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代谢组学/应用/营养/动物模型

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动物模型

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动物模型介绍

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动物模型是希望更多了解代谢疾病的研究人员的重要工具。在许多情况下,无法从患有代谢疾病的活体患者身上收集数据,因为这有时需要器官解剖或其他高度侵入性手术。可以对模型动物进行改造,使其表达疾病表型,并且可以对它们进行安乐死以收集数据。情况尤其是在以下两篇关于莱施-尼汉氏症和小鼠戈谢病模型的文章中。
在下面关于莱施-尼汉氏症小鼠模型的文章中,这种严重且有时致命的神经遗传疾病的小鼠模型缺乏一种特定酶,该酶会影响脑中的嘌呤代谢。为了收集数据,研究人员移除、解剖和纯化脑组织,以便分离纯化的酶并量化嘌呤含量。
在下面关于戈谢病小鼠模型的文章中,研究人员设计了两种不同的模型小鼠。这些小鼠缺乏一种能够分解脑部有害产物的酶。第一种模型在所有脑组织中表达这种缺陷,而第二种模型在小胶质细胞(一种特定脑组织)中表达正常,以便确定该组织在该疾病的病理生理学中起什么作用。研究人员再次需要移除小鼠的脑部进行研究。
本文介绍的第三篇文章是关于苯丙酮尿症的小鼠模型,研究人员创造了模型小鼠,以研究膳食中苯丙氨酸的影响。虽然这不像移除脑部那么剧烈,但使用人类受试者进行这种研究仍然是不可能的。
关于代谢综合征的网站概述具有类似的主题。该网站讨论了代谢综合征的动物模型的用途。研究人员可以设计许多不同的饮食,这些饮食包含不同的食物和成分,以确定代谢综合征的不同膳食原因。
需要代谢疾病的动物模型的另一个原因是用于治疗的初步测试。第一个和第三个网站概述讨论了动物模型在这种情况下是否有用。
第一个网站概述讨论了使用模型动物研究药物的组织特异性效应。利用动物模型,研究人员可以确定哪些组织可能因使用药物而受损或得到帮助。动物药物试验是人类临床试验的重要先驱。
本页上的第三个网站概述讨论了使用动物模型的时间和成本效益。许多时候,当体外结果不能转化为人类试验时,代谢疾病药物发现会倒退。在药物发现和开发的早期阶段使用动物模型可以防止时间、精力和金钱的浪费。

期刊文章

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莱施-尼汉氏症小鼠模型中的脑嘌呤

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http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/119294037/PDFSTART
Jinnah H. A. 等人。莱施-尼汉氏症遗传小鼠模型中的脑嘌呤。J. Neurochem. 60, 2036-2045 (1993)。

主要关注点

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研究人员已经创建了用于神经遗传疾病莱希-尼汉综合征的小鼠模型。该小鼠模型缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HPRT) 酶。研究人员正在研究这些 HPRT 缺陷小鼠大脑中的嘌呤浓度和代谢。

新术语

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嘌呤
一种杂环芳香族有机化合物,由一个嘧啶环与一个咪唑环稠合而成。嘌呤是自然界中最广泛分布的含氮杂环类化合物。
次黄嘌呤
一种天然存在的嘌呤衍生物,偶尔作为核酸的组成部分被发现,它以其核苷肌苷的形式存在于tRNA的反密码子中。也称为6-羟基嘌呤。
鸟嘌呤
DNA和RNA中发现的五种主要核碱基之一。
神经遗传
遗传学在神经系统发育中的作用。
缺失突变
一种基因突变,其中染色体的一部分或DNA序列缺失。
抗血清
含有多克隆抗体的血清。
多巴胺
一种神经递质,存在于各种各样的动物中,包括脊椎动物和无脊椎动物。
莱希-尼汉氏病是一种人类神经遗传疾病,会导致许多神经行为异常,包括不自主或异常运动、攻击性和自伤行为。该疾病是由次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (HPRT) 酶缺乏引起的,该酶参与中枢神经系统嘌呤的代谢。HPRT 回收游离嘌呤,使细胞无需不断制造新的供应。
嘌呤结构
为了更好地理解 HPRT 酶缺乏如何影响大脑中的嘌呤水平,本研究的研究人员使用了一种 HPRT 基因缺失突变的小鼠模型。该小鼠模型已被证明可以产生不可检测水平的 HPRT 酶或 mRNA 转录本。尽管模型小鼠缺少功能性 HPRT 酶,但它们并没有表现出人类莱希-尼汉患者可观察到的神经行为异常。然而,这些小鼠仍然为研究 HPRT 缺陷大脑中的嘌呤再利用提供了可靠的模型。
研究人员进行了一系列不同的实验来分离模型小鼠和对照小鼠中的 HPRT 蛋白,并分析其大脑中的嘌呤含量。取出 HPRT 阳性小鼠的大脑并进行匀浆,然后进行一系列处理以分离纯 HPRT。纯化的 HPRT 制剂在 SDS-PAGE 凝胶上产生了大约 24 kDa 的单一主要条带。使用纯化的 HPRT 通过蛋白质印迹法测试多克隆兔抗 HPRT 抗血清。抗 HPRT 抗血清成功地标记了相同的 24 kDa 条带,表明它有效地结合了小鼠 HPRT 蛋白。使用相同的纯化技术对 HPRT 阴性小鼠的大脑进行分析,蛋白质印迹分析显示抗 HPRT 抗血清没有结合,这证实了小鼠模型实际上并没有产生 HPRT 酶。HPRT 阴性小鼠粗蛋白提取物中的 HPRT 水平也低于可检测限。
HPRT 代谢
在确认莱希-尼汉模型小鼠确实缺乏 HPRT 酶后,研究人员检查了这些 HPRT 阴性小鼠与 HPRT 阳性对照组相比的大脑嘌呤含量。首先,推断出 HPRT 阳性对照小鼠八个不同大脑区域的嘌呤水平,表明小鼠大脑不同部位的嘌呤浓度存在明显差异。接下来,研究人员观察了 HPRT 阳性和阴性小鼠的全脑组织中的嘌呤水平。他们发现对照组和小鼠模型之间几种不同嘌呤的浓度没有统计学上的显著差异。然后比较了 HPRT 阳性和阴性小鼠之间不同大脑区域的嘌呤水平。同样,大脑的不同区域在对照组和小鼠模型之间显示出几乎相同的嘌呤浓度。
研究人员从这些发现中得出结论,嘌呤再利用可能不是维持小鼠大脑中嘌呤水平所必需的。在没有 HPRT 的情况下,小鼠大脑可能会通过增加嘌呤的产生来补偿。然而,HPRT 阴性小鼠的嘌呤代谢与对照小鼠明显不同。当放射性标记物被掺入小鼠脑嘌呤时,HPRT 阳性小鼠在两小时后显示的标记嘌呤量明显低于 HPRT 阴性小鼠。这表明缺乏 HPRT 酶的小鼠的嘌呤合成速度大大加快。
除了嘌呤代谢的差异外,HPRT 阴性小鼠的多巴胺水平也明显降低。多巴胺耗竭也是人类莱希-尼汉氏病的症状,尽管在人类中,多巴胺耗竭要严重得多。对于 HPRT 阴性小鼠模型的进一步研究,研究人员建议使用影响嘌呤合成速率的药物可能有助于理解莱希-尼汉氏病的神经病理学。


