结构生物化学/转化科学
转化科学是一种以帮助和改善人民生活为基础的科学研究。这个术语主要用于临床科学，指的是改善人们健康的事情，例如医疗技术进步或药物开发。
长期以来，病理学家已经注意到胆固醇存在于不健康的动脉中。在 1960 年代，流行病学研究说明了血清胆固醇与冠心病之间的相关性。在 1980 年代，HMG-CoA 还原酶抑制剂（他汀类药物）上市。这些药物是利用胆固醇合成和转运途径的生化知识制造的。随后进行临床试验以收集有关药物的安全性和有效性的数据。在确认药物的安全性和有效性后，医生和公众接受了有关药物的教育，并且这些药物被广泛使用。所有这一切都促成了由冠心病引起的死亡人数减少。考虑到心脏病是世界上最大的死亡原因，这个例子说明了如何利用科学知识创造出可以改善人类健康或降低人类死亡率的药物。其他科学知识如何影响临床环境的例子是“血管紧张素转换酶抑制剂、致癌酪氨酸激酶抑制剂和具有更有利药代动力学特征的胰岛素衍生物”。
谷氨酰胺 [1] 作为癌症的治疗靶点
转化科学在行动中的另一个例子是发现某些癌症显示出相当高的谷氨酰胺代谢率。此外，谷氨酰胺已被证明是癌细胞中代谢功能和蛋白质功能的重要组成部分。因此，通过设计可以减少癌细胞中谷氨酰胺摄取的药物，可以潜在地提供新的癌症治疗方法。事实上，已经开发了几种类型的药物，这些药物已被证明可以抑制谷氨酰胺摄取。L-γ-谷氨酰胺-对硝基苯胺 (GPNA) 是一个设计的药物的例子，它充当 SLC1A5 抑制剂，可以抑制谷氨酰胺依赖性癌细胞中谷氨酰胺的摄取，从而抑制雷帕霉素复合物 (mTORC1) 的哺乳动物靶点的激活，该复合物调节细胞生长和蛋白质合成。然而，正在进行更多研究以开发一种专门针对癌细胞并抑制癌细胞而不损伤正常细胞的药物。此外，转化科学导致了一种 FDA 批准的药物苯丁酸酯的开发，[Buphenyl (Ucyclyd Pharma) 或 Ammonaps (瑞典孤儿)]，导致血浆中谷氨酰胺水平显着降低。此外，L-天冬酰胺酶 [Elspar (默克公司)] 也已被证明可以降低谷氨酰胺水平，但它对成人来说极具毒性。由于癌症是近年来困扰我们社会的重大疾病，这是一个很好的例子，说明了转化科学如何导致开发新的治疗方法来帮助患者赢得战胜癌症的战斗。它还说明了科学研究不断进行以改进药物开发，这是科学中必不可少的一部分，可以更好地改善我们的生活。
关节炎疼痛的药物
此外，通过生化知识及其补充技术的进步，一种新的对抗关节炎疼痛的方法被制定出来。由关节炎引起的疼痛通常用阿司匹林、Advil 和布洛芬治疗。然而，大多数这些药物会导致胃肠道器官损伤。事实上，高达 100,000 例住院和 16,500 例死亡是由这些非甾体抗炎药 (NSAID) 的副作用引起的。幸运的是，在分子水平上研究 NSAID 导致了对这一重大问题的解决方案的识别。科学家发现 NSAID 抑制两种名为“环氧合酶”或 COX-1 和 COX-2 的酶。尽管 COX-1 和 COX-2 具有相似的功能，但 COX-2 是作为对损伤和感染的反应而形成的。这会导致炎症和免疫反应，这就是 NSAID 阻断 COX-2 缓解关节炎疼痛和炎症的原因。另一方面，COX-1 酶负责生产前列腺素，前列腺素在保护胃壁免受酸侵蚀方面发挥作用。由于 NSAID 抑制 COX-1，它可能会导致重大问题，即溃疡。有了这些知识，生物化学家能够创造出一种不仅可以减轻疼痛和炎症，还可以消除药物引起副作用的药物。今天，这种药物被称为西乐葆，它是生物化学和药物开发技术进步如何为数百万患病人群开辟更好治疗途径的绝佳例证。
印记
印记是一种独立于孟德尔遗传的自然发生在动物细胞中的过程，它是表观遗传学的例子。在更多情况下，基因的两个拷贝以相同的方式起作用，但在某些哺乳动物基因中，父亲的拷贝或母亲的拷贝被放大，而不是两个都打开。印记不是根据性别选择性发生的，而是因为基因在卵子和精子生成过程中被印记（化学标记）。例如，胰岛素样生长因子 2 (Igf2) 的印记基因在哺乳动物胎儿生长中发挥作用。考虑到 Igf2，只有父亲的拷贝被表达，而母亲的拷贝在后代的一生中保持沉默和不表达。有趣的是，这种印记基因的选择性沉默似乎发生在除鸭嘴兽、针鼹和有袋类动物以外的所有哺乳动物中。
