结构生物化学/泛素
泛素是一种高度保守的、热稳定的蛋白质，仅存在于真核细胞中。它由 76 个氨基酸组成，参与许多细胞过程。它在调节细胞周期中起着重要作用，包括 DNA 修复、胚胎发生、转录调控和细胞凋亡。Ub 基因存在于两种状态
- 泛素和核糖体蛋白基因融合在一起，形成称为 Ub-核糖体融合蛋白的翻译产物。
- 多泛素分子：Ub 分子可以融合在一起，形成重复 Ub 分子的线性链。
这些融合蛋白可以被蛋白质 Ub-C 末端水解酶切割，该酶可以分离单个 UB 和核糖体蛋白（切割 Ub-核糖体融合蛋白）或一组 Ub 单体（切割多泛素分子）。
泛素的蛋白质结构是一种紧凑的 β-抓握折叠，具有六个残基的柔性 C 末端尾部，以及一个具有刚性残基的核心，如 图 2a 所示。尽管这些核心残基是刚性的，但包含 Leu8 的柔性 β1/β2 环（如 图 2b 所示）在允许泛素与泛素结合蛋白识别方面起着至关重要的作用。从酵母到人类仅观察到三个保守变化的事实表明，保守泛素结构的重要性，这种结构通过进化压力来维持，以抵抗变化。这对于促进泛素结合域（也称为 UBD）识别泛素的一致性非常重要。
一个由 Ile44、Leu8、Val70 和 His68 残基组成的疏水表面（如 图 2a-c 所示）有助于泛素被其他蛋白质识别。泛素结构中构建的不同残基独特地促进了泛素与其他蛋白质的相互作用以及泛素的许多不同功能。一个例子是 Ile44，它在细胞分裂中起着重要作用，因为它与蛋白酶体和大多数泛素结合域结合。另一个例子是 Ile36，它充当泛素分子以链形式构象之间相互作用的介质。这种残基被泛素结合域（UBD）、去泛素化酶（DUB）和 HECT（同源于 E6AP C 末端）E3（一种泛素连接酶）识别并与其特异性相互作用。残基还可以协同工作以执行泛素的特定功能。例如，Gln2、Phe4 和 Thr12 协同工作以促进酵母中的细胞分裂（如 图 2c 所示）。此外，高等真核生物中的泛素 TEK 盒，其特点是 Thr12、Thr14、Glu34、Lys6 和 Lys11，在有丝分裂降解中起着重要作用（如 图 2c 所示）。这些只是泛素的许多结构特征及其在泛素的许多不同功能中的作用中的一部分。
泛素结构最基本的部分可以在 N 末端找到，其具有七个赖氨酸残基。这些残基在泛素化过程中充当链组装连接位点，泛素化是细胞的调节机制，其中泛素的多聚链被用来修饰蛋白质，并最终决定它们在细胞中的命运。如图 2d 所示，这些赖氨酸残基在三维结构中的排列方式使得它们朝向不同的方向，并覆盖泛素的所有表面。泛素结构中最活跃的区域包含两个特定的赖氨酸残基：Lys6 和 Lys11。这些区域在泛素与 UBD 结合时或泛素处于链构象时会发生构象变化。
Ub 主要存在于调节蛋白质周转中，通过调节特定蛋白质的降解。这是细胞中一个非常重要的过程。通过快速消除特定的调节蛋白，可以防止基因表达的开启。要降解的蛋白质被 Ub 标记，然后被另一种称为 26S 蛋白酶体的蛋白质识别，以便降解。Ub 依赖于 ATP 来标记特定蛋白质以进行降解。Ub 本身不会降解蛋白质，但会减缓蛋白酶体与底物蛋白之间解离的速率。
该过程中参与了三种酶：E1- Ub 活化酶（将 Ub 转化为反应状态）、E2- Ub 结合酶（帮助 Ub 与底物蛋白之间的连接过程）、E3- Ub 连接酶（与 E2 协同工作，主要作用是识别底物蛋白）。一般的反应途径从 Ub 在 ATP 的存在下被 E1 活化开始。之后，E2 和 E3 协同工作以识别底物蛋白并将 Ub 与底物结合。从那时起，泛素化蛋白就可以进行降解。
这三种酶可以催化底物赖氨酸和泛素 C 末端的结合。这会导致单泛素化。当多个赖氨酸残基被结合时，会发生多单泛素化。泛素还可以形成多聚链，当 N 末端或连接到底物的其中一个赖氨酸残基时。如果链通过相同的残基延长，则称为同源泛素链。如果链通过混合的残基延长，则称为混合泛素链。然而，只有单泛素化和四种同源链类型已被发现具有细胞结果。
尽管尚未完全了解，但有一些理论可以帮助理解是什么决定了蛋白质将被 Ub 标记
- N-degron：1986 年，Alexander Varshavsky 观察到蛋白质的半衰期与其 N 末端残基之间存在相关性。这表明可以通过其 N 末端氨基酸来预测蛋白质的寿命。
- 某些氨基酸序列，例如 PEST 信号蛋白降解。PEST 序列富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸。已经观察到，去除蛋白质中的 PEST 序列会增加蛋白质的半衰期。
- 揭示降解信号的突变蛋白比正常蛋白更容易降解。通常，信号会隐藏在疏水核心，但有时突变会导致部分折叠，从而使信号暴露给 Ub。
http://homepages.bw.edu/~mbumbuli/cell/ublec/
Komander, David 和 Rape, Michael。“泛素代码”《生物化学年评》。