急性神经病性戈谢病的小鼠模型

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http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2077282&tool=pmcentrez
急性神经病性戈谢病的小鼠模型。Ida Berglin Enquist, Christophe Lo Bianco, Andreas Ooka, Eva Nilsson, Jan-Eric Månsson, Mats Ehinger, Johan Richter, Roscoe O. Brady, Deniz Kirik 和 Stefan Karlsson。美国国家科学院院刊。2007 年 10 月 30 日;104(44):17483–17488。

主要关注点

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戈谢病是最常见的溶酶体贮积症。它会导致身体出现许多症状,在严重的情况下会使神经系统瘫痪。本研究的研究人员已经构建了两种不同的戈谢病小鼠模型。

新术语

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溶酶体
细胞器,含有消化酶
葡萄糖神经酰胺
一种糖脂,含有脂肪酸、葡萄糖和鞘氨醇。也称为葡萄糖脑苷脂。(http://www.answers.com/topic/glucosylceramide)
葡萄糖神经酰胺酶
水解葡萄糖神经酰胺的酶。(http://en.wikipedia.org/wiki/Glucosylceramidase)
神经病变(神经病性的)
由于周围神经系统(PNS)神经元受损而导致的功能障碍,导致周围神经病。(http://en.wikipedia.org/wiki/Neuronopathy)
小胶质细胞
一种胶质细胞,是中枢神经系统中第一种也是主要的主动免疫防御形式。(http://en.wikipedia.org/wiki/Microglia).
细胞的溶酶体,由#12 说明
戈谢病 (GD) 是一种代谢紊乱,会导致溶酶体中葡萄糖神经酰胺 (Glccer) 贮积。由于葡萄糖神经酰胺酶 (GCase) 活性缺乏,Glccer 在身体的某些细胞中积累。Glccer 的贮积会导致许多不良影响,包括肝脏和脾脏肿大、红细胞计数减少和骨骼疾病。在更严重的情况下,GD 也会对神经造成影响,包括神经元死亡、星形胶质细胞异常增多以及中枢神经系统 (CNS) 组织中 Glccer 水平升高。GD 患者分为三组。1 型 GD 症状最轻,不包括 CNS 影响。2 型和 3 型通常会导致 2 岁时死亡。更严重类型的 GD 的症状范围从颈部肌肉紧张到癫痫发作。
虽然在此研究之前存在可行的 1 型 GD 模型,但之前创建神经病性 GD 小鼠模型的尝试失败了,因为小鼠会通过皮肤流失水分。本研究的研究人员已经创建了两种可行的神经病性 GD 小鼠模型,它们有可能导致该疾病的治疗方法。
第一个模型称为 K14-lnl/lnl,是通过对小鼠的 gba 基因(导致 GCase 的产生)进行突变,然后将这些小鼠与一个转基因系杂交而产生的,该转基因系可以防止后代因之前描述的皮肤状况而死亡。这种模型表现出与 GD 患者相似的症状,包括大脑、脾脏和肝脏中 Glccer 水平异常,以及内脏戈谢细胞的存在。这些小鼠在约 10 天内保持无症状,然后迅速发展成运动功能障碍和癫痫发作,然后在 3-4 天后,进入末期瘫痪。它们大脑的显微镜分析显示神经元丢失和由于脂质积累而导致的空泡增大。
第二个模型小鼠被设计为在其小胶质细胞中具有正常的 GCase 活性,被称为 Nestin-flox/flox。与 K14-lnl/lnl 小鼠的 10 天相比,Nestin-flox/flox 小鼠的神经病性症状发作时间为 2-3 周,总体进展到末期需要 7-10 天。这些结果表明,小胶质细胞内的 GCase 缺乏可能会影响疾病的发作,但不是导致神经退化的主要因素。
这些模型可能对未来开发针对 GD 患者的治疗方法具有重要意义。结果表明,通过骨髓移植恢复小胶质细胞中的 GCase 活性可以减缓疾病进展。对小胶质细胞祖细胞过表达 GCase 的基因治疗也可能是可行的选择。


人类苯丙酮尿症的小鼠模型

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http://www.genetics.org/cgi/reprint/134/4/1205


主要关注点

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主要焦点段落

新术语

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交叉反应蛋白
一种被证明是所讨论系统的一部分的蛋白质,通常可以帮助调节目标酶或系统。
苯丙氨酸羟化酶
将苯丙氨酸转化为酪氨酸。
蛋白质印迹分析
SDS-PAGE凝胶,然后转移到硝酸纤维素膜上,通过设计用于检测特定蛋白质的抗体进行染色。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Western_blot)
乙基亚硝基脲
给小鼠注射的强效诱变剂,每 700 个配子产生 1 个突变。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Ethylnitrosourea)
多克隆抗体
源自不同 B 细胞系的抗体,为同一个抗原创建许多表位。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Polyclonal_antibody)


在这项研究之前,PKU 模型是通过施用苯丙氨酸类似物来实现的,这些类似物会抑制苯丙氨酸羟化酶的活性。然而,所用抑制剂固有的副作用使得解读此类实验变得极其困难。这表明需要一个具有遗传缺陷的动物模型,以便对第一个发现的代谢先天性错误进行适当的研究。
使用实验小鼠创造了三种特定于苯丙氨酸羟化酶活性缺陷和交叉反应蛋白的突变。其中两种具有减少的苯丙氨酸羟化酶 mRNA,并表现出未经治疗的人类 PKU 的特征。所有三种都给予了缺乏苯丙氨酸的饮食,这部分逆转了异常。研究人员使用蛋白质分析、mRNA 分析和蛋白质印迹分析来确定哪些培育的小鼠包含所需的性状。
这些小鼠的创造使得研究 PKU 背后的实际机制成为可能,并由此研究了缺乏苯丙氨酸饮食的影响。更具体地说,它创造了模型来研究母亲停止饮食后对后代的影响。此外,这使得研究体细胞基因治疗成为可能。

动物模型中的饮食组成和胰岛素作用

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http://journals.cambridge.org/action/displayAbstract?fromPage=online&aid=883788
动物模型中的饮食组成和胰岛素作用。Storlien, Len H. 等人。英国营养学杂志 (2000) 83, 补充 1, S85-S90