科学家对这个问题感到好奇，为什么进化会容忍这种会危及生物体生存的过程，因为只表达了两个基因中的一个？对此的答案是，母亲和父亲有不同的利益，而这源于竞争。例如，父亲对后代的主要兴趣是它变得又大又快，因为这会增加存活率，从而为下一代提供更大的基因传递机会。另一方面，母亲渴望像父亲一样强壮的后代，但由于怀孕持续时间有限的物理资源，将资源分配给多个后代而不是仅仅分配给一个后代是明智的。今天，已经确定了哺乳动物中 200 多个印记基因，其中一些印记基因调节胚胎生长和资源分配。此外，这些基因的突变会导致致命的生长障碍。现在有科学家正在努力了解 Igf2 和其他印记基因如何在细胞一生中保持沉默，因为可以对其进行操纵以治疗各种突变性疾病。
自然界中的药物
自然界中已经存在许多可以作为药物和药物使用的物质。例如，在 1980 年代，迈克尔·扎斯洛夫在贝塞斯达美国国立卫生研究院的实验室里研究青蛙。青蛙皮肤有一个有趣的成分，即使在手术伤口的情况下也能防止感染。这一观察导致分离出一种名为 Magainin 的肽，该肽是由青蛙作为对损伤的反应而产生的。此外，由青蛙皮肤制成的肽具有杀微细菌的特性，在两栖动物皮肤上还有数百种其他类型的名为生物碱的分子。经过仔细研究，科学家意识到具有止痛能力的化合物被称为伊巴丁。然而，伊巴丁对人体来说毒性太大，无法用作止痛药。了解化学结构后，制造具有类似效果的药物的目标并不遥远。
海洋与癌症治疗
海洋是抗癌治疗的巨大资源，其成功源于其所体现的多样性。地球约 70% 由水体组成，海洋中生活着数千种物种，使其成为生物多样性最丰富的海洋生态系统。在已知的 36 个门中，海洋包含 34 个门。许多药物是基于天然物质发现的，而海洋是抗癌治疗的重要提供者。海洋微生物极其重要，但由于其栖息地，利用它们可能很困难。许多微生物生活在非常特定的环境中，可能难以找到足够的供应。
用于癌症治疗的海洋生物之一是海鞘 Diazona。Diazona 是 Diazonamide A 肽的来源。Diazonamide A 被认为是细胞生长抑制剂。与长春碱和紫杉醇等其他药物相比，Diazonamide A 在暴露于人卵巢癌细胞 24 小时后，在抑制细胞生长方面取得了最佳效果。在 UCSD 医疗中心的联合项目中进行测试后，Diazonamide A 被证明是一种可行的抗癌治疗方法。该肽具有体外细胞毒性，因为它抑制有丝分裂细胞分裂。根据体外数据，Diazonamide A 成为良好细胞生长抑制剂的原因是它攻击细胞的微管组装。从结构上看，该肽与任何已知的药物候选药物都不相似，但它仍然被认为是“活性先导化合物”。然而，由于缺乏实用性，肽的缺乏供应最终使其不可行。如果没有现成的来源，它就无法进入临床前阶段，并且对于药物制造和分发来说不是一个实际的选择。然而，在 2007 年，该肽的合成已经可用，因此最终使其能够在开发中更进一步。肽合成如何成为药物开发中的一个重要步骤的例子。
另一种可用于抗癌治疗的生物体是软珊瑚 *Eleutherobia*。它与硬珊瑚相似，但身体柔软，没有抵抗环境的能力。其提取物，有机细胞毒素 *Eleutherobin*，在 10nl/mL 的浓度下显示出细胞毒性。与 *Diazonamide A* 相似，*Eleutherobin* 也是一种有丝分裂抑制剂。它通过稳定微管来阻止 HCT116 结肠癌细胞系。当用 *Eleutherobin* 处理可溶性微管蛋白时，微管会以类似于紫杉醇的方式稳定。在某些情况下，*Eleutherobin* 会与紫杉醇竞争靶点。因此，*Eleutherobin* 与紫杉醇几乎完全相同，也是癌症研究中的领先候选药物。然而，与 *Diazonamide A* 相似，它不是一个实际的领先方向，因为没有供应。虽然已经进行了合成，但没有任何合成能够在合理成本内产生实际结果。由于这些困难，它尚未进入临床前阶段。
