结构生物化学/Ras-ERK 和 PI3K-mTOR 途径

Ras-ERK 和 PI3K-mTOR 途径

Ras-细胞外信号调节激酶 (Ras-ERK) 和磷脂酰肌醇 3-激酶-雷帕霉素哺乳动物靶标 (PI3K-mTOR) 信号通路对于细胞中的许多主要机制非常重要。

Ras-ERK 途径 ERK 是一种丝裂原活化蛋白激酶，作为 Ras 癌蛋白的效应物发挥作用。ERK-MAPK 由 Ras-GTP 酶、Raf 激酶、MEK 和 ERK 组成。该途径被生长因子、多肽激素、神经递质、趋化因子和佛波酯激活。当 ERK 被激活时，它会磷酸化细胞质信号蛋白和终点效应物。然后，其中一种细胞质信号蛋白 p90 核糖体 S6 激酶继续磷酸化其他细胞质靶标和转录调节因子。ERK 的另一条途径是核靶标，它们是三元复合体因子转录因子，其功能是启动早期基因的表达。这些途径的最终结果是促进细胞存活、细胞分裂和细胞运动。其他 Ras-ERK 信号通路导致细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制并触发细胞停滞。

PI3K-mTOR 途径 PI3K-mTOR 途径被生长因子、能量状态、氨基酸水平和细胞应激激活。生长因子通过直接募集激酶蛋白或对接蛋白质胰岛素受体底物或 GRB2 相关结合蛋白来开启脂类激酶 P13K。然后，P13K 磷酸化磷脂酰肌醇 3,4,5 三磷酸 (PIP3)，它将蛋白激酶 AKT 募集到质膜。（AKT 还磷酸化许多其他参与存活、增殖和运动的因子）。接下来，3-磷酸肌醇依赖性激酶 1 和 mTOR 复合物被激活。下一步磷酸化真核起始因子 4E 结合蛋白 (4E-BP) 和 p70 核糖体 S6 激酶，启动核糖体生物发生以及细胞生长和蛋白质分裂的翻译。4E-BP 抑制允许帽结合复合物的组装和翻译起始。氨基酸激活该途径导致 Rag GRPases 的激活。另一方面，葡萄糖缺乏和缺氧会导致 AMP 浓度增加，导致 AMP 激酶被打开。这导致抑制该途径本身。

其他信息

刺激强度和反馈回路影响通路激活的强度和持续时间。此外，一些通路起始因子是相同的。例如，胰岛素和胰岛素生长因子可以激活这些通路，但它是一种更强的 P13K-mTORC1 通路激活剂。生长因子的强度取决于其数量、RTK 的表达和细胞表面定位，以及受体家族成员和对接蛋白的共表达。正反馈回路和负反馈回路也会影响信号通路的动态。一个正循环是 GAB 对接蛋白，它与 RasGAP、含 Src 同源性 2 结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶、P13K 和 PIP3 结合。因此，GAB1 加强了 P13K 通路。另一方面，负反馈回路抑制 Ras-ERK 和 P13K-mTORC1 信号通路。例如，S6K 对 IRS 和 RICTOR 的磷酸化减少 AKT 和 mTORC1 的活性。一些研究发现了这两个通路可以整合的线索。整合通路之一是交叉抑制，其中两个通路负调节彼此的活性。例如，MEK 抑制剂增加表皮生长因子，启动 AKT 激活。然而，这会导致 GAB1 的磷酸化，从而抑制 Ras-ERK 通路。另一个是通路交叉失活。这种整合通路是 Ras-ERK 通路导致 P13K-mTORC1 通路激活的地方。

参考文献：Mendoza, Michelle C., E. Emrah Er, and John Blenis. "The Ras-ERK and PI3K-mTOR Pathways: Cross-talk and Compensation." Trends in Biochemical Sciences (2011): 1-9. Print.