结构生物化学/利妥昔单抗
找到癌症的治愈方法一直是许多医疗保健专业人员的目标。许多人尝试过，但很少有人像安东尼奥·格里洛-洛佩兹博士那样取得如此大的进步。他和他的几位同事共同开创了一种名为利妥昔单抗的新药，该药是第一个获得 FDA 批准的用于治疗癌症的抗体。根据癌症的严重程度，这种药物可以完全治疗或延长患者的寿命。这一非凡的壮举有着非常谦逊的起源。
格里洛-洛佩兹博士的根源在波多黎各。在成长过程中，他在波多黎各大学圣胡安分校获得了理学学士学位和医学博士学位。1980 年至 1990 年，他在密歇根大学担任副教授。他也是杜邦美日制药帕克戴维斯公司的一部分。后来，他被一家名为 IDEC 的当时还是一家初创公司的公司聘用。格里洛-洛佩兹博士于 1992 年 11 月至 2001 年 1 月在该公司担任首席医疗官。后来，他于 2001 年 1 月至 2003 年 11 月担任首席医疗官名誉职位。正是在这家公司，利妥昔单抗得以问世。
利妥昔单抗是一种液体药物，通过静脉注射给药。它用于治疗和护理非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎患者。剂量可能因所需的治疗而异。例如，在类风湿性关节炎患者中，它以两周间隔的两剂给药。但在非霍奇金淋巴瘤中，它每周给药一次，共四到八周。在美国，它以利妥昔的商品名销售。在欧洲，它被称为 MabThera。主要关注点将是非霍奇金淋巴瘤，或 NHL。
NHL 是一种包括所有淋巴瘤，但不包括霍奇金淋巴瘤的术语。霍奇金淋巴瘤的特点是存在称为里德-施特恩贝格细胞的双核巨细胞。淋巴瘤是血液中淋巴细胞的癌症。淋巴细胞是白细胞的一种，在人体免疫系统中起着不可或缺的作用。它们分为 B 细胞、T 细胞和自然杀伤细胞。在 NHL 患者中，B 细胞上发现了一种称为 CD20 的抗原。利妥昔单抗抗体与 CD20 抗原结合，并破坏疾病导致的过量、过度活跃或功能失调的 B 细胞。
利妥昔单抗通过三种主要机制杀死癌性 B 细胞：补体依赖性细胞毒性 (CDC)、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和凋亡。CDC 发生在大量血浆蛋白 (补体) 协同作用破坏入侵病原体和恶性细胞时。抗体-抗原复合物，例如利妥昔单抗与 CD20 之间的复合物，会激活补体。补体蛋白 C1 以“锁和钥匙”的方式与利妥昔单抗的尾部结合，并启动一系列反应，从而在 B 细胞膜上形成膜攻击复合物，然后形成孔隙，使细胞内容物逸出并最终死亡。ADCC 是一个过程，抗体-抗原复合物形成，然后吸引免疫系统的其他成分，包括自然杀伤细胞。这些细胞上的受体识别并结合利妥昔单抗的尾部。自然杀伤细胞还携带充满细胞毒性分子的颗粒。当自然杀伤细胞与利妥昔单抗结合后释放颗粒时，它们会穿透 B 细胞的细胞膜并造成孔隙，促进细胞内容物的释放，导致细胞死亡。颗粒还可以通过攻击细胞核来破坏细胞。最后一种机制被称为凋亡，或程序性细胞死亡。凋亡定义为细胞死亡，它作为生物体生长或发育的正常且受控的一部分发生。当利妥昔单抗与 CD20 结合并形成抗体受体复合物时，它会向细胞发出启动该过程的信号。细胞骨架向自身坍塌，细胞核浓缩，DNA 通过酶片段化为小片段。膜结合的囊泡也被粉碎。在凋亡结束时，细胞实际上已经自我毁灭。然而，目前尚不清楚这些机制是独立起作用还是协同起作用。尽管如此，利妥昔单抗仍然被证明是一种有效的治疗方法。
利妥昔单抗是在对小鼠进行了几项实验后产生的。三只小鼠被注射了来自淋巴瘤肿瘤的细胞。这些恶性细胞携带 CD20 抗原，这种抗原仅存在于 B 细胞上。观察表明，小鼠的免疫系统产生了抗体来对抗这些外来物质。抗体的尾部是人源化的。小鼠和人类基因序列共同用于创建嵌合抗体，即利妥昔单抗。
