结构生物化学/他汀类药物

他汀类药物

概述

他汀类药物，也称为 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A (HMG-CoA) 还原酶 (HMGCR) 抑制剂，是一类通过减少肝脏产生胆固醇来降低血液中胆固醇水平的药物。他汀类药物是阻断 HMGCR 酶的抑制剂，该酶负责胆固醇的产生。由于高胆固醇与心脏病风险有关，因此胆固醇水平升高的人可能会发现他汀类药物对预防有帮助。最畅销的他汀类药物是阿托伐他汀，其商标名为立普妥。立普妥由辉瑞公司生产，在稳定斑块和预防中风方面非常有效。

历史

1971 年，远藤章，投入研究寻找 HMGCR 抑制剂以降低肝脏胆固醇水平。他和他的团队认为，可能存在一些微生物可以产生这种酶抑制剂来防御其他生物。第一个分离出来的药物是美伐他汀，一种从真菌“青霉属”中提取的分子。到 1976 年，另一种名为洛伐他汀的他汀类药物从真菌“曲霉属”中分离出来。几年后，其他分离出的他汀类药物开始上市，包括辉瑞公司于 1985 年推出的立普妥。

然后，胆固醇与心血管疾病之间的联系，即脂质假说，已被提出。胆固醇是一种由肝脏产生的蜡状物质，也存在于某些食物中，它是制造维生素 D 和某些激素、生成帮助消化脂肪的胆汁盐以及构建细胞壁所必需的。然而，胆固醇过多不利，因为它会导致心脏病。在 1984 年的冠状动脉原发性预防试验中，胆固醇研究员丹尼尔·斯坦伯格指出，低脂饮食和难以忍受的药物，如考来烯胺、氯贝特和烟酸，都是治疗的饮食措施。根据斯坦伯格的说法，任何可以降低胆固醇的东西都可以大大降低心脏病和心绞痛等严重问题的风险。然而，许多医生，包括心脏病专家，仍然不相信斯坦伯格的理论。

为了推广他汀类药物的使用，默克公司说服公众和医生认识到高血胆固醇水平的危害，并说明了服用他汀类药物的安全性和延长寿命的方式。很快，人们开始熟悉自己的胆固醇数值，并理解了什么是好胆固醇和坏胆固醇之间的区别。随着这种情况的发生，竞争对手制药公司开始生产自己的他汀类药物，例如由三共和百时美施贵宝公司生产的普伐他汀（普伐醇）。在 1994 年，默克公司赞助的一项研究，即斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究，也被称为“4S”，的结果公布了。后来默克公司开始销售辛伐他汀（卓尔），该药物用于治疗 4,444 例患有心脏病和高胆固醇的患者。仅仅五年时间，研究得出结论，许多患者的胆固醇水平降低了 35%，他们死于心脏病的几率降低了 42%。在 1955 年，默克公司通过卓尔和美伐他汀获得了超过十亿美元的利润。2006 年，远藤章获得日本奖，2008 年获得拉斯克-德贝基临床医学研究奖。

谁应该服用？

他汀类药物用于预防和治疗动脉粥样硬化，动脉粥样硬化会导致胸痛、心脏病、中风和相关死亡。因此，胆固醇水平异常升高或有心脏病史的人应该考虑服用他汀类药物。然而，运动和改变饮食可能是降低胆固醇的第一策略，然后再开始他汀类药物治疗。

他汀类药物的例子

阿托伐他汀（立普妥，Torvast）
氟伐他汀（立舒，立舒 XL）
普伐他汀（普伐醇，Selektine，Lipostat）
瑞舒伐他汀（立普妥）
辛伐他汀（卓尔，Lipex）
匹伐他汀（Livalo，Pitava）
西立伐他汀（Lipobay，Baycol）
洛伐他汀（美伐他汀，Altocor，Altoprev）
美伐他汀（Compactin）
辛伐他汀+依折麦布（Vytorin）
洛伐他汀+烟酸（Advicor）
辛伐他汀+烟酸（Simcor）
阿托伐他汀+氨氯地平（Caduet）

机制

所有他汀类药物的作用机制都是抑制 HMGCR，HMGCR 在胆固醇合成过程中催化 HMG-CoA 向甲羟戊酸的转化。不同的他汀类药物在降低胆固醇方面的效力不同（阿托伐他汀（立普妥）和瑞舒伐他汀（立普妥）是效力最强的他汀类药物，而氟伐他汀（立舒）是目前市场上效力最弱的他汀类药物）。

副作用

常见的副作用包括：头痛、恶心、呕吐、便秘、皮疹、腹泻、肌肉无力和肌肉疼痛。在极少数情况下，会发生严重且可能致命的副作用，如肝衰竭和横纹肌溶解症（肌肉退化）。此类副作用可能与其他增加他汀类药物生物利用度的药物相互作用有关。已知他汀类药物会增加患 2 型糖尿病的风险，并且进一步讨论了其对认知功能的影响。一方面，他汀类药物可能会导致工作记忆障碍，另一方面，他汀类药物可能会降低患阿尔茨海默病等痴呆症的风险。

参考文献