结构生物化学/维生素C

简介

维生素C被称为抗坏血病维生素，由科学家发现。有些人甚至称它为己糖醛酸或抗坏血酸。这种维生素可用于治疗坏血病。对于那些不知道的人来说，坏血病是由缺乏维生素C引起的疾病；结果，它会导致过去愈合的伤口打开，并导致牙龈肿胀甚至出血。坏血病还会导致视力问题、疲劳、出血、骨骼脆弱和神经问题。

坏血病

医生建议我们通过摄入水果和蔬菜来为身体补充更多的维生素C。但有时这可能不足以弥补我们体内缺乏的维生素C。从化学角度来说，坏血病的发生是因为一些重要的双加氧酶失活。这些酶依赖于抗坏血酸，属于2-酮戊二酸依赖性双加氧酶（2-ODDs）类。这种酶的机制需要Fe²⁺、2-酮戊二酸和ASC作为共底物来启动反应过程。总体而言，2-ODDS将O₂转化为有机底物。

ASC 机制

每个2-ODDS在机制中都有其自己的职责。因此，一些2-ODDS会催化羟基化，而另一些则会进行去饱和和环闭合或扩展。坏血病是一种可以通过使用这种抗坏血酸来治疗的疾病。科学家通常将此过程称为ASC给药。它的作用是保持Fe²⁺恒定。肽基脯氨酰-4-羟化酶（P4H）的机制使用该酶进行翻译前羟基化，位于多肽链内的脯氨酸残基的第4个碳上。因此，这种酶会将氧气分解为有机底物，以便它们可以用于2-酮戊二酸的脱羧和脯氨酸的氧化。ASC用于成为Fe²⁺离子机制的另一个受体，因此它可以在不需要羟基化的前提下驱动机制。由于铁离子机制复杂且反应性强，ASC和2-ODDS可能需要进行分子协同进化才能进行反应。当体内缺乏ASC时，会导致P4H失活并导致坏血病。因此，胶原蛋白残基不会被羟基化，胶原蛋白三聚体不会形成。具体来说，需要进行脯氨酸的羟基化，以确保胶原蛋白折叠。结果，胶原蛋白的折叠会形成三螺旋，然后形成有助于热稳定性的纤维。这些胶原蛋白折叠有助于维持皮肤、肌腱、软骨、骨骼、牙齿、角膜、肌肉和血管。因此，这个过程非常重要。科学家已经发现了ASC缺乏与胶原蛋白折叠问题之间的关系。例如，他们意识到，自由摄入ASC的豚鼠体内IV型胶原蛋白含量较低，这会导致羟基化脯氨酸含量较低。结果，豚鼠出现坏血病，导致血管缺陷。由于胶原蛋白消耗大量的ASC，而缺乏ASC会导致坏血病，我们可以得出结论，胶原蛋白的非折叠在坏血病中起着重要作用。

维生素C的另一个作用

另一组依赖于ASC的双加氧酶可以驱动DNA序列中甲基化碱基的修复。而其他依赖于ASC的植物双加氧酶可以帮助合成信号分子激素，如赤霉素和乙烯。

HIF 羟基化信号传导

ASC在HIF羟基化信号传导中起着重要作用。HIF1被称为HIF成员之一，它可以激活数百个与营养物质转运、细胞迁移、血管生成和能量代谢相关的基因。HIF 1 有 2 个亚基：α 亚基和 β 亚基。科学家们已经发现，由双加氧酶催化的机制需要包含氧气。驱动氧气机制的是对 2 个脯氨酸残基的羟基化。人类中有两个脯氨酸残基。它们是Pro402和Pro564，是HIF-α的一部分。它们被 3 种不同的羟化酶（HIF-P4H）羟基化，它们执行与胶原蛋白羟化酶相同的过程。然而，胶原蛋白羟化酶和HIF-P4H之间存在差异。HIF-P4H可以在胞质溶胶中找到，而胶原蛋白羟化酶位于内质网中。在HIF-P4H中，酶对O₂底物的亲和力或O₂的K_m值高于大气浓度，这意味着它们可以在机制中识别氧气。当氧气可用时，我们称之为常氧条件。在这种情况下，2 个脯氨酸残基将被羟基化。然后，它会导致多蛋白复合物结合，以攻击蛋白pVHL并降解HIFα。氧气含量较低的机制条件称为缺氧，而没有氧气可用的条件称为无氧。当这些条件发生时，羟基化无法进行。结果，HIFα不会附着到蛋白pVHL上，并导致HIFα和HIFβ在细胞核中结合。氧气的存在可以用于激活机制中的羟基化，它的存在可以使ASC的存在在反应中变得不那么重要。科学家们已经发现，在常氧和缺氧条件下，ASC起着重要作用。ASC有助于降低HIF1蛋白的量，同时提高HIFα降解的速度。当向反应中添加ASC时，它可能有助于增加缺损细胞中的HIF羟基化。另一项研究表明，降低ASC浓度会导致HIFα羟基化速率降低，这会导致这种蛋白降解速率降低。总体而言，ASC发挥着多种作用，例如它可以通过减少Fe³⁺的量来激活酶，它可以在作为底物的同时与酶结合。

癌症治疗

科学家们对ASC在癌症治疗中的作用进行了不同的实验。他们发现，增加ASC的浓度会导致HIF下调。由于HIF1α在癌症治疗中表达，有一些实验表明，缺乏ASC在癌症患者中表达。科学家们一直在研究ASC的功能如何帮助患者体内免疫细胞。

基因表达

ASC在表达基因中发挥了多种作用。研究表明，维生素C可以帮助基因转录过程，从而可以稳定mRNA。例如，酪氨酸羟化酶的转录是由维生素C催化的。此外，ASC可以通过产生更多胶原蛋白来区分间充质细胞的成员。间充质细胞的成员是软骨细胞、心肌细胞和成骨细胞。在成骨细胞中，由成骨细胞产生的结合蛋白骨钙素可以通过ASC表达。当ASC增加导致骨钙素基因转录时，该过程发生。此外，在Charcot Marie Tooth综合征的实验中使用了一种小鼠模型。ASC有助于小鼠的神经髓鞘形成，从而找到治疗该综合征的新途径。

参考文献

Tullio, Mario C. De. Beyond the antioxidant: The double life of Vitamin C.12/6/12