主要关注点

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动物模型已被证明对研究营养对胰岛素作用和胰岛素抵抗的影响很有用。在人类受试者中不可能进行严格控制的饮食干预,这使得能够对特定宏量营养素进行控制研究,并特别关注这些营养素的亚类。

新术语

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宏量营养素
人类以相对较大量需要的营养素。它们包括人类以最大量消耗的化学物质类别,并提供大量能量:碳水化合物、脂肪和蛋白质。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Macronutrient)
胰岛素抵抗
对餐后分泌的正常量胰岛素产生正常的胰岛素反应不足,从而导致脂肪、肌肉和肝细胞中的正常胰岛素反应不足。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Insulin_resistance)
n-3 PUFA(omega-3 多不饱和脂肪酸)
一类不饱和脂肪酸,它们共有的特征是,在 n−3 位置(从脂肪酸甲基末端算起的第三个键)具有最终的碳-碳双键。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Omega-3_fatty_acid)
n-6 PUFA(omega-6 多不饱和脂肪酸)
一类不饱和脂肪酸,它们共有的特征是,在 n−6 位置(从脂肪酸甲基末端算起的第六个键)具有最终的碳-碳双键。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Omega-6_fatty_acid)
β 受体(肾上腺素能受体)
一类受体,是儿茶酚胺肾上腺素 (epinephrine) 和去甲肾上腺素 (norepinephrine) 的靶点,这些儿茶酚胺通常会引起交感神经反应 (即战或逃反应)。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Beta_adrenergic_receptor#.CE.B2-Adrenergic_receptors)
瘦素
一种蛋白质激素,在调节能量摄入和能量消耗 (包括食欲和代谢) 中发挥关键作用。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Leptin)
高胰岛素血症-血糖钳夹
测量胰岛素抵抗的“金标准”,它测量为了补偿升高的胰岛素水平而不引起低血糖所需的葡萄糖量。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Hyperinsulinaemic_Euglycaemic_Clamp#Hyperinsulinaemic_euglycaemic_clamp)
脱氧葡萄糖 (2-脱氧-D-葡萄糖)
葡萄糖分子,其中 2-羟基已被氢取代,因此无法进行进一步的糖酵解,用作组织葡萄糖利用和己糖激酶活性的标志物。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Deoxyglucose)
类花生酸
二十碳 n-3 或 n-6 必需脂肪酸氧化产生的信号分子,它们对许多身体系统 (主要是在炎症或免疫中) 施加复杂控制,并作为中枢神经系统中的信使。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Eicosanoid)
血糖指数
衡量碳水化合物对血糖水平影响的指标。较低的血糖指数表明食物中的碳水化合物吸收和消化速度较慢,这可能改善胰岛素作用和血糖水平的控制。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Glycemic_index)
胰岛素抵抗在与代谢综合征相关的一组疾病的发展中起主要作用,其中 2 型非胰岛素依赖型糖尿病是与胰岛素抵抗最直接相关的疾病。胰岛素抵抗的特点是无法正常代谢碳水化合物,并且经常导致其他宏量营养素的饮食替代,因为碳水化合物被避免。但由于蛋白质水平不容易被操纵,因此低碳水化合物饮食通常是以增加饮食脂肪为代价的。增加脂肪摄入也与肥胖相关,肥胖是代谢综合征疾病的另一个标志。使用动物模型的研究可以深入了解宏量营养素的饮食摄入,尤其是这些营养素的特定亚类,如何影响人类的胰岛素作用和整体代谢。
人类代谢中对餐后的胰岛素反应
对有关饮食脂肪亚型的动物模型的不断增长的文献进行回顾表明,存在直接和间接 (通过诱导肥胖) 对胰岛素作用和胰岛素抵抗发展的影响的证据。多项研究表明饱和脂肪摄入与肥胖发展之间存在明确的联系,但也表明多不饱和脂肪酸 (PUFA) 对肥胖具有中性或可能是保护作用。进一步的研究表明,PUFA 在最初摄入时更容易用于能量生成,并且比饱和脂肪更容易从脂肪组织中动员。掺入细胞膜中的饱和脂肪已证明具有降低细胞代谢率和抑制受体 (例如肾上腺素能受体) 结合的倾向,而 n-6 PUFA 已证明可以增加 β 肾上腺素能受体的亲和力。
饱和脂肪通过基因调控作用来上调参与脂质合成和脂肪细胞形成的酶,而 PUFA 导致下调。在以高饱和脂肪饮食喂食的小鼠中,发现背外侧下丘脑 (“进食中心”) 的神经元刺激增加,而腹内侧下丘脑 (“饱腹中心”) 的刺激减少。相比之下,以富含 PUFA 的饮食喂食的小鼠仅对饱腹中心的神经元产生刺激,并且积累的脂肪比以低脂饮食喂食的小鼠少。另一项研究发现,富含 PUFA 的饮食导致循环瘦素水平升高,这与肥胖无关,并且可能解释了 PUFA 对抗肥胖的能力。
除了预防肥胖,还有证据表明脂肪酸在调节胰岛素作用方面起着更直接的作用,其中饱和度的增加会导致胰岛素结合和作用的减少。在一项研究中,结合高血糖-正常血糖钳夹、标记葡萄糖和脱氧葡萄糖,在特定喂食方案后观察各种组织中的胰岛素作用,结果发现,高饱和脂肪和单不饱和脂肪饮食的大鼠表现出主要的胰岛素抵抗,而高 n-3 PUFAs 饮食的大鼠表现出正常的胰岛素抵抗。许多啮齿动物模型和人群研究试图证明膜脂饱和度与胰岛素抵抗发展之间存在联系,但结果并不一致。饱和脂肪还会导致胰腺胰岛素过度分泌,这可能是通过高胰岛素血症的影响导致胰岛素抵抗的途径。肌肉储存的三酰甘油 (TG) 也与胰岛素作用受损有关。啮齿动物模型表明,活跃的大鼠具有更高的 TG 水平,但脂滴与线粒体紧密结合,在这种情况下,胰岛素作用不会受损。
碳水化合物亚型也被发现会影响胰岛素作用。大鼠研究表明,将淀粉用蔗糖或果糖代替的饮食对胰岛素作用产生负面影响,而用葡萄糖代替则没有这种影响,这表明,影响胰岛素作用的不是吸收速度,而是果糖摄入增加导致血甘油三酯水平升高。食物的升糖指数尚未显示出对胰岛素作用有直接影响,但有证据表明,缓慢消化的复杂碳水化合物对胰岛素作用更有益。高直链淀粉 (支链、快速吸收淀粉) 饮食的大鼠与高直链淀粉 (直链、缓慢消化淀粉) 饮食的大鼠相比,表现出高胰岛素血症,直链淀粉被发现会增加葡萄糖氧化,减少脂质合成,并增加糖原合成。
关于蛋白质亚型的资料很少,但一项研究表明,使用鳕鱼蛋白制备的高脂肪饮食不会像使用大豆或酪蛋白制备的高脂肪饮食那样产生胰岛素抵抗。进一步研究表明,这是因为胰岛素刺激的葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的动员能力得到改善。另一项研究观察到,在高脂肪饮食中添加 L-谷氨酰胺可改善小鼠的糖代谢和胰岛素代谢控制。

