结构生物化学/TDP-43
TDP-43 是一种大约 43 千道尔顿的结合蛋白，因其在人类中潜在的神经退行性病变而受到科学界的关注。更具体地说，TDP-43 聚集是神经元疾病的一个广泛网络的核心，这些疾病统称为 TDP-43 蛋白病。为了了解 TDP-43 及其在神经退行性病变中的作用，研究了两种生化特性——其结合 RNA 的能力及其蛋白-蛋白相互作用。在 TDP-43 和疾病之间建立直接联系并不容易，而且在不久的将来可能不会变得更容易，因为神经元和神经胶质细胞中 TDP-43 聚集以及 TDP-43 核耗竭可能异常影响许多过程。
现在人们普遍认为，TDP-43 的 C 端尾部是其大部分聚集倾向的原因，即使在没有辅助因子的情况下也是如此。假设是存在一个区域包含来自残基 277-414 的传染性“朊病毒域”。这一假设得到了实验证据的支持，这些证据表明体外制备的 TDP-43 原纤维可以被培养细胞吸收，并可以触发细胞内的聚集。近年来，实验证据表明，蛋白质本身的结构变化或周围的蛋白质环境都可以影响 TDP-43 的聚集。在神经元中 TDP-43 蛋白中 C 端片段的表达被证明可以促进相当数量细胞的聚集。另一个重要的发现是，在核转运蛋白（如 karyopherin beta 或细胞凋亡易感蛋白（CAS））敲除后也观察到了 TDP-43 聚集，这导致 TDP-43 的胞质定位增加。
由于 TDP-43 在身体许多部位（肌肉、皮肤等）中非常普遍，因此确定最佳 TDP 蛋白水平的各种阈值非常重要。在识别生物标志物方面付出了越来越多的努力，以便在神经元损伤变得过于严重之前诊断出患者的疾病发作，让科学家和医生有时间尝试可以减缓甚至预防疾病的治疗方法。生物标志物还有助于评估新疗法的有利和有害影响。分析了来自对照组和患者的几个组织样本，以确定可能用作疾病诊断或预后的生物标志物的 TDP-43 表达水平。这些组织已经过测试，以确定是否存在异常水平的 TDP-43。然而，不幸的是，在 CSF（脑脊液）和血浆中，TDP-43 表达水平在患者和对照组之间仍然存在有限的特异性。
因此，除了确定疾病的特定生物标志物外，科学家们还开始使用常见的分子生物学技术，包括蛋白质印迹和核酸印迹、PCR 和 SDS-PAGE 分析。希望这些技术在临床环境中设置起来不需要大量的努力和培训才能有效地使用。通过这些技术，科学家可以观察 TDP-43 生化特性的几个分子方面，以便尝试识别异常表达和/或功能。
对 TDP-43 进行的生化研究表明，该蛋白质对细胞周期的许多方面（尤其是 RNA 代谢）至关重要。对 TDP-43 功能特性的任何改变都将大大增强该蛋白质聚集的能力，并因此在生物体中产生致命的影响。虽然环境影响可能会改变 TDP 的功能，但研究表明聚集应该是所有 TDP-43 蛋白病的主要特征。有希望的迹象表明 TDP-43 确实是一种重要的生物标志物分子，可以检测疾病的发作或进展。
1. TDP-43：通过蛋白质-蛋白质和蛋白质-RNA 相互作用使神经元粘合 Emanuele Buratti 和 Francisco E. Baralle