结构生物化学/RIG-I样受体 (RLR)
RIG-I样受体家族 (RLRs) 由 RIG-I（维甲酸诱导基因 1）、MDA5（黑色素瘤分化相关基因 1）和 LGP2（遗传学和生理学实验室 2）组成，它们作为细胞内 PRR（模式识别受体）传感器发挥作用，作为防御 RNA 病毒的第一道防线，通过直接与 dsRNA 相互作用来检测病毒复制。这些 RLR 在大多数组织中存在，并在髓样细胞、上皮细胞和中枢神经系统细胞等细胞类型中启动免疫激活。它们能够通过免疫和炎症来检测细胞质中的 RNA 来控制感染。RLRs 通常以低水平存在，但在暴露于 IFN 和病毒感染时会增加。RLR 家族或 SF2 亚家族也与参与基因沉默的哺乳动物 Dicer 和运动蛋白有关。
RIG-I 是一种 925 个残基、106 kDa 的蛋白质，由两个 N 端串联的半胱天冬酶激活和募集结构域 (CARD)、一个含 Zn2+ 的调节性 C 端结构域 (CTD) 和一个中央 DECH 盒 RNA 解旋酶组成。N 端和 C 端 RecA 样结构域（分别为 Hel1 和 Hel2）包含与 ATP/核酸结合和 ATP 水解相关的保守序列基序，表明 RIG-I 作为 dsRNA 依赖性 ATP 酶发挥作用。RIG-I 和 MDA-5 共享一个保守的解旋酶核心，以及类似的信号通路和衔接分子，而 LGP2 缺乏 N 端 CARD。
RIG-I 包围病毒 RNA 并将其封闭在蛋白质的中央腔内。Hel1 结构域包含七个 α 螺旋和七个 β 折叠，它们面向 RNA 的小沟并结合 dsRNA 的 RNA 骨架。Hel2 的插入结构域 (Hel2i) 与 RNA 骨架的小沟相互作用，并通过 RNA 底链上的 Q511 和 2'OH 的 G5 残基在 RNA 识别中也起着重要作用。
CTD 最显着的是通过 RNA 环结合沟进行 5' 三磷酸 (5'-ppp) 静电结合。解旋酶与 3' 链相互作用，而 CTD 主要与 5' 末端相互作用，包括 5'ppp。CTD 与解旋酶灵活连接，并且与蛋白质的其余部分没有强烈的相互作用，它由于与 5'ppp dsRNA 相比，对 5'ppp dsRNA 的亲和力更高且脱落速率更长，因此充当 5'ppp dsRNA 的传感器。
由于 RNA 结合是通过 3 个独立的蛋白质结构域发生的，因此在与 dsRNA 结合时会引起大的构象变化。游离的 RIG-I 具有延长的、多部分的形状，在结合后会折叠成紧凑的变体。RIG-I 的寡聚化被认为对激活至关重要，并且是由 RNA 结合触发的，并且依赖于 dsRNA 的长度。
通过酪蛋白激酶 II 磷酸化以及与 C 末端的抑制域相互作用，阻止 CARD 结合，将自动抑制的 RIG-I 保持在封闭构型。通过 TRIM25 和 RING 指蛋白进行的 5'ppp RNA 和 K63 连接的多泛素化参与，通过解旋酶/CTD 包封 RNA 和 CARD 的向外暴露，实现 RIG-I 激活。
RIG-I 被正链和负链 RNA 病毒激活，例如弹状病毒科、正粘病毒科、副粘病毒科和肝炎病毒科。体外激活 RIG-I 需要具有 5'ppp 末端的 18-20 个核苷酸的钝端、碱基配对区域或更长长度（>200bp）的 dsRNA。RNA 与 RIG 的结合被认为是由 CTD 和解旋酶结构域介导的。RNA 底物上 5'PPP 末端的存在作为非自身标记或病原相关分子模式 (PAMP)，可以与自身抗原区分开来。CTD 结合钝端 5'ppp-dsRNA 并诱导构象变化，从而暴露出 CARD 并允许通过 E3 连接酶对 Lys 172 进行多泛素化，从而募集 IPS-1 衔接子并允许诱导 I 型 IFN 产生。
RNA 配体的序列组成也可能有助于 RIG-I 依赖性信号的激活。已注意到对包含间隔 C 核苷酸（聚-U/UC）的多尿苷基序的优先 IFN 信号传导，例如在丙型肝炎病毒基因组中。此外，由 2'，5'-连接的寡腺苷酸激活的 RNase L 产生的 RNA 裂解产物会产生 3' 单磷酸而不是 5'ppp，从而可以触发 RIG 依赖性 IFN 产生。据认为，PAMP RNA 序列组成与 5'ppp 共同是 RIG-I 结合的重要决定因素。
RLR 信号程序依赖于其对 IPS-1 衔接蛋白的募集以及 IPS-1 信号体的组装，该信号体驱动下游 IFN 转录反应的激活。IPS-1 通过其 C 端 TRAF 结构域与 TNR 受体相关因子 3 (TRAF3) 相关联。TRAF3 募集并激活两种 IKK 相关激酶，TANK 结合激酶 1 (TBK1) 和诱导型 IκB 激酶 (IKKε)，它们进一步磷酸化 IRF-3 和 IRF-7。IRF-3 和 IRF-7 的磷酸化诱导 IRF 同二聚体/异二聚体的形成，这些同二聚体/异二聚体易位到细胞核并结合 IFN 刺激反应元件 (ISRE)，导致 I 型 IFN 基因和 IFN 诱导基因的表达。此外，FAS 相关死亡结构域包含蛋白 (FADD) 与 caspase-8、caspase-10 和 IPS-1 相互作用，进一步激活下游 NF-κB 并诱导促炎细胞因子的产生。
炎症反应的调节对于预防可能导致自身免疫或免疫毒性的不受控制的干扰素产生至关重要。RIG-I 是一种重要的抗病毒 PRR，通过各种机制进行调节，例如其 C 端部分包含一个抑制域，并在稳态下抑制 RIG-I 信号传导。LGP2 既可以作为正向调节剂，也可以作为负向调节剂，它编码一个功能性抑制域，可以抑制 RIG-I 信号传导，通过与 RIG-I 和 MDA5 相互作用。
NLRX1 是 Nod 样受体 (NLR) 家族的成员，通过破坏 IPS-1 与 RLR 信号传导的相互作用，充当 RLR 诱导的抗病毒反应的负向调节剂。此外，NLRC5 是 NLR 家族的另一个成员，它与 RIG-I 和 MDA5 相互作用，通过直接阻断 IKKα 和 IKKβ 的磷酸化及其随后的 NF-κB 转录激活来抑制 IFN 产生。
泛素化和去泛素化等翻译后修饰也控制着正向和负向调节事件。TRIM25 在 Lys 172 处介导 K63 连接的多泛素化并稳定 RIG-I 与 IPS-1 之间的相互作用。据认为，K63 连接的多泛素化结合作为 RIG-信号激活的第二个配体。但是，Ser 8 或 Thr 170 残基的磷酸化抑制 TRIM25-RIG-I 界面。RNF125 是另一种泛素连接酶，它与 E2 连接酶 HbcH5c 协同作用，将 K48 连接的泛素缀合到 RIG-I，以进行蛋白酶体降解。
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