课程相关性

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这篇文章展示了动物模型,尤其是啮齿动物模型如何对研究营养物质对疾病状态的影响非常有用,因为可以严格控制这些动物的饮食。

基因组学:大鼠年

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http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1247663&tool=pmcentrez

主要关注点

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总结了大鼠和其他哺乳动物的加入将对各种研究工作产生的影响。

总体概述

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褐家鼠 (Rattus norvegicus) 基因组是第三个被完全测序的哺乳动物基因组。由于大鼠模型能够模拟大量的人类疾病,因此获得基因组将有助于更好地理解人类疾病的潜在生物学和过程。此外,获得基因组有助于更好地理解有毒物质在基因组水平上的影响,因为现在可以识别出 DNA 微阵列指出的被物质改变的基因。
褐家鼠基因组可能是某些人类遗传疾病的关键
获得大鼠序列还有助于理解其他复杂疾病,如人类乳腺癌。了解基因-环境相互作用中的联系对于这些疾病至关重要,基因组可以帮助研究人员将其映射到大鼠模型中,并找到导致这些疾病的基因。该序列为比较基因组学领域增添了希望,在该领域中,通过与其他生物体的基因组进行比较,可以找到人类基因组的结构和基本功能成分。
该序列的重要性也延伸到大鼠本身,因为从该序列获得的信息(以及国家人类基因组研究所打算建模的其他生物体及其各自的序列)可以用来从生态角度评估化学风险。这些信息可以帮助预测从肥料到家用清洁剂的人类化学物质对生物体的影响,从而在生态灾难发生之前就将其预防。
获得序列允许数据库开发,例如在 NIEHS 设立的国家毒理基因组学中心正在进行的数据库开发,使其能够扩展其选择范围。现在,该中心将能够在其主要关注微阵列和蛋白质组学的方法基础上,结合代谢组学,因为他们现在拥有可以使用的完整基因组。

新术语

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毒理基因组学
研究物质对遗传物质的毒性作用,并尝试利用这些信息来预测其对生物体的毒性作用(http://en.wiktionary.org/wiki/toxicogenomics)。
模式生物
任何已被广泛研究的生物体(例如果蝇),作为许多其他生物体的例子,并从中可以建立一般性原理(http://en.wiktionary.org/wiki/model_organism)。
比较基因组学
研究不同生物物种或菌株之间基因组结构和功能的关系(http://en.wikipedia.org/wiki/Comparative_genomics)。
生物医学
与科学在临床医学中的活动和应用相关(http://wordnet.princeton.edu/perl/webwn)。
毒物
有毒或有毒物质;能够通过中毒造成损害(http://en.wiktionary.org/wiki/toxicant)。


课程相关性

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这篇文章展示了完整基因组序列的知识如何将代谢组学领域添加到现有的收集和比较相关医学和环境信息的方法中。


网站来源

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代谢组学策略:识别组织特异性药物效应

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http://www.pharmafocusasia.com/clinical_trials/metabolomics_drug_effects.htm

主要关注点

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代谢组学技术正在迅速发展。这些进步很可能适用于人们长期以来梦寐以求的“个性化医疗”目标。通过在动物模型中使用生物标志物进行初步测试,制药公司将能够更有效地准备临床试验并最终用于普遍使用。

新术语

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代谢组学
对细胞、组织和整个生物体中代谢物(细胞内反应的各种最终产物)的“全球研究”(网站内定义)。
生物标志物
用作生物状态指标的物质。(http://en.wikipedia.org/wiki/Biomarker
代谢组
生物样本中所有小分子代谢物的完整集合(http://en.wikipedia.org/wiki/Metabolome)。
药物代谢组学
个性化医疗领域,考虑每个人如何根据基因组和环境因素代谢药物。(http://www.geneticsandhealth.com/2006/05/08/personalizing-medicine-using-pharmaco-metabonomics/)。
转化药物研究
将临床、实验室和人群发现应用到药物的创造和改进中的药物研究。(http://www.cancer.gov/trwg/TRWG-definition-and-TR-continuum)。

摘要

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目前的临床实践是测试非常有限的因素范围,例如葡萄糖或胆固醇水平,以监测和诊断健康问题。代谢组学和信息学的新进展希望能够更全面地了解代谢组,从而进一步提高我们诊断、监测和治疗各种疾病的能力,以及这些疾病的研究能力。
对于疾病最有效的治疗方法,个性化医疗无疑是理想的选择,这意味着药物、治疗方案等都将根据每个患者的具体情况进行选择和调整,而不是采用通用的剂量。然而,这种个性化治疗只有在我们能够理解体内基因组和环境相互作用的情况下才有可能实现。为了更接近这一个性化目标,一项新技术涉及识别特定的“生物标志物”及其相关通路。有些生物标志物可能是组织特异性的,例如,只与肌肉有关,这对于开发针对各种肌肉功能的药物具有重要意义。它们还可以用于,希望通过测试,例如肝脏特异性生物标志物,来预防不良药物反应,其应用可以防止开发出破坏肝脏的药物。
代谢物在不同物种之间通常非常相似,为非人类直接研究提供了途径。例如,糖尿病动物模型和人类受试者之间的脂类分子水平非常相似。这表明在制药和个性化医疗环境中,有可能使用各种疾病动物模型进行生物标志物识别和测试,从而减少对个体的不良影响以及直接的人体测试。如果药物先在动物身上进行生物标志物测试,不仅可以识别出可能最重要的检测指标,还可以进行类似临床试验,在药物进入真正的临床试验之前识别出任何问题部分。
然而,精神疾病和癌症等疾病难以应用代谢组学。在这种情况下,药物需要先开发出来,然后再进行测试(自上而下的开发过程)。临床研究主要用于获取有关疾病特定阶段的更多信息,代谢组学将在之后应用于识别疾病的亚型和阶段。
代谢组学在医学研究中的主要优势在于其测试的非常特异性,这使得可以识别出特定的生物标志物,并在之后观察其与所研究的疾病或药物的相关性。动物模型的使用,特别是在这种情况下,为药物测试提供了一个更安全的环境,因为测试中不会(或很少)有人类受到伤害。


啮齿动物模型中的饮食诱导代谢综合征

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http://www.researchdiets.com/pdf/Diet-Induced%20Metabolic%20Syndrome.pdf

