结构生物化学/MPS1 蛋白激酶家族
MPS1 蛋白激酶存在于真核生物中，除了细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 外，还参与调节有丝分裂的几个步骤。MPS1 的一个广泛保守的功能涉及在着丝粒处的相互作用，包括染色体连接和纺锤体检查点。纺锤体检查点是一种机制，它确保在染色体分离之前染色体正确连接到微管。MPS1 还会影响中心体的组装，中心体是包含中心粒的细胞结构，它核化并组织有丝分裂纺锤体。其他关键功能包括发育、胞质分裂和信号通路。尽管 N 末端结构域不同，但 C 末端激酶结构域可以识别 MPS1 蛋白激酶家族成员。激酶结构域的晶体结构表明 MPS1 家族的活性、水平和亚细胞定位在细胞周期进程中受到严格调控。MPS1 激酶的有丝分裂功能已成为抗癌药物抑制剂开发的兴趣所在。
第一个单极纺锤体 MPS1 基因是在酵母中发现的，称为酿酒酵母。Msp1-1 是最初的突变等位基因，被确定为酵母纺锤体极体 (SPB) 复制缺陷的结果，而 SPB 复制对于形成双极纺锤体至关重要。在限制性温度下，所有 MPS1 等位基因都会导致 SPB 复制和纺锤体组装检查点发生缺陷，但有趣的是，电子显微镜检查揭示了 MPS1 对于 SPB 组装的重要性。
MPS1 激酶成员约为 85-95 kDa，并具有保守的 C 末端激酶结构域，而 N 末端结构域通常差异很大。
MPS1 最广泛保守和最关键的功能是在分离之前将姐妹染色单体正确定位在有丝分裂纺锤体的着丝粒上。MPS1 还参与纺锤体极体复制和胞质分裂。MSP1 还因其能够自动磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基而被认为是一种双特异性蛋白激酶。
- MPS1 在纺锤体极体复制中的作用
- 最初的突变 MPS1-1 会导致细胞在限制性温度下无法进行 SPB 复制，这导致有丝分裂细胞中出现单极纺锤体。当这些细胞复制时，它们会生长出芽，这表明 MSP1 调节 SPB 复制。MPS1-1 细胞确实表现出细胞周期停滞，但继续进行有丝分裂。这种现象揭示了激酶在纺锤体组装检查点中的额外作用。
其他功能可能包括在有丝分裂细胞中染色体分离中的作用。
MPS1 激酶家族成员的多样化作用表明激酶的广泛调节。它在多个层面上受到调控
- 转录：MPS1 在转录水平上受到 E2F 转录因子家族的广泛调控。E2F1 结合到 Mps1 mRNA 的 MPS1 启动子区域。HPS1 mRNA 水平在 G1/S 期很低，并在整个 S 期增加。然后，mRNA 水平在 G2/M 期达到峰值，并在细胞进入 G1 期时下降。
- 定位：MPS1 激酶位于着丝粒和中心体。
- 失活：激酶基因通过 APC 依赖性降解失活，这是细胞正确退出有丝分裂所必需的。
MPS1 转录在许多人类肿瘤中失调。在乳腺癌、胃癌组织、肺癌、支气管癌和甲状腺乳头状癌等癌症中发现 mRNA 水平升高。
- 在膀胱癌、肺癌的非催化 N 末端和胰腺癌和肺癌的激酶结构域中发现了 MPS1 错义突变。
- 移码突变存在于胃癌和结直肠癌中。
MPS1 蛋白激酶家族。刘雪东。Winey, Mark. 科罗拉多大学化学与生物化学系。生物化学年度综述，81(1):561。N.p., n.d. Web. 2012 年 12 月 7 日