结构生物化学/p62
P62最初被发现是一种蛋白激酶C相互作用蛋白（PKC）。P62在体内发挥着多功能作用，并在大量的细胞功能中发挥着重要作用。p62的一个有趣的特点是它在细胞生长和癌症中发挥着主要作用。p62能够调节（并成为自噬的底物），保证细胞的有效有丝分裂，并调节ROS水平并限制错误折叠的蛋白质。所有这些p62的特性在癌症的发展中都起着至关重要的作用，使p62成为肿瘤发生的主要调节因子。 [1]
研究表明，p62在激活雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）途径中发挥作用，该途径是细胞生长和自噬的关键调节因子。mTOR有两个多蛋白复合物（mTORC1和mTORC2）。p62主要通过mTORC1的关键成分衔接蛋白与mTOR1相互作用。mTORC1感知多种细胞/环境信号，包括：蛋白质错误折叠、营养物质可用性和生长信号。mTORC1通过磷酸化S6K和4EBP1控制细胞生长，并通过靶向Ulk1和Atg13来调节自噬。 [1]
在缺乏p62的细胞中，S6K和4EBP1的磷酸化减少，因此mTORC1活性降低，自噬增加。然而，由于p62是自噬的底物，因此mTORC1活性得到促进。在营养物质缺乏的条件下，自噬、p62和mTORC1之间的相互关系可以创造一种安全机制，以确保细胞死亡的不可逆性。 [1]
研究还表明，p62的过表达会导致肝肿瘤的产生。因此，为了防止肿瘤发生，重要的是调节p62的积累。p62可以在自噬分子失活（例如Atg7）的情况下积累，并导致肝毒性，从而促进肝肿瘤。 [1]
然而，创建一种准确地将自噬和p62与癌症联系在一起的模型是一个非常复杂的过程，存在许多矛盾。可以认为自噬会在营养缺乏的环境中诱导肿瘤发生。但是，存在支持相反观点的矛盾数据。自噬必不可少的蛋白质是Beclin-1，它已被发现可以抑制肿瘤形成。其他肿瘤抑制因子，如磷酸酶和张力蛋白同源物以及TSC蛋白，通过抑制mTORC1来促进自噬。 [1]
p62的过表达与核因子（红系细胞来源2）样2（NRF2）的激活有关，NRF2是一种可以抑制活性氧（ROS）的转录因子。因此，人们得出结论，Atg7缺陷的减少（因此自噬的减少）将导致62的积累，这将导致NRF2激活的增加，从而减少氧化应激。从这个推论中，足以推断出在Atg7缺陷的肝脏中，p62的消融会使肝毒性加重，因为激活的NRF2减少，而激活的NRF2可以减轻氧化应激。然而，研究表明，与这种分析形成鲜明对比。研究表明，Atg7缺陷小鼠的肝毒性实际上是由p62的失活而不是增加来阻止的。这导致了自噬、p62和肿瘤发生之间关系的不确定性，并揭穿了之前提出的模型。 [1]
此外，自噬、p62和癌症之间的关系因最近的研究而变得更加模糊，这些研究表明，Ras诱导的转化会增加自噬，但需要p62。然而，在这令人困惑的情况下，这表明p62与自噬之间存在脱节；这意味着Ras诱导的自噬和Ras诱导的p62是相互独立的，但都是Ras信号所需的。例如，“Ras诱导的自噬可能需要清除受损和功能失调的线粒体，这被认为与代谢重编程有关，并有助于维持低ROS水平。Ras诱导的p62可能通过与自噬体膜蛋白Atg/LC3相互作用，将受损的线粒体转运到自噬体。” [1]这表明自噬和p62协同作用以控制Ras机制，但仍保持自己的独立性。 [1]
另一种称为NF-kB的转录因子是由Ras和TRAF6的寡聚化（由p62引起）激活的。研究表明肺癌与TRAF6的过表达之间存在联系。因此，失活TRAF6将失活NF-kB并抑制肿瘤发生。虽然p62可以帮助调节有害水平的氧化物种，但p62也可以通过激活NF-kB来促进肿瘤发生。从这些观察中可以看出，p62可以通过两种不同的转录因子NF-kB和NRF2影响肿瘤发生。 [1]
通过对p62敲除小鼠的分析可以看出，p62在非病理条件下的中心作用是控制骨骼和代谢稳态。p62的这种功能可能导致对癌症的间接控制。癌症转移在骨骼中很普遍，并且会受到肿瘤细胞和骨骼细胞之间串扰的影响。因此，p62有可能成为转移的治疗靶点。此外，p62的含量升高可以通过减少脂肪生成来帮助维持代谢稳态。这也会导致对某些形式癌症的调节，因为研究表明肥胖诱导的炎症和胰岛素抵抗（脂肪生成的結果）会促进人类和小鼠的某些形式的癌症。与p62含量升高（在肥胖方面）的保护作用类似，小鼠的自噬蛋白已被证明可以保护免受肥胖。 [1]