主要关注点

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美国有很大一部分人超重,甚至肥胖,这会导致代谢综合征 (MS) 的发展。结合使用纯化饮食(成分对所有研究人员都可免费获得),代谢综合征及其可能导致的疾病的动物模型正在帮助阐明各种可能导致代谢综合征的食物和化学物质。该领域的研发希望为代谢综合征及其相关问题开发出解决方案和预防措施。

新术语

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代谢综合征 (MS)
用于描述这些疾病同时发生的术语(在网站中定义)
营养表型组学
营养物质可以改变我们的生物学或表型的概念;将生理学、内分泌学、分子生物学等结合在一起(在网站中定义)
三种类型的饮食
LFD(低脂饮食,约 10% 的卡路里来自脂肪)、HFD(高脂饮食,约 30-50% 的卡路里来自脂肪)和 VHFD(超高脂肪饮食,通常 <50% 的卡路里来自脂肪)(在网站中定义)
保健食品
指声称对人类健康具有药效的食物提取物。(http://en.wikipedia.org/wiki/Nutraceutical)
转基因小鼠
一种基因改造的小鼠品系,其基因组中插入了来自不同物种的 DNA。(http://en.wikipedia.org/wiki/Genetically_modified_organism)
肥胖正在成为当今世界的一种流行病;它会导致其他疾病,例如高血压。超重或肥胖的人往往也面临代谢综合征 (MS) 的风险,这意味着他们更容易患上 2 型糖尿病等并发症。肥胖和 MS 的发展似乎是由于遗传和环境因素共同作用;由于人类基因组在几百年里几乎没有发生变化,肥胖最常见的原因是我们的环境,是我们的食物消费。人们认为人类曾经拥有重要的“生存基因”,使我们能够摄入大量食物并将其储存起来,以防将来可能出现的食物短缺时期。这些基因在今天对我们来说已经不再有用,但它们仍然存在于基因组中,由于我们每天食用的食物量很大,使得脂肪/体重增加和沉积比以前容易得多。
死亡风险和体重指数
由于肥胖和 MS 人数不断增加,研究界希望开发肥胖和 MS 的动物模型。这些动物模型将有助于动物实验,而不是直接进行人体实验。在这种情况下,动物模型是基于所喂食的饮食诱发疾病的。通常,饲料是由“开源”纯化成分饮食制成的,这使得其他研究人员能够准确地复制所使用的动物模型,从而使所有结果都具有效力和可用性(纯化成分饮食也很容易精确地复制,使总体结果更少变异);它们也是易于修改的饮食。
大鼠和小鼠是几乎任何类型动物实验中常用的动物模型,这些动物实验希望将来能够进行临床试验或诊断/治疗。它们与人类生理学有着极好的平行关系,使研究人员能够找到解决肥胖流行的方案,而无需直接在人类身上测试任何药物。豚鼠也常被用于提供类似于人类的脂类研究模型,因为它们的胆固醇谱从与人类相似的水平开始。在历史上,大鼠更适合饮食诱导的高血压模型,因为其体型较小、可获得大量生理数据以及“稳健的血压反应”。然而,考虑到所有这些可变性,未来的目标是创造一种啮齿动物品系,可用于代谢综合征研究的每个领域,从而使结果更具可比性和广泛适用性。

了解衰老

有许多不同的过程会导致衰老。研究衰老的一种方法是识别各种相互作用的生理系统及其功能。当这些功能由于退化而开始变得不正常时,就会发生衰老。这会导致机体出现一系列损伤,最终导致死亡。一种流行的适应方法是代谢控制分析 (MCA),它试图选择哪些改变对衰老至关重要。

受损组织和细胞的修复不足在功能丧失和死亡中发挥作用。不同的参数用于衡量功能。例如,研究侧重于肾脏过滤、肌肉力量、神经元活动和 B 细胞胰岛素分泌来确定衰老程度。一些生物体比其他生物体具有更强的抵抗和修复损伤的能力,导致更长的寿命。然而,即使在控制环境中,大多数典型的抗衰老资源(如低压力、充足的食物来源、预防感染)都可用,衰老仍然会发生并导致死亡。根据对一些酵母和果蝇进行的实验,可以明显影响寿命的是基因组的表达方式以及是否存在单个基因的遗传突变。

进化,即在长时间内种群等位基因频率的变化,在描述衰老过程方面发挥着重要作用。自然选择可能影响了衰老,因为它最大限度地提高了组织维持,以提高生物体的繁殖成功率,导致不同生理功能的下降率相似。独立因素,如个人暴露于阳光或适应不健康的生活方式,会改变这种预期下降率,但总的来说,对于大多数进化生物体来说,它可以很容易地预测。


功能下降归因于体内功能通路和细胞数量的变化。细胞数量会随着衰老的进展而增加或减少,但研究尚未确定功能受损或中断之前估计的细胞数量。由于细胞损伤导致功能障碍,细胞努力修复自身,因此细胞数量很可能会减少。因此,功能和细胞数量之间可能存在密切的关系。

代谢细胞史是衡量功能下降的另一个参数。它基本上代表了细胞从最早状态到发生变化后的后续状态之间的差异。基因组和发育史等影响细胞变化的因素会改变基因表达、信号通路,并导致 DNA 修饰。氧化损伤也会影响酶和细胞器的活性,从而导致衰老。

限制饮食可能会延长寿命

七十年多来,人们一直致力于确定限制饮食对不同信号通路的影響,这些研究带来了延长寿命的希望。对酵母、猴子和啮齿动物等不同物种的研究表明,这些物种在接受营养不足的饮食后,寿命并未延长。然而,有证据表明衰老的生物标志物被延缓了。此外,对啮齿动物的研究表明,限制饮食可以减轻癌症、骨质疏松症、心血管疾病和自身免疫性疾病等多种疾病的严重程度。

进化提供了限制饮食如何延长寿命的解释。最被接受的假设是这种机制是在饥荒期间进化的。当食物资源稀缺时,一些物种发展出新的机制来适应。限制饮食也为这些物种带来了适应性优势。

用钟形曲线来显示限制饮食对寿命的影响。当食物摄入量从高摄入量减少到限制饮食摄入量时,可以获得最佳寿命,而当饥饿盛行时,寿命会急剧下降。在高食物摄入量时,中间寿命也较低,但繁殖输出量要高得多。另一方面,在限制饮食区域,繁殖输出量减少,但寿命更长。

需要注意的是,衰老是由于自由基对 DNA 的损伤造成的。限制饮食通过减少活性氧物种和优化损伤修复来发挥反作用。AMPK 和 TOR 等某些蛋白质已被证明参与限制饮食的生理途径,因为它们对不同的营养水平做出反应。AMPK 产量增加和 TOR 产量减少是限制饮食中明显的生理反应。

