结构生物化学/酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶抑制剂是一类可以用来干扰细胞表面附近细胞信号转导中必需的酪氨酸磷酸化过程的药物。
科学家们已经发现，许多疾病，尤其是癌症，都利用这条通路作为疾病发展的关键步骤。癌症利用这个过程，如果发生导致大量受体产生或受体与其生长因子产生导致的突变，信号就会变得更强，更持续。因此，如果科学家能够破坏这个信号转导过程，就有理由相信癌症的发展可以暂时中止或完全停止。这一概念导致科学家将这些进步称为“信号转导治疗”。
蛋白酪氨酸激酶（PTK）是一类专门负责细胞之间和细胞内部信号转导的蛋白质。在这个类别中，还包括受体蛋白酪氨酸激酶（RPTK）等蛋白质。这些蛋白跨越细胞膜，向外（在细胞周围）有一个结构域，向内（在细胞内）有一个结构域。这种结构使其成为这种蛋白质从细胞外部向细胞内部或反之传递信息的最佳选择。
1. 酪氨酸激酶抑制剂 - 这些分子与底物竞争，与ATP非竞争。起初，科学家们发现了一些天然存在的化合物，它们有效，但选择性或效力并不强。然而，经过一些微小的化学调整，第一类酪氨酸激酶抑制剂被创造出来。第一类酪氨酸激酶抑制剂证明，可以阻碍特定PTK的活性，而不会对细胞产生毒性或扰乱正常的细胞过程。
2. STI-571 - 这种药物最初被发现可以阻碍酶PTK Bcr-Abl激酶的活性，这种酶在慢性髓系白血病（CML）的发展阶段起着至关重要的作用。STI-571通过抑制剂与PTK的ATP结合区域的一部分氨基酸之间的相互作用起作用。这种药物一直进行到临床试验阶段，并在慢性期白血病患者中显示出疗效。然而，患有晚期疾病的患者面临复发。STI-571也用于治疗其他疾病，如胃肠道间质瘤。
3. BMS-354825 - 这种药物用于治疗对STI-571治疗产生耐药的患者。这种抑制剂作用于Bcr-Abl激酶蛋白和Src激酶蛋白，比STI-571的选择性更低。这种药物与STI-571的区别在于，它与蛋白质的活性状态结合，而STI-571通过与蛋白质的非活性状态结合起作用。
4. 吉非替尼 - 这种药物与ATP位点结合，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。这种药物自2002年以来一直在临床上使用，但发现只对一小部分患者有效。这部分患者在激酶结构域存在激活突变。吉非替尼应该是一种EGFR激酶结构域抑制剂。然而，发现肿瘤的存活并不完全依赖于EGFR激酶的使用。因此，有一段时间很难确定吉非替尼是否无效是因为抑制了EGFR，还是因为药物无法长时间占据受体。最近的研究表明，EGFR激酶抑制剂只有在受体在癌症存活中发挥主要作用，或者药物可以与其他信号转导剂结合以导致某些癌细胞自杀的情况下才会有效。
5. AG 490 - 这种药物用于抑制一种叫做Jak-2的蛋白质，这种蛋白质在细胞因子信号转导中起着至关重要的作用。发现Jak-2蛋白的放大行为与许多白血病、淋巴瘤和一些转移性癌症有关。AG 490抑制Jak-2通路，从而抑制致癌表型的表达。由于这种药物不通过破坏信号转导或细胞生长来抑制Jak-2蛋白，因此它也被与免疫疗法一起实验。尽管免疫疗法没有直接与消除已经存在的肿瘤联系在一起，但它确实在患者消除大部分肿瘤后继续保持无肿瘤生存方面提供了极大的帮助。AG 490与白细胞介素（IL）-12联合使用被证明可有效诱导免疫系统产生抗肿瘤反应。
两种抑制剂都是通过与激酶结构域的ATP位点结合起作用的。然而，由于结构上的考虑，它们的结合方式不同；STI-571比PD173955与更多的氨基酸结合。因此，STI-571只与激酶的特定非活性结构结合，而PD173955的结合选择性较低。PD173955比STI-571更有效的一个原因是，PD173955可以与激酶蛋白的多种构象结合，对激活环的状态选择性较低。另一方面，STI-571需要激酶的特定非活性结构才能结合，因此结合并不容易。这导致科学家得出结论，即使某些ATP竞争性抑制剂具有相似的基本结构，官能团的差异真正决定了特定分子或药物会与什么结合。
Levitzki, Alexander和Eyal Mishani。酪氨酸激酶抑制剂和其他酪氨酸激酶抑制剂。Rep。生物化学年鉴。网络。2011年10月29日。<http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657?url_ver=Z39.88-2003&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=biochem>。