结构生物化学/sequestosome-1
p62 是一种非典型蛋白激酶 C (PKC) 相互作用蛋白，在细胞功能中起着重要作用。它与各种信号机制的几个关键成分相互作用。p62 是肿瘤转化所必需的，这使得它对于控制细胞生长和癌症至关重要。p62 或 sequestosome-1 已被确定为非典型蛋白激酶 C (aPKCs) 在无偏筛选中的伴侣。最初的研究表明，p62 控制 aPKCs 向核因子 (NF)-κB 级联的定位。进一步的研究表明，与 Par-6 相对简单的结构相比，p62 富含蛋白质相互作用序列，这证明了它作为信号枢纽的作用。肿瘤发生条件下的细胞增殖要求细胞在分裂之前增大。这些细胞的存活取决于它们积极自噬的能力，重新编程其代谢，并控制有毒化合物的产生，例如活性氧物种 ROS 和错误折叠的蛋白质。细胞分裂必须被监测并在完美的序列中执行，以避免戏剧性的后果，例如通过基因组不稳定激活肿瘤发生。这些调控机制可能是癌症中潜在治疗靶点的丰富来源。例如，干扰营养感应通路可以阻止细胞分裂。先前已进行研究以调查 p62 缺陷小鼠的表型，以证明 p62 在控制破骨细胞生成和骨骼重塑中的生理作用。
最近使用无偏蛋白质组学方法进行的研究发现了 p62 在激活雷帕霉素哺乳动物靶标 (mTOR) 通路中的作用。mTOR 通路调节“整合营养感应和细胞大小控制的细胞生长和自噬”，并在许多类型的癌症中被激活。p62 特异性地与 mTORC1 相关联 - 一个由 mTOR 控制的多蛋白复合物，它将各种信号引导到协调的蛋白质合成和抑制自噬中。最近的研究发现，“在 p62 缺陷细胞中，氨基酸介导的 mTORC1 靶点 P70-S6 激酶 (S6K) 和 eIF4E 结合蛋白 1 (4EBP1) 的磷酸化受到严重损害，并且与 mTORC1 活性降低一致，自噬被上调。”p62 也是自噬的底物，这使得一个前馈回路，它增加了 mTORC1 的活性。在缺氧和营养缺乏的条件下，p62-mTORC1-自噬回路可以提供一种安全机制，以确保由于营养缺乏导致的细胞死亡是不可逆的。研究表明，“Rag GTPase 通过调节 mTORC1 转运到溶酶体相关膜蛋白 2 (LAMP2) 阳性区室来控制氨基酸依赖性 mTORC1 活性。p62 结合雷帕霉素靶蛋白 (raptor) 和 Rag，它通过可能的一种 p62 寡聚化机制，触发了有利于活性 Rag 二聚体形成的通路的激活。恒定的发现支持 p62 在 mTORC1 转运到溶酶体表面所需的必要性，因为观察到 p62 位于 Rab7 阳性晚期内体膜。这也得到了 mTORC1 在调节内吞作用中作为对环境因素变化的反应的支持。
p62 在细胞存活和肿瘤发生中的作用可以追溯到 p62 与肿瘤坏死因子受体相关因子 (TRAF) 6 - 炎症信号分子，以及自噬降解 p62 的相互作用。研究表明自噬通路、炎症介导的细胞毒性和 p62 之间存在很强的相关性。例如，在活体生理学中，关键自噬分子的遗传失活会增加 p62 积累和肝毒性，从而导致肝肿瘤。p62 过表达会导致肝脏慢性炎症和癌症。因此，p62 在自噬中起着至关重要的作用，作为一种肿瘤抑制剂，可能是通过抑制 ROS。p62 过表达与 NRF2 激活之间似乎也存在相关性，因为 p62 能够与 Keap1 结合，而 Keap1 是 NRF2 激活的负调节因子。特别是，自噬减少及其随后 p62 的积累之间似乎存在线性相关性，这随后激活 NRF2 以减少氧化应激。然而，其他实验数据削弱了自噬、p62 和肿瘤发生之间线性相关性的说法，因为尽管 Ras 诱导的转化需要 p62，但它也增加了自噬。也许 p62 实际上充当一个中央枢纽，它控制着 Ras 转化的细胞中的几种生存机制。“致癌性 Ras 通过一种涉及靶向 p62 启动子中的激活蛋白 (AP)-1 增强子元件的机制，在基因转录水平上调节 p62 水平。去除 p62 可防止体内“生理相关、内源性 Ras 诱导的肺癌模型”中的致癌性转化。野生型小鼠在体外开发了表达野生型 p62 的相同细胞，这表明 p62 由 cdk1 磷酸化，用于限制细胞转化。Cdk1 介导的 p62 磷酸化通过控制有丝分裂退出来限制细胞转化。“当肿瘤细胞表达野生型或不可磷酸化 p62 时，有丝分裂退出并从有丝分裂过渡到 G1 的速度比野生型细胞快。不可磷酸化 p62 表达细胞的比例增加显示出滞后的染色体和微核，这表明基因组不稳定性增加。”这些观察结果表明，p62 通过控制促进细胞存活的 ROS 水平来刺激肿瘤发生，并且还促进有丝分裂的过早退出，从而增加增殖速率和基因组不稳定性。
p62 在细胞转化机制中起着重要作用，它会影响细胞生长、存活和有丝分裂等过程。p62 在非病理条件下的作用是控制骨骼和代谢稳态，这可能表明 p62 间接控制着癌症，这使其成为转移中潜在的治疗靶点。p62 也在“通过抑制脂肪生成和促进能量消耗来维持代谢稳态”中发挥作用。还证明肥胖引起的炎症和胰岛素抵抗可以促进至少某些类型的癌症，因此在机体水平上失活 p62 会促进癌症进展，如果它导致脂肪增加和肥胖。
Moscat, Jorge. 和 Diaz-Meco, Maria T. "p62：一个多功能的多任务处理者承担癌症" Trends Biochem Sci. 2012 年 6 月；37(6)。评论。