最近发现的转录因子将有助于进一步理解限制饮食的机制。但更大的问题尚未得到解答:这些因素和途径在物种之间是否保守?限制饮食的遗传途径是什么?揭示遗传途径可以在开发改变限制饮食并产生相同长寿效应的药物方面发挥革命性作用。


总结 遵循接近饥饿但没有营养不良的饮食可能会延长你的寿命,并降低患癌症、糖尿病和心血管疾病的风险。对酵母、蠕虫、果蝇和猴子等不同生物的实验室实验为这一假设提供了启示,但它仍在研究中,因为遗传途径尚未被发现。揭示限制饮食产生的机械途径可以在创造药物模拟物方面发挥革命性作用。

参考文献 http://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev.biochem.77.061206.171059?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed

代谢组学在发现方面发挥着至关重要的作用

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http://www.genengnews.com/articles/chitem_print.aspx?aid=1354&chid=1

主要关注点

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主要焦点段落

新术语

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微阵列
通过使用一系列斑点来分析许多样本,其中使用特定于目标分子的标签。当结合时,标签会变色,随着目标分子量的增加,颜色的强度也会增加。1
R 编程语言
用于统计计算和图形分析的软件环境。
生物信息学
将信息技术整合到生物学中进行分析。
PPAR (过氧化物酶体增殖物激活受体)
一种孤儿核受体,在调节甘油三酯、血糖稳态和胰岛素抵抗方面发挥关键作用。(在论文中解释)
生物标志物
一种用于指示生物状态的物质。它是客观测量和评估的特征,用作正常生物过程、病理过程或对治疗干预的药理学反应的指标。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Biomarker)
串联质谱法
涉及多个质谱选择步骤,在步骤之间进行某种形式的碎裂 (http://goldbook.iupac.org/T06250.html)

摘要

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代谢组反映了当前的生理状态。这意味着可以创建与人类疾病具有相同症状的动物模型,这些模型显示出完全相同的生化模式,使公司能够大规模监测疾病状态并评估药物在人体试验之前的作用。然后可以拍摄当前生理状况的“快照”以监测疾病进展。
DNA 微阵列
这种类型的研究带来了许多最初没有想到的新发现。正在发现新的生物标志物,以及改进的仪器和更好的生物信息学方法用于数据分析和共享。由于这些研究的规模很大,必须使用 R 编程语言等程序来解释大量信息,以便解释微阵列。由于样本数量庞大,质谱法和液相色谱法或气相色谱法被用来分离各种代谢物。
从本质上讲,研究界一直在进行大量的体外研究,结果在早期看起来很有希望,但一旦试验开始,他们就开始看到最初没有想到的副作用,因为早期试验是在简单而非复杂系统中进行的。使用具有与受影响个体相同生理模式的动物模型,研究人员可以从早期开始使用动物模型来测试他们的药物。这降低了成本,因为“回到绘图板”需要更多资金,因为人们必须花几个月甚至几年时间才能找出原始分子中哪个部分导致了问题,导致更多资金用于重复相同类型的工作。代谢组学中的动物模型使研究团队能够从一开始就考虑身体中的所有因素,减少了在开发过程中需要退回许多步骤的需要。它还有助于定义动物中用于研究的复杂表型,而不是使用传统的简单表型。

代谢生物标志物:会议回顾

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http://www.healthtech.com/Conferences/2007/bmks/mbp.asp

主要关注点

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对涉及代谢组学的最新工作的回顾。代谢组学方法已被用于广泛的应用,包括发现新的生物标志物、诊断和评估药物毒性。

新术语

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药物基因组学
药理学的一个分支,涉及遗传变异对患者药物反应的影响,方法是绘制基因表达和单核苷酸多态性 (SNP) 的图谱。然后利用这些信息,根据患者的基因型,最大限度地提高测试药物的疗效,并尽量减少其毒性和潜在的副作用。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Pharmacogenomics)
辛伐他汀
“他汀类”药物的一种,用于控制血液胆固醇水平并预防心血管疾病。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Simvastatin)
精神分裂症
精神疾病的一种精神诊断,其特点是现实感知或表达异常。它与多重人格障碍无关,因为它通常与多重人格障碍混淆。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Schizophrenia)
核磁共振 (NMR) 光谱法
一种利用某些原子核的磁性来提供有关分子或分析物混合物中化学实体的数量和类型的技术。 (http://en.wikipedia.org/wiki/NMR_spectroscopy)
斯普拉格-道利大鼠
一种多用途的白色大鼠品种,广泛用于医学研究,并具有可用于某些实验的特定解剖特征。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Sprague-Dawley%23Sprague_Dawley_rat)
庆大霉素
一种氨基糖苷类抗体,用于治疗许多细菌感染,尤其是革兰氏阴性细菌引起的感染。它对肾脏有严重毒性,会抑制肾细胞中的蛋白质合成。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Gentamicin)
顺铂
一种铂类化疗药物,用于治疗各种癌症。它具有肾毒性和神经毒性。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Cisplatin)
环孢素
一种免疫抑制剂药物,在器官移植后广泛使用,以降低受体免疫系统的活性并预防器官排斥。它会产生各种不良药物反应,包括肾毒性和肝毒性。 (http://en.wikipedia.org/wiki/Cyclosporine)
代谢组学方法可应用于生化和生物医学研究的广泛应用领域。在 2007 年由剑桥健康科技研究所举办的一次会议上,一些采用代谢组学分析的最新研究成果被公布。以下是会议讨论主题的摘要。
杜克大学医学院的 Rima Kaddurah-Daouk 博士在会上介绍了几个靶向和随机代谢组学分析平台和信息学工具,这些工具被用于定义几种中枢神经系统疾病的代谢特征及其对药物干预的反应。研究揭示了神经递质和脂质代谢生化途径的损伤,并且正在进行进一步的研究以更准确地绘制这些损伤。该小组还建立了国家药物反应表型代谢组学联盟,旨在整合代谢组学和药理基因组学数据,以便更全面地定义药物反应表型。会议上公布了对心血管疾病药物辛伐他汀分析的初步数据。
阿斯利康的 Stephen Furlong 博士回顾了与精神分裂症相关的代谢变化,这些变化可以在尿液、血液和皮肤中检测到。他还展示了人类血浆和尿液样本数据,比较了临床上正常个体与接受两种不同药物治疗的患者。
普渡大学的 Daniel Raftery 博士讨论了增强核磁共振 (NMR) 光谱在代谢谱分析中的能力的先进技术。虽然 1D NMR 和多元统计已被有效地用于根据对数百种代谢物的解释来区分健康和疾病样本,但高浓度代谢物一直是主要关注点。关注主要成分和次要成分的新方法将允许更好地区分健康和疾病状态。结合 NMR 和质谱可以关联数据,这有助于识别由于疾病或饮食引起的代谢途径的变化,并可能有助于识别未来的药物靶点。
加州大学戴维斯分校的 Vladimir Tolstikov 博士在会上介绍了代谢组学方法在盲目和有目标的数据挖掘以及从生物体液中寻找和验证生物标志物方面的应用。这是对之前一项研究的扩展,该研究证明了质谱在检测尿液中肾细胞癌的有效性。尿液被认为是进行代谢组学分析的理想生物体液,尤其是在用于检测肾脏和泌尿系统的疾病时。
弗吉尼亚生物信息学研究所的 Vladimir Shulaev 博士介绍了使用数学、统计和机器学习算法进行代谢组学指纹识别和数据处理,以研究乳腺上皮细胞中恶性肿瘤的进展。
有三个报告引用了代谢组学方法来识别药物毒性。第一个报告由默克研究实验室的 Qiuwei Xu 博士发表,该报告主要讨论了使用基于 NMR 的代谢组学来了解在开发新型治疗剂过程中药物毒性的潜在机制。
美国食品药品监督管理局国家毒理学研究中心的 Laura K. Schnackenberg 博士报道了一项研究,旨在确定儿童和成人人群对肾毒性的易感性差异。与人类婴儿、幼儿、青年和成熟成年人年龄相似的 Sprague-Dawley 大鼠接受庆大霉素或顺铂治疗,并观察肾毒性生物标志物的变化。该小组得出结论,代谢组学研究可以用于预测儿童药物在新的药物的临床前和临床研究中的安全性。
科罗拉多大学健康科学中心的 Natalie Serkova 博士在会上介绍了一项研究,该研究使用代谢组学生物标志物来区分肾移植后发生的病理。通过高分辨率 NMR 光谱检测到的代谢组的差异被用来区分由于缺血再灌注损伤而表现出移植延迟功能的患者与表现出环孢霉素毒性的患者。尿酸和众所周知的肾髓质损伤标志物 TMAO 被确定为再灌注损伤的标志物,而血液中乳酸升高和谷胱甘肽浓度降低以及 TMAO 轻微升高是环孢霉素毒性的迹象。