从 *Halimeda* 表面提取的真菌菌株。与前两个例子一样，这种菌株也是一种有效的抗癌治疗方法。它对 HCT116 人结肠癌有效。与 *Eleutherobin* 不同，它与紫杉醇不相似，但对耐紫杉醇的细胞系具有很高的效力。 *Halimide* 作为天然产物，可以转化为合成产物 NPI-2358。NPI-2358 与 *Halimide* 不同，它有一个叔丁基。在临床阶段，NPI-2358 比 *Diazonamide A* 或 *Eleutherobin* 都取得了更大的进展。它在体内显示出良好的效果，并且从 2006 年开始，已进入临床试验的 1 期。在乳腺腺癌的体内实验中，NPI-2358 显示出肿瘤的明显坏死。实验包括将乳腺腺癌移植到带有观察窗的小鼠背部皮肤上。经过 15 天的治疗，用 NPI-2358 治疗的组与对照组相比，肿瘤大小减小。更仔细地观察发现，NPI-2358 似乎靶向肿瘤血管。
通过采样方法发现的一种生物体是 *Salinispora*。它们很特殊，因为它们需要盐才能生长，在培养细菌时，需要直接添加盐粒。它们具有独特的颜色和 16s rDNA 序列。已对超过 2500 株 *Salinispora* 的 rDNA 菌株进行了研究。它们位于地球赤道附近，已在夏威夷、关岛、科尔蒂斯海、巴哈马、维尔京群岛、红海和帕劳被发现。细菌提取物对 HCT-116 结肠癌显示出细胞毒性。为了制备，将 *Salinispora* 在带有 XAD 吸附树脂的摇瓶中培养 15 天，然后用甲醇过滤树脂。*Salinispora* 的细胞毒性作用非常有效，它对癌细胞系具有广泛但非常选择性的作用。高于 2 微摩尔时，细菌对几种癌症类型有效。细菌被证明是抑制癌症机制的绝佳方法。*Salinosporamide A* 在体内非常有效地抑制蛋白酶体。它对 60 个细胞系面板的平均 IC50 小于约 5nM。它也对其他几种类型的癌症有效。目前，截至 2006 年，它处于人体试验的 1 期，并显示出作为未来抗癌药物的巨大潜力。
与 *Salinispora* 相似，另一种海洋菌株 *Marinospora* 也需要盐。它们通过深海采样在科尔蒂斯海被发现。与 *Salinispora* 一样，它们也具有独特的 16S rDNA 序列。在形态上，它们也与 *Streptomyces* 相同。它们的提取物对耐药致病菌显示出良好的效力，并且对某些癌细胞系显示出细胞毒性。菌株的分馏也导致了一种新的大环内酯类药物。该菌株中的 *Marinomycin A* 被证明对黑色素瘤非常有效。它已进入空心纤维测定阶段。
海洋是一个多样化的地方，它所容纳的许多生物具有良好的药用价值。许多种群以前是未知的，但通过深海采样的策略，在两年内，已经培养了来自 6 个科的 15 个新细菌属。更令人惊奇的是，在培养的 15 个属中，有 11 个显示出是细胞生长的良好抑制剂，并且可能是抗癌成分。这表明海洋在对抗危险疾病方面所提供的财富。
干细胞
人体中存在完全通用的细胞，它具有表达极广泛基因的能力。简而言之，干细胞能够成为体内各种类型的细胞，具有无限的潜力。具体来说，这种细胞存在于受孕后几天，被称为胚胎干细胞。一旦这些胚胎干细胞分化，就会存在被称为成体干细胞的细胞，它们也具有类似于胚胎干细胞的能力。这些细胞位于全身，主要存在于骨髓、大脑、肌肉、皮肤和肝脏中。当组织因损伤、疾病或衰老而受损时，可以由这些干细胞替换。然而，成体干细胞处于休眠状态，并在身体发出需要信号之前保持未分化状态。成体干细胞具有自我更新的能力，但与胚胎干细胞不同，它以少量存在，并且在分化方面不太灵活。成体干细胞在治疗淋巴瘤和白血病的疗法中发挥作用。科学家能够从血液中分离出个体的干细胞，并在实验室中培养它们。在高剂量化疗后，科学家可以使用收获的干细胞进行移植并注射到体内，以替换被化疗破坏的细胞。威斯康星大学的詹姆斯·A·汤姆森是第一个从胚胎中分离出干细胞并在实验室中培养的人。干细胞研究为治疗帕金森病、心脏病等涉及不可替代细胞的疾病开辟了可能性。
艾滋病治疗
