结构生物化学/视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤

编码视网膜母细胞瘤的基因（Rb 基因）是重要的肿瘤抑制基因。视网膜母细胞瘤本身是一种儿童癌症，由 Rb 基因两个拷贝的功能丧失引起（每个细胞有两个 Rb 基因拷贝）。视网膜母细胞瘤患者可能在一只眼睛（单侧）或两只眼睛（双侧）中长肿瘤。

遗传性与散发性病例

遗传性视网膜母细胞瘤发生在有家族病史的患者身上。由于他们遗传了一个非功能性 Rb 基因拷贝，因此只需要一个突变即可完全丧失功能。如果一个人出生时就有一个坏的拷贝，他们大约有 90% 的机会在两只眼睛中长肿瘤（90% 的穿透率）。换句话说，出生时就有一个非功能性拷贝会增加第二个拷贝发生突变并导致双侧肿瘤的可能性。

散发性视网膜母细胞瘤发生在没有家族病史的患者身上。因此，他们出生时有两个良好的、功能性的 Rb 基因拷贝。因此，为了让这些患者发展出视网膜母细胞瘤，需要在该基因中发生两次突变。这只发生在每 350,000 个活产婴儿中的一例。散发性视网膜母细胞瘤是单侧的，这意味着肿瘤只出现在一只眼睛中。

散发性和遗传性疾病形式都需要两个坏的 Rb 基因拷贝。这意味着即使一个拷贝异常，Rb 基因仍然具有功能。13 号染色体上 Rb 基因座位的杂合性丢失是患者在有家族病史的情况下发展双侧视网膜母细胞瘤的一种潜在机制。

视网膜母细胞瘤作为正常细胞中的肿瘤抑制因子

Rb 蛋白的正常功能是充当装配工厂：它将其他蛋白质汇集在一起，并具有多个结合位点来实现这一点。Rb 蛋白与多个转录因子结合，可以激活或抑制转录。例如，Rb 蛋白强烈地与 E2F-DP 结合并与其结合，E2F-DP 是一种异二聚体，包括 E2F 转录因子。当 Rb 与 E2F-DP 结合时，蛋白质复合体然后可以到达受 E2F 调控的启动子。到达那里后，Rb 可以招募组蛋白脱乙酰酶来抑制或关闭受 E2F 调控的基因的转录。此操作会抑制细胞分裂，这就是 Rb 基因是肿瘤抑制基因的原因。由于癌细胞希望分裂，因此视网膜母细胞瘤患者缺乏这种抑制功能。除了组蛋白脱乙酰酶外，Rb 蛋白还可以招募组蛋白和 DNA 甲基转移酶。这些甲基转移酶可以修饰并表观遗传地沉默目标 DNA，导致非活性异染色质（永久沉默）。因此，Rb 具有双重功能。它可以抑制转录，也可以表观遗传地沉默参与促进细胞分裂的细胞周期的基因的 DNA。

视网膜母细胞瘤功能在正常细胞中如何关闭以及肿瘤抑制能力在癌细胞中如何丧失

为了让癌细胞生长、分裂和转移，它们需要以某种方式使关键的肿瘤抑制因子的功能失活，例如 Rb 基因。由于 Rb 蛋白的正常功能是抑制细胞周期，因此这种能力是癌细胞生长的障碍。由于视网膜母细胞瘤患者的癌细胞以非功能性 Rb 基因运作，因此 Rb 的肿瘤抑制功能不存在，癌细胞可以不受控制地增殖。但是，Rb 功能也在正常、非癌细胞中受到控制。我们需要的细胞分裂才能生存，因此必须调节 Rb 的功能，以使细胞周期不会总是受到抑制。如上所述，Rb 抑制受 E2F 调控的基因的表达。这些基因包括细胞周期蛋白 A、细胞周期蛋白 E 和参与细胞周期的其他蛋白质。细胞周期蛋白/CDK 复合体调节细胞周期中的进展（它们与 Rb 蛋白的功能相反）。因此，为了有效地完成他们的工作，他们会在多个位点磷酸化 Rb。这种磷酸化导致 Rb 失去将蛋白质汇集在一起的能力。由于它不能再与 E2F 结合，它不能关闭 E2F 调控的基因的表达，并且细胞周期可以不受 Rb 抑制的阻碍。然后，E2F 可以招募组蛋白乙酰转移酶来激活细胞周期蛋白的基因表达。