课程相关性

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这个网站包含对最近一次生物标志物会议的概述,重点介绍了代谢组学在研究中的具体应用。一项研究采用动物模型通过代谢组学技术研究治疗药物的毒性。

代谢组学和特定药物效应

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http://www.pharmafocusasia.com/clinical_trials/metabolomics_drug_effects.htm

主要关注点

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一旦更全面地了解代谢组,其未来的应用将包括个性化药物治疗和药物研究。

总体概述

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个性化药物治疗将是医学领域的重大突破,因为它将为个人提供更好的医疗保健。可以根据个人代谢组的不同因素预测药物剂量,包括环境的影响、个人的遗传学、年龄,甚至包括肠道微生物组的特定组成。这将有助于最大限度地减少副作用并最大限度地提高治疗效率,因为能够预测会发生什么并优化药物应用。有时,一般的药物治疗可能会产生潜在的危害,但可能不会出现任何立即的症状,而更深入地了解代谢组将有助于预测和检测这些影响。已经进行了这类研究,使用来自代谢组的信息来检测和预测高剂量辛伐他汀和阿托伐他汀对肌肉组织的影响。在这项研究中发现的组织特异性代谢组标志物(生物标志物)可以应用于研究药物在生理环境中的反应。
最近一项研究比较了 Zucker 糖尿病肥胖大鼠与高甘油三酯血症患者的脂质组学谱。这种跨物种比较有可能产生可应用于两种物种的生物标志物,从而能够在更多的大鼠身上进行测试,而不是依赖人类患者。
生物标志物也可以应用于癌症等具有多个阶段的疾病。可以从疾病的不同阶段和/或亚型获得不同的生物标志物,然后可以使用这些生物标志物来准确确定患者处于哪个阶段,以便他们可以优化治疗。

新术语

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生物体液
任何从体内排泄或以其他方式获得的液体(http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=38690
药物代谢组学
在药物发现和开发过程的各个阶段使用代谢组学技术(http://www.phenomenome.com/company/news/?a=39
病理生理学
对正常机械、物理和生化功能紊乱的研究,无论是由疾病引起,还是由疾病或异常综合征或可能不符合称为疾病的条件引起的(http://en.wikipedia.org/wiki/Pathophysiology
高甘油三酯血症
一种高脂血症的形式,其中血液中甘油三酯过多(http://en.wiktionary.org/wiki/hypertriglyceridemia
生物样本库
几种类型的生物材料(例如种子)或信息(例如 DNA)储存库(http://en.wiktionary.org/wiki/biobank

课程相关性

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该网站探讨了更深入地了解代谢组学在药理学和个性化药物治疗方面的潜在应用。

未来作为代谢课程作业的评论文章

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主要关注点

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确定资源的主要关注点。可能的答案包括特定生物体、数据库设计、信息整合,但还有很多其他可能性。

审阅者:Erin H

新术语

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与传统代谢课程的相关性

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输入关于本文资料与传统代谢课程之间联系的 100-150 字描述。本文是否与特定途径(例如,糖酵解、柠檬酸循环、类固醇合成等)或调节机制、能量学、位置、途径整合相关?它是否谈到了新的分析方法或思想?本文是否展示了与人类基因组计划(或其他基因组计划)的联系?


主要关注点

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本文的重点是使用无效小鼠模拟 Rett 综合征并确定该疾病的代谢特征。

审阅者:Robert Van B。

新术语

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Rett 综合征
X 连锁神经系统疾病,几乎只影响女性人群。它是由 MECP2 基因的突变或缺失引起的。(来源:http://en.wikipedia.org/wiki/Rett_syndrome
无效小鼠
近交系小鼠,其特定蛋白质或酶发生了敲除。(来源:近交系小鼠,其特定蛋白质或酶发生了敲除。)
胆碱磷脂
将胆碱分子整合到其结构中的磷脂。在生物膜的形成中起着重要作用。(来源:http://en.wikipedia.org/wiki/Choline
代谢组学
对特定细胞过程留下的独特化学指纹进行的系统研究。(来源:http://en.wikipedia.org/wiki/Metabolomics
渗透压调节
水的代谢调节。(来源:http://en.wikipedia.org/wiki/Metabolomics
MRS
磁共振波谱,使用氢来表征和量化胆碱含化合物、肌醇和其它代谢物的含量。(来源:http://en.wikipedia.org/wiki/Magnetic_resonance_spectroscopy
神经递质
内源性化学物质,它们在神经元和其他细胞之间传递、放大和调节信号。(来源:http://en.wikipedia.org/wiki/Neurotransmitter
MECP2 蛋白质