为了了解对抗 HIV-1 感染的策略，必须对其生物学进行研究。发现 HIV-1 通过其糖蛋白 gp120 和 gp41 与宿主细胞相互作用。CD4、CCR5 和 CXCR4 受体识别这些包膜蛋白，它们共同导致病毒与宿主细胞的融合。最初，治疗 HIV-1 的方法是阻止蛋白质成熟并阻止 RNA 复制成 DNA。然而，由于这两种情况都发生在宿主基因组已被感染之后，因此一种更有吸引力的策略是阻止病毒与细胞融合。这条研究路线导致了发现许多 HIV 进入抑制剂。
由于糖蛋白 gp120 和 gp 41 在病毒感染中起着重要作用，因此对它们的结构进行了研究。gp120 通过进行构象转换与 CD4 相互作用。这种转换使 gp120 暴露于受体蛋白 CCR5 或 CXCR4。gp41 也发生重大的构象转换，从与 gp120 的预融合复合物转变为能够将病毒和宿主膜并排放置的结构。能够阻止这一步骤发生的进入抑制剂可以阻止细胞被感染。gp41 具有一个由 N-HR 和 C-HR 区域组成的六螺旋束 (6-HB)。N-HR 形成核心，C-HR 紧密地与其结合。从这些肽形成稳定的晶体有助于寻找六螺旋束的肽抑制剂。HIV-1 进入抑制剂 T-20 是 gp41 螺旋 C-HR 区域的同源物。
在没有 gp41 高分辨率结构的实验表明，T-20 与 N-HR 螺旋区域相互作用并充当进入抑制剂。当 gp41 结构的高分辨率可用时，T-20 被证明会形成一个异源复合物，该复合物会抑制 6-HB 发夹的形成，这是病毒和宿主基因组融合所必需的。该结果表明，C-HR 或 N-HR 都可以作为进入抑制剂。N-HR 肽是三螺旋的，它们具有深的疏水口袋，这些口袋在 C-HR 肽上具有互补的口袋结合域 (PBD)。这种稳定的螺旋结构表明 T-20 成功的关键是它也具有螺旋结构的能力。总的来说，为了提高抑制，我们可以增加 C-肽的螺旋性，增加 T-20 与 N-肽三螺旋的相互作用，或者制备形成可溶性、稳定的三螺旋核心的 N-肽。从许多进入抑制剂中观察到稳定的螺旋形成趋势与抑制活性之间存在良好的关系。
与 T-20 不同，C-34 具有一个 PBD 序列，该序列可以与 N-HR 核心的疏水口袋相互作用。因此，C-34 对那些对 T-20 耐药的 HIV 菌株有效。C-34 通过阻止 6-HB 的形成发挥作用。另一方面，T-20 通过与脂质相互作用，从而阻止膜融合孔的形成。如果将 C-34 和 T-20 的两种特征都整合到一个抑制剂中，那么结果将非常有效。
最近的研究表明，脂肪酸和胆固醇可用于作为 gp41 的肽融合抑制剂。在 T-20 与脂质体的结合过程中，LBD 域在融合过程中发挥作用。脂肪酸被证明具有类似的结合特性，这使得它们成为在结合位点充当融合抑制剂的可能候选者。研究人员推测，其原因是 (C-16)-DP 通过增加病毒膜周围的抑制来对抗 HIV-1。类似地，胆固醇通过将 C34 靶向脂筏来帮助，这也增加了膜周围的抑制活性。当与局部浓度有限的药物治疗结合使用时，这些类型的应用非常有用。
N-肽是另一种可行的抑制解决方案，因为它们表现出与 gp41 上 N-HR 相似的特性。它们包含 5-螺旋设计，可在 nM 浓度下抑制 HIV-1 融合。研究表明，三螺旋核心的稳定性可能与 HIV 治疗的有效性相关。已证明二硫键稳定三聚体螺旋卷曲核心，这将增加抑制特性。当与 N-HR 和 C-HR 抑制剂结合使用时，这种病毒在不进一步突变的情况下生存变得越来越困难。N-肽治疗的缺点是分子量较高，如果不用注射方式使用，可能会导致免疫原性。
最后一种可能的融合抑制剂是使用 D-氨基酸发现的。这些 D-氨基酸模仿与三聚体核心的结合。此外，这些氨基酸对蛋白酶降解具有高度抗性，这使得它们比不能被肠道中细胞间通道吸收的 T-20 更有效。这导致了在局部治疗中使用 D-氨基酸的可能性，这种治疗方法可以以更低的成本轻松应用。
蛋白质和药物
