人类营养学基础/叶酸
叶酸是一种水溶性B族维生素。最初称为叶酸1，术语叶酸用于其天然存在的形式，也称为蝶酰谷氨酸。[1] 叶酸的天然形式包含一个对氨基苯甲酸头部、一个蝶啶环和一个多谷氨酸尾部，这是人体接收它的方式，这也称为其“结合”形式。位于肠细胞内的酶谷氨酸羧肽酶 (GCPII) 切割末端谷氨酸，并留下可吸收的单谷氨酸叶酸。然后，维生素通过二氢叶酸还原酶 (DFR) 从二氢叶酸还原为四氢叶酸，并输送到肝脏和体内的其他细胞。叶酸可以在其从肠道释放之前或在肝脏内甲基化为 5-甲基四氢叶酸。叶酸的甲基化形式是无活性的，只有通过使用酶和维生素 B12去除甲基才能激活。
在美国，叶酸是谷物中五种强化维生素和矿物质之一。这一事实本身就证明了叶酸在人体中发挥的关键作用。美国食品药品监督管理局 (FDA) 从 1998 年开始强制要求制造商在面粉、意大利面、面包和大米中强化叶酸（美国国立卫生研究院，2012 年）。其他四种维生素和矿物质是硫胺素、烟酸、核黄素和铁，它们也是人体机能和结构必不可少的营养素。
需要注意的是，我们膳食补充剂中的叶酸与我们在自然界中发现的叶酸不同。在自然界中，叶酸结合成多谷氨酸。类似于构成多糖的单糖，多谷氨酸只是许多谷氨酸连接在一起。叶酸是一种单一的谷氨酸。FDA 要求富含叶酸而不是叶酸的原因是，多谷氨酸已经分解成单一的谷氨酸，因此消化系统不必做太多工作。叶酸存在于补充剂和强化产品中。叶酸存在于深绿色蔬菜、豆类和一些柑橘类产品中（Medline Plus，2015 年）。具体来说，一些食物中膳食叶酸的百分比非常高，例如牛肉肝、菠菜和黑眼豆（美国国立卫生研究院，2012 年）。
叶酸的合成形式称为叶酸，一种单谷氨酸，存在于补充剂和强化食品中。叶酸主要用于辅酶四氢叶酸 (THF)，该辅酶在代谢中转移一碳化合物。[2]
叶酸不能由人体合成，因此我们必须摄取它才能获得足够的摄入量。从饮食中，叶酸大量存在于豆类、水果和蔬菜中。其中，扁豆和芦笋的叶酸含量极高。[1] 食物叶酸的生物利用度和消化率各不相同。虽然人体能够吸收至少 85% 的合成叶酸补充剂（叶酸）或强化食品中的叶酸，但与叶酸的吸收相比，食物中天然存在的叶酸的吸收量不超过 50%。McNulty 和 Pentieva 的分析列出了影响叶酸生物利用度的因素，包括多谷氨酸叶酸、食物基质、消化过程中不稳定叶酸的分解以及饮食中存在的叶酸结合蛋白。同一组研究人员还报告了对叶酸有效性和叶酸吸收机制的了解不足，并得出结论，需要更多关于该主题的信息。
叶酸对孕妇至关重要，因为它会影响婴儿的生长并能够预防主要的出生缺陷。因此，政府已规定食品必须添加叶酸。这些强化食品中的大多数是谷物，例如面包、意大利面、大米和谷物。[3]
作为单谷氨酸形式，叶酸比叶酸更容易被人体吸收。这就是为什么特别鼓励孕妇补充叶酸的原因。
叶酸是氨基酸合成、嘌呤和嘧啶合成以及 S-腺苷甲硫氨酸4形成所必需的。因此，叶酸会影响 DNA 合成和甲基化，叶酸会降低同型半胱氨酸水平并提高甲硫氨酸和谷胱甘肽水平。以 5-甲基四氢叶酸的形式，叶酸充当可以接受和捐赠一碳单位的辅酶。
作为四氢叶酸的一部分，叶酸接受和捐赠一碳基团以合成胸腺嘧啶和嘌呤，并参与在维生素 B12 的帮助下将同型半胱氨酸再生为甲硫氨酸。[4] 因此，它对细胞维持、DNA 和 RNA 合成以及红细胞成熟至关重要。这就是为什么它对孕妇和婴儿如此重要的原因。