Rett 综合征是一种 X 连锁神经系统疾病,会导致女性严重智力障碍。Rett 综合征是由 MECP2 基因的突变或缺失引起的。MECP2 编码一种鸟嘌呤结合蛋白的生成,该蛋白作为转录抑制因子,对正常神经元功能至关重要。RS 是由异常基因表达导致的,具有明显的临床表型。阐明特定基因型导致的特定生化变化非常困难。为了更好地评估与 Rett 综合征相关的代谢变化,使用了无效小鼠模型。先前的研究表明,Mecp-2 小鼠模型具有重要的神经解剖异常,例如整个大脑和与认知和运动功能相关的结构的大小减小。检测到胆碱磷脂周转率降低的代谢指纹,表明细胞生长减弱,与脑部尺寸减小相一致。这项先导研究的主要目的是研究与 Mep2 缺失相关的脑代谢表型。这项研究使用了来自 Mecp-2 小鼠模型的脑组织。使用核磁共振波谱法测量小鼠体内的磷脂水平。比较了无效小鼠和野生型小鼠体内磷脂和其他代谢物的水平。三种胆碱物质:胆碱、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱在全脑提取物中显示出水平下降的趋势。16 种磷脂类和亚类在无效小鼠和野生型小鼠之间显示出显著差异。这些磷脂变化可能解释了 Rett 综合征中的一些表型症状。磷脂代谢在细胞生长中起着至关重要的作用,因为磷脂构成细胞膜的基质。随着 PL 代谢的减少,生长将减缓,脑发育将受到阻碍,并出现智力障碍。这些症状是 Rett 综合征的典型特征。Mecp2 无效小鼠中渗透压调节的改变表明与脑部尺寸变化的另一个联系,这是由神经元和星形胶质细胞引起的。还观察到神经递质代谢的特定变化,暗示了由于 Mecp2 缺失导致的脑功能障碍的特定机制。

与传统代谢课程的相关性

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本课程详细讨论了磷脂代谢。了解磷脂代谢的调节及其对生长的影响非常重要。磷脂代谢途径受到严格的调控,并与生长发育密切相关。磷脂代谢调节很复杂,但这项研究表明 MECP-2 在此过程中起着关键作用。

主要关注点

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确定资源的主要关注点。可能的答案包括特定生物体、数据库设计、信息整合,但还有很多其他可能性。

审阅者:Alex E。

新术语

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与传统代谢课程的相关性

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输入关于本文资料与传统代谢课程之间联系的 100-150 字描述。本文是否与特定途径(例如,糖酵解、柠檬酸循环、类固醇合成等)或调节机制、能量学、位置、途径整合相关?它是否谈到了新的分析方法或思想?本文是否展示了与人类基因组计划(或其他基因组计划)的联系?

主要关注点

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开发使用 NMR 技术检测豚鼠尿液代谢物来量化气道炎症的无创技术。

审阅者: Scott M.

新术语

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尤其是来自肺部、支气管或上呼吸道疾病的呼吸道分泌物。 (来源: http://www.merriam-webster.com/dictionary/sputum)
高分辨率质子核磁共振 (1H NMR)
磁性原子核在磁场中具有的特性,以及应用的电磁 (EM) 脉冲或脉冲,导致原子核从 EM 脉冲中吸收能量并将其辐射回来。高分辨率 NMR 使用更稀有的 15N 同位素探测分子,该同位素具有自旋 -1⁄2。 (来源: http://en.wikipedia.org/wiki/Nuclear_magnetic_resonance)
地塞米松
糖皮质激素类固醇激素的一种强效合成成员。它具有抗炎和免疫抑制作用。 (来源: http://en.wikipedia.org/wiki/Dexamethasone)
腹腔内给药
将物质注射到腹膜 (体腔) 中。 (来源: http://en.wikipedia.org/wiki/Intraperitoneal_injection)
卵清蛋白
蛋清的主要成分,是一种水溶性蛋白。它可用于刺激受试者的过敏反应。 (来源: http://www.biology-online.org/dictionary/Ovalbumin)
组胺引起的呼吸道高反应性 (AHR)
对刺激物(如组胺)反应,肺部气道突然变窄的趋势。 (来源: http://encarta.msn.com/dictionary_561536596/airway_hyperreactivity.html)
嗜酸性粒细胞
一种类型的白细胞(白血球),其细胞质内含有粗大的圆形颗粒,大小一致,通常具有双叶(两个叶)核。 (来源: http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=3268)
中性粒细胞
哺乳动物中最常见的白血球类型。 (来源: http://en.wikipedia.org/wiki/Neutrophil_granulocyte)
目前确定气道炎症和哮喘严重程度的方法包括痰液分析或侵入性研究。一种准确、简单且无创的新方法将使疾病的确定变得更加容易。代谢物是小的非肽类分子,可以显示出疾病状态的变化。本文研究了在尿液中是否存在可测量的代谢物,代表哮喘疾病状态。豚鼠被用作五组模型。它们是控制组、非疾病治疗组、疾病组、疾病和挑战组以及疾病挑战和治疗组。豚鼠被用作模型是因为它们与人类呼吸系统的相似性。豚鼠的呼吸能力通过其肺部压力来衡量。收集尿液样本并使用高分辨率质子核磁共振进行测量,以确定 50 种已知且易于识别的代谢物。然后分析这些测量结果以确定哪些代谢物在不同组之间存在统计学上的显著差异。结果发现,可以使用判别分析来区分每组。虽然并非所有测量的代谢物都是已知的或具有已知的功能,但确实出现显著的已知代谢物是草酰乙酸、葡萄糖和酪氨酸。进行的测试证明,使用 NMR 进行尿液分析可以确定疾病状态,并且该测试简单、无创且比目前可用的测试更准确。高分辨率质子 NMR 测试可以一次分析检查多种代谢物的存在和水平。大多数替代方法只检测单一代谢物,或者只对一类患者有效。实验中获得的其他知识是在挑战组中 2-羟基异丁酸、3-羟基丁酸、3-甲基己二酸、葡萄糖、酪氨酸和肌酸水平降低。虽然在该实验中没有刻意寻求这些具体信息,并且在将该测试转移到人类测试时可能不相关,但这些信息可用于显示人类患者的预期结果,甚至有助于确定疾病状态对分子水平的影响。

与传统代谢课程的相关性

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本文在检查尿液代谢物时涉及了几个途径,并将多个系统联系在一起,因为呼吸系统疾病的影响可能由肾脏系统的结果决定。它清楚地表明这些系统是相互关联的。虽然本文提出的单个想法都不是新的,但它确实提出了一种使用 NMR 技术确定气道炎症的新方法。这种新方法非常适合医疗目的,因为它不需要医院现有的资源或培训之外的任何新资源或培训,并且速度快且准确。

供代谢课程作业将来复习的网站

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基因工程和生物技术 http://www.genengnews.com/articles/chitem.aspx?aid=1354

华夏公益教科书