突变。大多数患者在 40 岁之前出现癫痫和乳酸酸中毒。有些人会在 20-30 岁期间死亡。

2- 与 MERRF（肌阵挛性癫痫伴有红碎纤维）相关的 np8363 G->A、np8356 T->C 和 np8344 A->G 基因突变。MERRF 影响中枢神经系统，导致癫痫、痴呆和脊柱后凸。

MELAS 综合征中“红碎纤维”的例子。

3- 与 LIMM（致死性婴儿线粒体肌病）相关的 np4274 T->C 基因突变。大多数患者是新生儿，出现神经缺陷和乳酸酸中毒，并在一个月内死亡。

4- 与亚急性坏死性脑脊髓病 (SNE) 相关的 np1644 G->T 基因突变。该病是家族性常染色体隐性遗传，发生在新生儿身上。

5- 与横纹肌溶解症相关的 np606 A->G 基因突变。肌肉细胞产生的毒素是导致横纹肌溶解症的主要原因。

6- 与脾淋巴瘤相关的 np4500 G->A 基因突变。脾淋巴瘤是发生在脾脏上的常见恶性肿瘤。通常，脾淋巴瘤是由晚期淋巴瘤转移引起的。

7- 与帕金森病和阿尔茨海默病相关的 np4336 A->G、np15927 和 np15928 基因突变。帕金森病是中枢神经系统的退行性疾病。

参考资料

1. 线粒体疾病的遗传：http://wenku.baidu.com/view/fe5a99ea172ded630b1cb69b.html

2. 人线粒体 tRNA 的疾病：http://wenku.baidu.com/view/95fabd1fa300a6c30c229f93.html

3.http://baike.baidu.com/view/1120527.html

4.http://baike.baidu.com/view/2219175.html

5.https://wikibooks.cn/wiki/Structural_Biochemistry/Nucleic_Acid/Translation

6. https://wikibooks.cn/wiki/Structural_Biochemistry/Nucleic_Acid/RNA/Messenger_RNA_(mRNA)

7. http://www.wiley.com/college/boyer/0470003790/structure/tRNA/trna_intro.htm

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  1. ↑ http://www.wiley.com/college/boyer/0470003790/structure/tRNA/trna_intro.htm
  2. ↑ Desogus, Gianluigi; Flavia Todone; Peter Brick; and Silvia Onesti. "Active Site of Lysyl-tRNA Synthetase: Structural Sudies of the Adenylation Reaction. Biochemistry, 2000 vol 39, 8418-8425.
  3. ↑ Klug, William, and Michael Cummings. Concepts of Genetics.5th Edition. Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall, 1997.
  4. ↑ Hartweel, Leland; Leroy Hodd; Michael Goldberg; Ann Reynolds; Lee Silver; and Ruth Veres. Genetics: From Genes to Genomes. Boston: Mgraw-Hill, 1999.
  5. ↑ Guo, Min, and Paul Schimmel. "ScienceDirect.com - Trends in Biochemical Sciences - Homeostatic mechanisms by alternative forms of tRNA synthetases." ScienceDirect.com | Search through over 11 million science, health, medical journal full text articles and books.. N.p., n.d. Web. 7 Dec. 2012. <http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968000412001077>.
  6. ↑ G. Fu et al. tRNA-controlled nuclear import of a human tRNA synthetase J. Biol. Chem., 287 (2012), pp. 9330–9334
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