结构生物化学/蛋白质错误折叠与人类疾病
蛋白质错误折叠是人类疾病的一个特别阴险的因素。在蛋白质获得其适当结构和功能所需的复杂动力学和热力学编排过程中，可能会通过各种机制发生失误。加上旨在纠正或去除错误折叠蛋白质的蛋白质质量控制系统崩溃 (39)，功能丧失或功能获得表型会导致大量令人沮丧的疾病 (39, 40)。本文回顾了蛋白质错误折叠的两个方面。Gooptu & Lomas (41) 图文并茂地描述了丝氨酸蛋白酶抑制剂通过丝氨酸蛋白酶抑制剂失活机制所需的非凡的“发令枪”构象重组，可以自发地发生错误。特定突变增强的自发性重组会导致丝氨酸蛋白酶抑制剂的无活性形式，从而导致功能丧失性疾病，在本系统中会导致相应蛋白酶活性的增加。在某些情况下，丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合物可以形成，导致有毒的功能获得性疾病——丝氨酸蛋白酶抑制剂病。丝氨酸蛋白酶抑制剂系统的结构清晰和相对简单，使其成为理解其他蛋白质聚集疾病的模型。设计丝氨酸蛋白酶抑制剂聚合的小分子抑制剂的方法也正在出现 (41)。蛋白质或肽从其通常的可溶形式转化为纤维状聚集体。这种构象变化对蛋白质不利，因为它会导致许多病理问题。当形成称为淀粉样蛋白纤维的线状聚集体时，就会发生错误折叠。多肽不能保持其功能性构象状态会导致错误折叠。这种错误折叠损伤会降低蛋白质在细胞中执行其任务的能力。
错误折叠损伤的原因 错误折叠损伤通常是由内质网降解或该蛋白质的错误运输引起的。但最常见的错误折叠原因是蛋白质或肽从其通常的可溶形式转化为纤维状聚集体或淀粉样蛋白纤维。淀粉样蛋白纤维以其多肽链的“交叉 β”排列形成。
淀粉样蛋白纤维成分的发现 为了让科学家了解错误折叠的原因，在许多实验中提取并纯化了这些淀粉样蛋白纤维的成分。这些纤维使用电子显微镜成像，结果显示它们通常由 2-6 个原纤维组成，这些原纤维扭曲在一起形成绳索状构象。进一步的 X 射线衍射数据表明，这些分子排列在 β 折叠中，β 折叠垂直于纤维的长轴。研究人员发现，金属离子、糖胺聚糖、血清淀粉样蛋白 P 成分、载脂蛋白 E 和胶原蛋白构成了与淀粉样蛋白疾病相关的蛋白质成分的大部分。近年来，固态核磁共振 (SSNM) 已被用于分析淀粉样蛋白 β 结构。SSNM 已经确定了蛋白质 C 端的区域，该区域在纤维核心参与了大量作用。扭转角和核间距离也能够被测量，并且它提供了有关纤维所具有的均匀性程度的宝贵见解，这仅与晶体材料有关。高分辨率 X 射线晶体学也已被用于确定这些淀粉样蛋白纤维的结构。从晶体学收集的数据进一步支持蛋白质中的平行 β 折叠排列。蛋白质中的 β 折叠表明，起始相互作用可能代表晶体形成而不是蛋白质的纤维状状态。
淀粉样蛋白形成 研究强有力地支持了淀粉样蛋白纤维的形成是由于成核生长机制。例如，在聚集条件下添加纤维状物质会导致出现滞后期。很明显，滞后期是 β 富集物质提供用于形成成熟纤维的核心的阶段。
蛋白质错误折叠引起的疾病 由错误折叠引起的某些普遍存在的人类疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、痴呆和 II 型糖尿病。这些疾病的病症主要是散发性 (85%) 和遗传性 (10%)，尽管也记录了可传播性 (5%)。
考虑到这一点，科学家仍然没有完全了解为什么蛋白质会发生错误折叠。该领域还需要更多的研究，解决这个谜团可能会导致针对这些疾病的潜在药物治疗方法的兴起。
Chit，Dobson。“蛋白质错误折叠、功能性淀粉样蛋白和人类疾病。生物化学年度综述。第 75 卷：333-366（卷出版日期：2006 年 7 月）DOI：10.1146/annurev.biochem.75.101304.123901。