结构生物化学/沙利度胺
沙利度胺于1953年由一家西德公司合成,作为镇静剂。它在1950年代中期在美国以外的地方流行起来,以帮助缓解孕吐,但在1961年,人们发现它会导致出生缺陷。它的流行使用被停止,但现在它被用作治疗其他疾病,如麻风病和多发性骨髓瘤。[1]
沙利度胺是一种无味无臭的白色结晶化合物。[2]
沙利度胺的化学式为C13H10N2O4,它以外消旋混合物的形式存在。
以下是沙利度胺的两步合成,该合成不需要任何纯化。L-谷氨酰胺与N-羧乙氧基邻苯二甲酰亚胺反应生成N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酰胺。在催化量的DMAP存在下,用CDI处理N-邻苯二甲酰基-L-谷氨酰胺,使其环化生成沙利度胺。[3] [3]
尽管沙利度胺与广泛的悲剧相关,但由于它在治疗许多疾病和疾病中的有效性,例如麻风病和癌症,它仍在医疗环境中使用。
沙利度胺在治疗麻风病和多发性骨髓瘤等疾病中最适用的方面是它对血管生成的影响,以及它的抗炎作用。在麻风病中,沙利度胺在抑制疼痛相关的疾病方面特别有效。
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在一项对晚期多发性骨髓瘤患者的研究中,沙利度胺被证明能使10%的患者缓解。这可能是由于多种因素造成的,包括血管生成抑制,沙利度胺改变粘附分子表达的能力,以及它对肿瘤坏死因子α生长的抑制作用。[5]
沙利度胺通过降解肿瘤坏死因子α的mRNA,选择性地抑制肿瘤坏死因子α,从而降低这种分子的半衰期。[6] 抑制这种会导致癌症患者发烧和不适的因子,可以使生活质量得到很大的改善。然而,它也可能削弱免疫系统。[7]
沙利度胺还可以帮助减轻HIV引起的消耗,因为它抑制肿瘤坏死因子α。[4].
母亲在怀孕期间服用沙利度胺的孩子通常出生时肢体短缺或缺失。
沙利度胺的结构导致了它的致畸作用。测试表明,只有沙利度胺的S对映异构体具有致畸作用。沙利度胺最初是外消旋的,但不能通过分离一种对映异构体使其安全,因为R对映异构体将在体内容易地转化为S对映异构体。[8]
关于沙利度胺的机制,特别是它与致畸作用的关系,已经提出了各种假设。然而,目前的研究主要集中在 "(1) 氧化应激/损伤,(2) DNA嵌入,(3) 血管生成抑制,(4) 芹菜素(CRBN)结合。" [4].
- 已发现沙利度胺能促进给予沙利度胺的大鼠体内氧自由基的产生,这会导致氧化应激,因为生物学上可利用的活性氧更少,从而影响依赖氧的众多器官。
- 沙利度胺使用DNA嵌入连接到富含GC的启动子位点,降低IGF-1和FGF-2的转录,而IGF-1和FGF-2都导致血管生成和四肢的正常生长。
- 沙利度胺是一种血管生成抑制剂,这意味着它可以阻止新血管的形成。这在治疗糖尿病性视网膜病变、黄斑变性和实体瘤方面很有用[9]
- 已发现CRBN是一种沙利度胺结合蛋白,其突变形式(与沙利度胺的结合能力较差)在过表达时可能削弱沙利度胺的四肢致畸作用。
这些机制很可能在某种程度上都促成了沙利度胺的总体致畸作用。
当怀孕的兔子(对沙利度胺敏感)和怀孕的大鼠(对沙利度胺不敏感)时,兔子胚胎肢芽细胞中的绿色荧光蛋白表达下降,而大鼠则不受影响。[4].
暴露时间与沙利度胺引起的特异性问题相关:http://toxsci.oxfordjournals.org/content/122/1/1/F3.large.jpg
沙利度胺最初进行了动物试验以及人体临床试验。这包括98名1岁以下的儿童、160名哺乳期妇女和81名怀孕晚期的妇女。在临床试验中没有观察到致畸作用。[2] 在沙利度胺引起数千例出生缺陷后,强制要求对怀孕动物进行药物测试,以检测致畸作用。[1]
- ↑ a b [1]
- ↑ a b 沙利度胺传奇
- ↑ a b c 沙利度胺的简明两步合成法 无效的
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标签;名称“沙利度胺的简明两步合成法”多次定义,但内容不同 - ↑ a b c d 沙利度胺:出生缺陷的悲剧和疾病的有效治疗
- ↑ 沙利度胺对难治性多发性骨髓瘤的抗肿瘤活性
- ↑ Moreira 等人
- ↑ Sampaio 等人
- ↑ 沙利度胺的简明两步合成法
- ↑ 血管生成抑制