结构生物化学/丝氨酸蛋白酶抑制剂

介绍
丝氨酸蛋白酶抑制剂 (serpin) 是一类非常庞大的蛋白质家族，具有广泛的功能，其中最重要的是抑制蛋白酶。 “serpin” 这个名字代表 **Ser**ine **P**rotease **In**hibitors（丝氨酸蛋白酶抑制剂），因为它们复制了各自丝氨酸蛋白酶的 3D 结构，并阻断了其结构和途径。 最终，丝氨酸蛋白酶抑制剂阻碍了多肽链中氨基酸的连接，而这些氨基酸构成了蛋白质，并迫使其失活。 如今，人类、植物、细菌、真菌，甚至病毒中已知超过 1000 种丝氨酸蛋白酶抑制剂。 许多丝氨酸蛋白酶抑制剂在蛋白质分解代谢中发挥重要作用，最早被研究的丝氨酸蛋白酶抑制剂是抗胰蛋白酶和抗凝血酶，它们是人血浆蛋白的类型。 研究人员发现，这些蛋白质分别介导血液炎症和凝血，并在人类发育中至关重要。 其中任何一种丝氨酸蛋白酶抑制剂出现故障都会导致血栓形成和肺气肿等疾病。

丝氨酸蛋白酶抑制剂结构示例

丝氨酸蛋白酶抑制剂结构
分析丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构有助于了解它们在生物世界中的功能和作用。 尽管每个丝氨酸蛋白酶抑制剂在构象上略有不同，使其与其他丝氨酸蛋白酶抑制剂区分开来，但大多数丝氨酸蛋白酶抑制剂具有相似的有序结构。 最早被研究的丝氨酸蛋白酶抑制剂，抗胰蛋白酶和抗凝血酶，表明所有丝氨酸蛋白酶抑制剂都具有独特的折叠，使它们能够嵌入其他蛋白质并抑制其功能。 丝氨酸蛋白酶抑制剂由三个 β 折叠片（分别称为 A、B 和 C）、大约九个 α 螺旋和一个开放区域（称为中心环）组成，该区域是反应位点。 中心环，称为 RCL，是启动抑制过程的反应位点，并非所有丝氨酸蛋白酶抑制剂都位于同一区域。 RCL 所在位置的差异区分了每种丝氨酸蛋白酶抑制剂。

研究人员在人类中发现了大约 36 个丝氨酸蛋白酶抑制剂基因，这些基因根据其结构进行分类。 丝氨酸蛋白酶抑制剂的命名包括基因名称，后面跟着“SERPIN”，然后是一个字母，对应于丝氨酸蛋白酶抑制剂的类别，以及一个表示该类别中特定基因的数字。

丝氨酸蛋白酶抑制剂的功能
丝氨酸蛋白酶抑制剂的主要功能是抑制蛋白酶，尤其是丝氨酸蛋白酶，这也是丝氨酸蛋白酶抑制剂得名的原因。 一些丝氨酸蛋白酶抑制剂也执行其他非抑制性功能。 例如，卵清蛋白（存在于蛋清中）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以为鸡蛋储存营养物质，甲状腺素结合球蛋白是另一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以将激素运输到身体的各个部位，而胸腺蛋白抑制剂是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，可以控制某些肿瘤的基因表达。

蛋白酶抑制机制

具有抑制作用的丝氨酸蛋白酶抑制剂会阻碍其他蛋白质（例如蛋白酶）的功能。 它们阻断活性的方式是，以特定的结构取向附着在另一种蛋白质上，以阻止它们完全发挥功能。 在它们附着到靶标后，它们会监督其靶标蛋白质中的结构构象，这些构象通常是永久性的，因此该蛋白质无法执行任何其他功能。 尽管丝氨酸蛋白酶抑制剂在执行其工作时通常很有效，但某些失误会导致突变或蛋白质错误折叠，这会使聚合物链失活并证实长蛋白质链毫无用处。

丝氨酸蛋白酶抑制剂突变和疾病
当发生突变时，丝氨酸蛋白酶抑制剂的结构和功能很容易改变。 如果蛋白质构建发生改变，例如氨基酸序列改变或折叠不同，丝氨酸蛋白酶抑制剂的身份就会改变。 即使结构上的微小变化也会影响丝氨酸蛋白酶抑制剂的整个功能，并可能使其变得无用甚至有害。 丝氨酸蛋白酶抑制剂结构改变导致遗传疾病或异常被称为丝氨酸蛋白酶抑制剂病。 如前所述，肺气肿、血栓形成、血管性水肿、痴呆症等疾病可能是由丝氨酸蛋白酶抑制剂病引起的。

当丝氨酸蛋白酶抑制剂发生突变时，体内可能会出现两种主要缺陷。 在第一个缺陷中，失活的丝氨酸蛋白酶抑制剂无法执行其阻断工作，导致蛋白酶在体内引发许多缺陷。 这种缺陷的一个例子是肺气肿，其中 α1-抗胰蛋白酶无法执行其职责，而弹性蛋白酶具有破坏性，会错误地清除肺部中有用的组织。 第二种缺陷是丝氨酸蛋白酶抑制剂经常聚集成簇，通过提高毒性水平损害细胞。 这种缺陷的一个例子是大脑神经细胞的聚集，会导致家族性痴呆。 如果发生许多突变，通常的抑制功能将无法执行，细胞可能会受到损害。