格里洛-洛佩兹博士将其取得的成功归功于 1908 年的诺贝尔奖获得者保罗·埃尔利希。已故的保罗·埃尔利希是一位德国科学家，在血液学（血液生理学的研究）和免疫学领域拥有丰富的经验。他在后一个领域的工作使他与伊利亚·伊里奇·梅奇尼科夫共同获得了 1908 年的诺贝尔生理学或医学奖。埃尔利希普及了药物作为“神奇子弹”的概念。这意味着药物能够选择性地靶向致病生物。这样就可以使毒素仅被传递给该生物。这是格里洛-洛佩兹博士工作的基础。利妥昔单抗通过选择性地与 CD20 抗原结合并形成抗体受体复合物来起作用，该复合物是破坏受感染 B 细胞所用机制的重要组成部分。埃尔利希曾说过，研究成功的实现只有通过几个大“G”才能实现。在德语中，这些是 Geduld、Geschicklichkeit、Glück、Geld 和 Geräte。它们分别翻译为坚持和决心、技能、运气、金钱和工具。这种治疗方法的审批过程背后的故事表明了埃尔利希对格里洛-洛佩兹博士的影响。
美国食品药品监督管理局，简称 FDA，是一个负责保护公众健康的机构，通过颁布和执行有关食品和药品等产品的法律法规来实现这一目标。所有药物都必须经过其审批流程。安东尼奥·格里洛-洛佩兹博士将其比作蜗牛的速度，并认为它们是“及时开发和批准抗癌药物的最大障碍”。他举了例子，例如，仅仅批准利妥昔单抗的拟议名称就需要五个月的审查。PanThera 未获批准，不得不改为在美国市场为 Rituxan，在欧洲市场为 MabThera。在数字化时代之前，数字书籍和社交网站都不可用，所有事情都必须手动完成。格里洛-洛佩兹博士及其在 IDEC 的同事切特·瓦恩斯、艾丽丝·魏和约翰·莱昂纳德不得不将一箱箱材料送往 FDA，以便他们审查并批准利妥昔单抗的使用。在数据集中，有一位患者被 IDEC 的团队认为由于一些小错误而无法评估。为了阻碍批准流程，一名 FDA 医疗审查员要求他们将该患者考虑为可评估的。这实际上对药物研发人员有利，因为该特定患者对药物有完全反应。这提高了总缓解率 (ORR) 和完全缓解 (CR) 率。该团队提交了生物制品许可申请，并在 1997 年 11 月 26 日经过缓慢的九个月后最终获得批准。之后，格里洛-洛佩兹博士及其同事仍然面临一些障碍，例如，有人怀疑，将利妥昔单抗作为联合方案 (称为 R+CHOP) 的一部分使用，而不是传统方法（在化疗后使用抗体，而不是同时使用），是否有效。尽管存在这些疑问，但联合方案已被证明可以治愈 NHL。格里洛-洛佩兹博士根据保罗·埃尔利希的哲学，坚持不懈，决心成功地找到了一种有效的癌症治疗方法。
在利妥昔单抗的开发过程中取得了几个里程碑。志愿者患者在创纪录的时间内完成了临床试验，他们甚至会穿上老鼠的服装，让人想起抗体的嵌合性质。利妥昔单抗成为 FDA 批准的首个用于治疗癌症的抗体。格里洛-洛佩兹博士甚至为更快的 FDA 批准铺平了道路。以前，FDA 平均需要七年时间才能批准一种药物，而许多患者需要更快地获得治疗。他能够将批准时间缩短一半。2004 年 Discovery Health Channel 的医疗荣誉表彰了其中一些成就。利妥昔单抗的开发没有依赖政府支持。投资者和合作伙伴为整个项目提供了资金。也不涉及任何联邦或州政府的资助、奖励或研究资金。
利妥昔单抗的影响是前所未有的。它为可治愈的淋巴瘤（如弥漫性大 B 细胞淋巴瘤）提供了治疗方法。不可治愈的淋巴瘤患者的寿命得以延长。最新的数据进一步证明了利妥昔单抗的成功。自 2001 年以来，它一直被认为是世界上最有效的抗癌药物。仅 2010 年的销售额就达到 67 亿美元。每年约有 50,000 名淋巴瘤患者得到治愈。自 1997 年上市至今，已有超过 200 万患者接受了治疗。在此之前，在寻找治愈方法或延长寿命方面，一直处于停滞状态。希望安东尼奥·格里洛-洛佩兹博士的成功能激励其他人效仿他。他自己也说过，他既不是圣人，也不是魔术师。耐心和坚持带来了他的成功，任何一个普通人只要坚持不懈，就能复制他的成功。
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