结构生物化学/TPD-43
43kDa TAR DNA 结合蛋白（TDP-43）最初被发现参与神经退行性变。TPD-43 被发现参与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD），这导致了 2006 年研究这种蛋白质的实验室数量增加。这是因为异常的 TPD-43 聚合是许多被称为 TPD-43 蛋白病的神经元疾病的主要焦点。TPD-43 被发现参与神经退行性变后，一个新的、有希望的研究领域被打开，以及其他蛋白质 FUS/TLS 和 C9orf72 的发现。这些发现也打开了神经科学中 RNA 结合蛋白的领域。但是，由于 TPD-43 参与了大量的过程，因此很难对其进行研究。TPD-43 是一种对细胞生命周期至关重要的蛋白质。
TPD-43 属于一个名为 hnRNPs 的核因子家族。TPD-43 能够在单链行为中结合特定序列上的 RNA。这种能力来自 60 个氨基酸残基基序，这些基序折叠成保守的 3D 结构，称为 RNA 识别基序 (RRMs)。TPD-43 结合 RNA 的这种能力对于 RNA 过程很重要，尤其是在可变剪接中。TPD-43 结合 UG RNA 序列的重复可以沉默剪接。这已在一些实验室中使用体内交联和免疫沉淀测序在体内得到证实。一些研究表明，TPD-43 可以结合其他保守的序列基序，但这些结合位点的功能尚不清楚。UG RNA 序列重复在人类基因组中很常见，主要存在于内含子和 3' 区域，这些区域不会被翻译。TPD-43 还与 ALS 病理中其他蛋白质一起控制神经丝 mRNA 的稳定性。
在 TPD-43 mRNA 3' UTR 中发现了 TPD-43 的一个扩展结合区 TDPBR。TDPBR 有一些非 UG 序列，这些序列对于 TPD-43 mRNA 水平的自调节很重要。核 TPD-43 水平低会导致使用最有效的 polyA1 而不是其他选择，如 polyA2 到 polyA4。另一方面，核 TPD-43 水平高会导致使用不太理想的剪接位点，从而导致 mRNA 快速降解。这形成一个反馈回路，细胞利用它来保持 TPD-43 浓度的平衡。如果水平没有保持恒定，TPD-43 聚合就会发生。如果发生这种情况，TPD-43 在细胞核和细胞质中的聚集会减少游离核 TPD-43 的数量。然后，3' UTR TDPBR 传感器会读取蛋白质水平下降，并增加 TPD-43 的产生。这很糟糕，因为这种循环会导致细胞压力，最终导致细胞死亡。虽然高水平的 TPD-43 可能很糟糕，但低水平也可能对表达水平和 RNA 转录本产生严重影响。
TPD-43 的另一个重要方面是它能够结合蛋白质，这些蛋白质有助于其 RNA 加工能力和聚集特性。hnRNP A1 和 A2 等蛋白质对于抑制剪接是必要的。另一个重要的蛋白质是 FUS/TLS，它调节组蛋白脱乙酰酶 6 的表达水平。所有这些相互作用表明，TPD-43 在蛋白质和 RNA 相互作用方面是一种非常灵活的蛋白质。这在寻找 TPD-43 在剪接靶标中的治疗用途时很重要。
人们普遍认为 C 末端是 TPD-43 聚合的最大原因。TPD-43 中的修饰，如 C 末端片段，存在于 ALS 和 FTLD 患者的神经元中。TPD-43 的从头核裂解产生 C 末端片段，这已被证明会导致 TPD-43 的聚集。与促进聚集的作用相反，TPD-43 的过度磷酸化可能对神经元有保护作用。然而，在得出结论之前，需要进一步研究。当核转运蛋白（如 karyopherin beta 或细胞凋亡敏感性蛋白）被敲除时，也观察到 TPD-43 聚集。可能增加 TPD-43 聚集的一个外部因素是它们与多聚谷氨酰胺（如 Ataxin-2）或细胞外激酶 (ERK1/2) 抑制的聚集体的相互作用。p62 蛋白过度表达和 USP14 抑制不利于 TPD-43 聚集。这表明可能与自噬体系统在聚集体消解中的关系。自噬体功能不良可能有助于促进疾病发展。
细胞应激后，TPD-43 被带到应激颗粒中。TPD-43 控制应激颗粒因子形成和支持的水平。其中一些因素是 GTPase 激活蛋白和 TIA-1 结合蛋白。长时间的细胞应激会导致应激颗粒聚集。
研究表明，TPD-43 可以作为 FTLD 和 ALS 的生化标志物。在 FTLD 和 ALS 对神经元造成太多损伤之前，识别这些标志物很重要。生化标志物在判断治疗技术的效果时很重要。研究一直集中在寻找蛋白质的病理改变（包括：淀粉样蛋白 β、tau 蛋白、朊病毒蛋白、α-突触核蛋白和 TPD-43），这些改变对于神经退行性变很重要。已对 ALS 患者脑脊液、血浆、循环淋巴细胞和骨骼肌进行研究，以确定异常 TPD-43 水平。这些研究可能很困难，尤其是在脑脊液和血浆中。一种可能更容易的方法是使用 TPD-43 溶解度测试来检测外周血单个核细胞中的蛋白质。使用这些组织可以更容易地将 mRNA 表达和聚腺苷酸化水平与正常细胞进行比较。