每个人的基因构成都存在差异，这会导致个体之间总体健康状况的差异。环境和生活方式因素也发挥作用，但每个人对药物的反应是由一种叫做细胞色素 P450 蛋白的变异基因决定的。这种蛋白质负责处理人体摄入的任何类型的药物。由于个体基因的独特性，细胞色素 P450 的编码非常独特。这一信息是在 50 年代被发现的，当时有些病人对麻醉药物产生了不同的副作用，甚至导致死亡。通过实验，科学家意识到基因变异会导致危险的副作用，因为细胞色素 P450 蛋白无法以正常方式分解药物。甚至像泰诺这样的药物有时也无法对身体起到缓解作用，因为基因变异。幸运的是，随着对这个问题的深入了解，药物遗传学家现在可以根据个体基因定制药物。
在实验室科学和临床科学之间进行协调并非易事。这需要大量不同类型复杂且专业的知识，并带来许多问题和障碍。一个研究团队远远不足以建立起基础科学与临床科学之间的桥梁。一种提议是组建专门从事不同步骤的研究团队，将基础科学融入临床环境。培养能够在不同步骤之间进行协调的人员也很实用，这样即使某个步骤不存在研究团队，这些协调员或翻译员也能尝试从相邻步骤的团队寻求帮助。这些关于如何实施转化科学的建议解决方案依赖于各种类型科学家的合作。其理念是让转化科学家能够轻松获取将科学研究与临床和医学进步之间的差距衔接所需的各种复杂和专业知识。
多年来，人们越来越重视转化科学。国家资金和政策极大地促进了该领域的发展，为应用临床研究信息学 (CRI) 和转化生物信息学 (TBI) 的进步创造了机会。例如，美国国立癌症研究所的 **caBIG** 计划设计了各种面向服务的共享数据、管理数据和知识管理系统，而 **CTSA** 的目标则集中在信息学培训、数据库设计/托管以及复杂数据分析的执行方面。然而，问题在于，此类计划及其伴随的资金都侧重于解决眼前的难题，而忽略了对生物医学信息学子学科发展至关重要的基础 CRI 和 TBI 研究，而这些研究对于确保未来的创新至关重要。此外，资金通常分配给面向服务的科研，这些科研为眼前的问题提供解决方案，而政策将数据网络的资源限制在特定大学或中心。针对当前问题，已经提出了一些解决方案。
- 开展积极的宣传活动，确保基础 CRI 和 TBI 知识和实践得到认可并得到支持，将其作为转化变革的核心目标，让信息学家作为平等的合作伙伴参与规划和执行，而不仅仅是服务提供者。
- 开展社区努力，完善和推广国家层面的议程，将重点放在 CRI 和 TBI 面临的挑战和机遇上，使其不仅能对新的资金和政策做出反应。
- 建立一个论坛，确保影响 CRI 和 TBI 的政策和资金的制定对该领域的科研人员开放，而不局限于少数机构、调查人员或贷款人。
美国国立卫生研究院 (NIH) 的国家研究资源中心 (NCRR) 创建了 CTSA，旨在鼓励转化科学和研究。NCRR 利用 CTSA 为转化科学基础设施提供资金，包括“生物统计学、转化技术、研究设计、社区参与、生物医学信息学、教育、伦理和监管知识以及临床研究单位”。CTSA 在转化科学方面有六个主要目标。第一个目标是在整个转化领域培训人才。这包括对 MD 进行培训，使其能够担任临床研究人员，但也包括教授 PhD 关于医学世界的基础知识。这种培训的预期结果是，PHD 会知道什么时候发现了具有医学意义的东西，而 MD 能够理解 PHD 试图向他们表达的内容。第二个目标是简化转化过程。这意味着尽力加快转化过程，同时不忽视安全问题。这将包括通过机构审查委员会、FDA 规定和新药研究申请，让临床研究人员获得专业知识。CTSA 的第三个目标是利用信息学、成像和数据分析方面的进展，将这些进展直接应用于临床研究人员正在进行的研究。通过利用这些资源，研究人员更有可能得出有意义的研究结果。第四个目标是寻找方法来鼓励和保护转化研究人员的职业生涯。MD/PhD 项目是一种推动这种职业发展道路的例子。这些项目可以通过教育人们了解医学和科学领域的各个方面来弥合所谓的转化鸿沟。这些项目的成功在很大程度上取决于提供的学费资助，确保这些项目的毕业生不会背负巨额债务。第五个目标是为初级临床科学家提供团队指导以及支持。这一目标可以部分通过 K12 奖等项目实现。CTSA 的最终目标是对所有研究资源进行编目，以便让所有可能需要这些资源的人都能获取。
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