该图描绘了叶酸循环。叶酸作为多谷氨酰四氢叶酸进入循环，并使用丝氨酸作为主要碳源转化为 5,10-亚甲基四氢叶酸。该反应需要丝氨酸羟甲基转移酶 (SHMT) 和 PLP（源自维生素 B62 的辅酶）。5,10-亚甲基可以参与核苷酸生物合成和甲基化反应。5,10-亚甲基四氢叶酸可以与脱氧尿嘧啶酸 (dUMP) 反应形成胸腺嘧啶酸 (dTMP)，它是嘧啶核碱基胸腺嘧啶1的前体。这是 DNA 复制过程中一个限速步骤。在叶酸缺乏症中，胸腺嘧啶无法形成，DNA 合成和细胞分裂受到严重损害。一旦甲基从 5,10-亚甲基四氢叶酸转移到 dUMP，叶酸就会以其氧化状态二氢叶酸 (DHF) 存在。这可以还原并循环到叶酸循环中作为四氢叶酸。5,10-亚甲基四氢叶酸可以通过（未知机制）转化为 10-甲酰四氢叶酸。10-甲酰四氢叶酸用于合成嘌呤核碱基腺嘌呤和鸟嘌呤。四氢叶酸作为反应的产物释放出来，并被回收利用。5,10-亚甲基四氢叶酸也可以通过 5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR)6 还原为 5-甲基四氢叶酸。这是一个不可逆反应，因此叶酸不能直接恢复到其 5,10mTHF 状态。在源自维生素 B12 的钴胺素的帮助下，5-甲基四氢叶酸可用于 DNA 甲基化。
甲硫氨酸合酶 (MS) 是负责将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸的酶。5-甲基四氢叶酸作为 MS 甲基转移的底物。MS 从 5-甲基四氢叶酸中获取甲基并将其转移到钴胺素，形成甲基钴胺素。这继续将相同的甲基转移到同型半胱氨酸，释放甲硫氨酸。此过程再生四氢叶酸，使叶酸能够继续在体内发挥作用。甲硫氨酸对 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)1 的形成至关重要，S-腺苷甲硫氨酸是其他甲基转移酶反应中的重要试剂。SAM 是 DNA 甲基化、神经递质合成和磷脂合成所必需的。一旦 SAM 中的甲基被转移，就会留下 S-腺苷同型半胱氨酸，它会失去其腺苷以重新形成同型半胱氨酸，需要更多叶酸（以 5-甲基四氢叶酸的形式）才能继续在体内发挥作用。
从食物中吸收的叶酸约为 50%，从补充剂中吸收的叶酸为 100%。[1] 叶酸的 RDA 为 14 岁及以上人群每天 400 μg DFE。[5] 儿童每天大约需要 200 μg DFE（膳食叶酸当量）。但是，由于它对孕妇和哺乳期妇女如此重要，因此他们的 RDA 为每天 600 μg DFE。叶酸的上限为成人每天 1000 μg。
叶酸与维生素 B12 密切相关。两者都由对方激活，并且都参与将同型半胱氨酸转化为甲硫氨酸。这就是为什么如果没有充足的 B12供应，叶酸的健康功能就无法实现的原因。
女性在婴儿出生前可以采取的最重要措施之一是每天摄入大量叶酸。叶酸是 B 族维生素，对健康至关重要。其天然形式称为叶酸，天然存在于某些食物中。这种维生素的合成形式称为叶酸，它被添加到强化食品和维生素药丸中。在美国，所有由谷物制成的食品都添加了叶酸。[6]
膳食参考摄入量（Dietary Reference Intakes）提供了叶酸摄入量的建议。[7] 对于成年人，建议每天摄入400微克的叶酸，但在不同情况下，摄入建议会有所不同。例如，能够怀孕的女性需要摄入更高量的叶酸，因为叶酸在预防出生缺陷方面发挥着巨大作用。[8] 即使在产后，如果母乳喂养，叶酸也能确保婴儿获得健康所需的营养。
