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结构生物化学/REM

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RNA、酶、代谢物

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传统上认为,真核细胞能够进化和适应周围环境,而无需基因调控机制。最近的研究表明,在某些特定情况下,情况可能并非如此,因为这些案例表明中间代谢与基因表达调控之间存在联系。[1] 目前有证据表明,RNA、酶和代谢物之间在基因调控中存在相互作用。

调控 RNA 表达的酶

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Hentze 和 Preiss 列出了几个证明酶结合 RNA 的生物循环,包括三羧酸循环、糖酵解和戊糖循环、脂肪酸代谢和嘧啶合成。[1] Hentze 和 Priess 使用的例子是胞质柠檬酸酶、GADPH 和三种用于胸腺嘧啶合成循环的酶。

胞质柠檬酸酶

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一个可以影响 RNA 表达调控的酶的例子是胞质柠檬酸酶。该酶通过使用其铁硫基团作为催化剂发挥作用。但是,当胞质柠檬酸酶失去其铁硫簇时,它也可以作为 RNA 结合蛋白(标记为 IRP1)发挥作用。这很重要,因为该蛋白具有两种互斥的活性,由铁硫簇的存在与否来调控。

如上所述,铁硫簇的存在会影响胞质柠檬酸酶可以执行的活动类型。这是代谢和由此产生的代谢物如何调控酶与 RNA 之间相互作用的一个例子。缺铁的细胞会导致胞质柠檬酸酶失去其铁硫簇,使其转变为 IRP1 蛋白,该蛋白将结合到铁反应性 RNA 元件 (IRE);然后,IRE 会调控细胞中维持稳态所需化合物的产生。[1]

GAPDH 是一种酶,已被证明可以结合多种类型的 RNA,包括 mRNA、tRNA、rRNA 和病毒 RNA。[1] Hentze 和 Priess 指出,该蛋白被认为结合到淋巴因子 mRNA 非翻译区的 3' 端,因为它们富含 AU。

GAPDH 还参与 GAIT 复合物,GAIT 复合物是 γ 干扰素激活的翻译抑制剂。[1] 在该复合物中,GAPDH 在 γ 干扰素的引导下控制 mRNA 翻译。

GAPDH 蛋白的结构。GAPDH 是一种酶,展示了这些蛋白调控 RNA 表达的几个实例。

TS、SHMT 和 DHFR

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TS、SHMT(丝氨酸羟甲基转移酶和 DHFR 是参与胸腺嘧啶合成循环的酶。它们是另一种已知可以结合 RNA 的蛋白的例子。这三种酶通过结合 5' 非翻译区中的区域来调控 mRNA 翻译。[1]

胸腺嘧啶合成酶 (TS) 是参与胸腺嘧啶合成循环的三种酶之一。


RNA 对酶活性的调控

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Hentze 和 Priess 断言,当酶促功能和 RNA 功能相互竞争时,RNA 结合可以控制酶的催化活性。[1] 该活性的证据来自 IDH 酶(异柠檬酸脱氢酶),它是一种酵母线粒体蛋白,对 NAD+ 有特异性。IDH 结合到线粒体 mRNA 的 5' 端以阻止其活性。尽管没有确凿的证据,但 Hentze 和 Preiss 还认为,非编码 RNA 可以通过直接结合这些蛋白来调控酶活性。

代谢物

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代谢物方面还有大量研究要做。Hentze 和 Priess 断言,代谢物直接或变构地(将分子结合到蛋白质的活性位点)起着平衡 RNA 和酶活性的作用。代谢的变化会改变机体的代谢物浓度,这会影响具有两种不同功能的蛋白质。一个例子是胞质柠檬酸酶如何在其 RNA 结合作用和催化作用之间切换。代谢物如何参与 REM 循环的另一个例子是核苷酸水平的变化如何影响 GAPDH 的功能。扰乱营养、氧化还原状态或氧张力的因素可能会改变 NAD+/NADH 比率,从而改变蛋白质功能。[1]

REM 网络的系统性探索

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如上所述,REM 调控需要研究才能得到充分的探索。Hentze 和 Priess 建议两个步骤来开始研究。第一步是使用交联技术来编目不同类型的 RNA 结合酶。第二步是识别这些酶结合的不同类型的 RNA。[1]

虽然证据(以及其他观察结果)指向 REM 基因调控这一理念的存在,但应该注意的是,缺乏一个完整的潜在概念。无论如何,这些发现表明,基因调控中存在比适应性更多的东西。这具有重大的意义,即使对于医药来说也是如此;人们可以利用 RNA、酶和代谢物之间的相互作用来创造专门针对特定点的药物,这些药物可以对基因调控产生直接影响。目前,必须识别 RNA 结合酶、蛋白质和 RNA,以便对 REM 现象进行进一步研究。

参考文献

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  1. a b c d e f g h i Hentze,Matthias W.;Preiss,Thomas(2010)。“基因调控的REM阶段”。《生物化学趋势》。35(8):423–6。doi:10.1016/j.tibs.2010.05.009PMID 20554447.
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