结构生物化学/未折叠蛋白反应

UPRosome 调节压力

概述

内质网 (ER) 中未折叠蛋白的积累会激活诸如肌醇依赖性酶-1α (IRE1α) 之类的传感器。这些激活的传感器通过创建称为 UPRosome 的蛋白平台来执行未折叠蛋白反应 (UPR)。一组调节蛋白和衔接蛋白调节 UPR 反应的速度和强度。内质网压力会导致细胞凋亡（程序性细胞死亡），但一些凋亡蛋白会与 IRE1α 相互作用。这种相互作用将具有两个功能：一个调节细胞凋亡，另一个适应压力。

内质网压力

内质网负责蛋白质折叠的质量；在内质网腔内，蛋白伴侣、折叠酶和辅助因子确保这些蛋白质正确折叠。正确折叠的蛋白质将通过囊泡运输被送到身体的各自位置，但压力会损害内质网。在压力条件下，蛋白质稳态将失去平衡，导致错误折叠的蛋白质积累，称为内质网压力。未折叠蛋白反应 (UPR) 是一组细胞内信号通路，调节折叠过程。UPR 使用 UPR 转导酶来增加参与调节的蛋白质数量，例如折叠蛋白、质量控制和内质网相关降解 (ERAD)，这有助于通过改变内质网折叠和去除错误折叠蛋白的能力来恢复蛋白质稳态。如果稳态无法恢复平衡，UPR 会触发细胞凋亡或程序性细胞死亡，以清除受损细胞。

许多神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症 (ALS)，是由异常折叠的蛋白质引起的，这是严重内质网压力的结果。这些疾病中的蛋白质会形成不寻常的聚集体，从而导致疾病。

UPR 激活和压力传感器

有三个 UPR 压力传感器：i) 肌醇依赖性酶 1α；ii) 蛋白激酶 RNA 激活的 (PKr) 样内质网激酶 (PERK)；以及 iii) 激活转录因子 6 (ATF6)。它们通过将信息传递到细胞核来控制某些转录因子的表达。

IRE1α

Hetz 和 Wohlbier 指出，IRE1α 是一种 I 型跨膜蛋白，具有 RNase 结构域、胞质激酶结构域和腔内 N 端。这些蛋白质在其激活形式中将希望创建寡聚复合物，以便进行自身反式磷酸化。有人提出了两种模型来解释 IRE1α 的激活方式及其如何感知压力。第一个模型断言，免疫球蛋白结合蛋白 (BiP) 与 IRE1α 结合以抑制 IRE1α 的寡聚化。未折叠蛋白的积累使 BiP 与 IRE1α 解离，以便 BiP 可以与未折叠蛋白相互作用。当 BiP 和 IRE1α 分离时，IRE1α 现在可以自由地与自身相互作用，这会导致 IRE1α 寡聚复合物的自发形成。第二个模型表明，未折叠蛋白通过直接与蛋白质的腔内结构域相互作用，诱导这些 IRE1α 复合物的创建。

PERK

PERK 也是一种 I 型跨膜蛋白，具有胞质激酶结构域和腔内 N 端。有人提出 PERK 的机制类似于 IRE1α 的机制。激活的 PERK 可以通过磷酸化真核翻译起始因子 2α (eIF2α) 来减少内质网中蛋白质的过度产生，并上调有助于在内质网压力期间恢复蛋白质稳态的基因。

ATF6

与 IRE1α 和 PERK 不同，ATF6 是一种 II 型跨膜蛋白。这种蛋白质喜欢在基本条件下与 BiP 结合，但未折叠蛋白的积累会导致它们分离，因为 BiP 想与未折叠蛋白结合。当它们分离时，ATF6 中的二硫键将被还原，这导致蛋白质片段能够进入细胞核以增加内质网伴侣和 ERAD 的转录。