虽然大多数人可以通过均衡饮食获得建议量的叶酸，但这可能不足以预防孕妇的出生缺陷。[6] 这是因为天然存在的叶酸不像叶酸那样容易被吸收。叶酸的生物利用度较高，为85%，而天然存在的叶酸的生物利用度仅为50%。[7] 为了弥补生物利用度的差异以及男性、女性和不同年龄段人群的摄入需求，以下两张图表分别说明了不同年龄段的平均推荐叶酸摄入量（表1）以及孕妇、哺乳期妇女或育龄妇女应增加的叶酸摄入量（表2）。[6]
| 类别 | 年龄 | 每日叶酸摄入量 |
| 婴儿 | 0–6个月 | 65微克（微克） |
| 儿童 | 4–8岁 | 200微克 |
| 青少年和成年人 | 13岁以上 | 400微克 |
表1
| 女性叶酸补充剂建议 | |
|---|---|
| 类别 | 每日叶酸摄入量 |
| 孕妇 | 600微克 |
| 哺乳期妇女 | 500微克 |
| 育龄妇女 | 400微克至800微克 |
表2
叶酸对于育龄妇女，尤其是孕妇来说非常重要。如果孕妇无法满足其叶酸需求，她的孩子很有可能出生时患有神经管缺陷，即大脑和脊髓发育不完善——导致婴儿残疾甚至死亡。
过去，叶酸通常只被视为预防巨幼红细胞性贫血的必需营养素。叶酸的重要性被低估了，以至于1989年，食品和营养委员会仅仅因为贫血发病率低而降低了推荐膳食摄入量（美国心脏协会，2002年）。然而，随着营养科学领域的不断发展，很明显叶酸对于预防妊娠期神经管缺陷和降低心血管疾病的可能性至关重要。
在DNA合成过程中，维生素B12和叶酸协同作用。当叶酸储存时，会添加一个甲基（CH4）。叶酸以这种非活性形式保留在细胞中，直到被激活。叶酸由维生素B12激活。连接到B12上的氨基酸同型半胱氨酸从叶酸中去除甲基。这种甲基转移到同型半胱氨酸上会生成蛋氨酸，然后引发一系列反应。如果没有叶酸，同型半胱氨酸将不会在体内被利用，并可能积累。积累的同型半胱氨酸非常危险。高水平的同型半胱氨酸会导致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是由脂质储存和肌细胞增殖引起的动脉壁增厚（美国临床营养学杂志，2000年）。氨基酸同型半胱氨酸导致血液的促血栓形成性，或血液凝结的能力。简单来说，同型半胱氨酸在某种程度上使血液变得更浓稠，更像凝块。促血栓形成的血液更容易在动脉中堵塞并导致动脉粥样硬化。动脉粥样硬化会导致动脉阻塞，并可能导致心脏病发作和中风。总之，积累的同型半胱氨酸增加了心血管疾病的风险，并证明了充足摄入叶酸的必要性。总之，了解叶酸在饮食中的重要性至关重要。无论叶酸来自强化食品、补充剂还是食物中的天然成分，它对于健康的机体功能都至关重要。
叶酸缺乏还会导致红细胞和胃肠道细胞生成减少。因此，叶酸缺乏的发生以贫血和胃肠道恶化为特征。叶酸缺乏引起的贫血称为巨红细胞性或巨幼细胞性贫血。叶酸的存在是红细胞DNA正常复制的必要条件，因此缺乏叶酸会导致DNA受损和红细胞发育不成熟。最终结果是产生非常大的红细胞，这些红细胞无法正常携带氧气，不能有效地通过血流运输，并且偶尔会有细胞核。
叶酸与许多抗癌治疗有关，因此很容易发生继发性叶酸缺乏。如果一个人正在服用具有抗癌特性的药物，其中许多药物与叶酸具有相似的结构，它们会取代叶酸并阻碍正常的代谢。此外，抗癌药物会影响健康细胞和不健康细胞，导致全身叶酸缺乏。[1][5]
研究尚未发现摄入过量叶酸导致的许多疾病。但是，设定了上限，因为叶酸可以掩盖维生素B12缺乏症。维生素B12缺乏症会导致神经损伤，进而导致大脑和脊髓的不可逆损伤。此外，有初步的证据表明叶酸可能导致各种形式的癌症。[5]
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