结构生物化学/磷酸酶 PHLPP

蛋白激酶 C 的生命周期受多种磷酸化和去磷酸化的调节。蛋白激酶 C 的成熟涉及三个有序的磷酸化步骤。这些磷酸化步骤是：1) 激活环上的一个磷酸化位点，2) COOH 末端的两个磷酸化位点。这些过程导致产生一个信号传导活性酶。去磷酸化过程会导致蛋白质降解。

最近的发现揭示了一个新的蛋白磷酸酶家族，称为 PHLPP，代表“PH 结构域富含亮氨酸重复序列蛋白磷酸酶”。PHLPP 通过对蛋白激酶 B（也称为 Akt）的疏水基序进行去磷酸化来终止蛋白激酶 B 的信号传导。

PHLPP 有两种亚型，分别称为 PHLPP1 和 PHLPP2，它们对 PKC BII 的疏水基序进行去磷酸化。这个过程使蛋白激酶 C 进入非水溶性部分，有效地终止其生命周期。

缺失突变揭示了 PH 结构域对于 PHLPP 在细胞中有效去磷酸化 PKC BII 至关重要。然而，对于调节 Akt 所必需的 PDZ 结合基序来说，它是可有可无的。

在结肠癌和正常乳腺上皮细胞中，PHLPP 的耗竭会导致传统和新型 PKC 水平升高，表明 PHLPP 通过特异性地对疏水基序进行去磷酸化来调节 PKC 的细胞水平。这也导致酶的不稳定，促进其降解。

蛋白质磷酸化是细胞信号传导中最重要的调控机制之一。至关重要的细胞决定，例如死亡或存活，以及增殖或分化，取决于信号分子磷酸化状态。因此，精确控制磷酸化和去磷酸化之间的平衡对于生物体维持正常的生理功能至关重要。信号通路调节的失衡会导致平衡失衡，从而导致癌症和糖尿病等疾病的发生。这会导致一种病理状态，其中激酶和磷酸酶都被认为是癌基因或肿瘤抑制基因。

参考文献：磷酸酶 PHLPP 控制蛋白激酶 C 的细胞水平；作者：田彦高、约翰·布罗格纳德和亚历山德拉·牛顿，来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校药理学系和生物医学科学研究生项目