病理学/细胞和组织损伤

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细胞和组织损伤

细胞器的损伤

许多病理过程导致特定细胞群中单个细胞器发生或多或少特异性的改变。这些改变除了组织学和解剖学病理学之外，在疾病的诊断和评估中也具有重要意义。

细胞核

• 细胞核对有害因素的非特异性反应
  • 核肿胀
  • 核固缩 - 由于染色质浓缩而导致的核收缩
  • 核碎裂 - 核碎片
  • 核溶解 - 核分解
  • 细胞凋亡 - 由 Fas 配体-受体途径激活或线粒体释放细胞色素 C 诱发的细胞自杀程序 -> 形态学：凋亡小体

• 核内包涵体
  • 糖原（“空泡核”） - 例如，糖尿病
  • 细胞质（“毛玻璃核”） - 例如，乳头状甲状腺癌
  • 病毒（“猫头鹰眼”） - 包含病毒物质，例如 CMV 感染

• 多核巨细胞 - 它们通过多个细胞融合或细胞分裂抑制而产生，在生理和病理过程中都有出现。
  • 生理：骨骼肌细胞、巨核细胞、破骨细胞、滋养层
  • 病理
    • 组织细胞
      • 异物巨细胞 - 在异物肉芽肿中典型，细胞核聚集在一起
      • LANGHANS巨细胞 - 在结核肉芽肿中，细胞核呈马蹄形排列
      • ANITSCHKOW巨细胞 - 在风湿性心肌炎中
      • TOUTON巨细胞 - 泡沫细胞，多个细胞核环形排列在一个小的无泡沫中心周围，例如，在少年黄瘤病中，见图。
      • 牙龈瘤巨细胞
    • 肿瘤巨细胞
      • REED-STERNBERG巨细胞（霍奇金淋巴瘤）
      • 癌/肉瘤巨细胞
• 多形性 - 恶性肿瘤的标志

肾脏 CMV 感染中典型的大型核内包涵体，具有清晰的光环。

结核肉芽肿中的 LANGHANS巨细胞，经支气管镜活检

吸入性肺炎中的异物巨细胞，尸检标本，H&E。

SARS 感染中的巨细胞和弥漫性肺泡损伤。

麻疹肺炎中的巨细胞，具有细胞内包涵体，组织病理学。

核仁

• 放大

显示RNA代谢增高的迹象，因此是细胞活性、增殖或恶性肿瘤的指标。

• 改变

壳状、环状、海绵状核仁

• AgNOR - 可银染的核仁组织区

数量、大小和面积提供有关活性度和恶性肿瘤的信息

光面内质网

病理改变

• 细小空泡变性
• 慢性解毒时的增生，例如长期用药导致的肝细胞增生
• 乙型肝炎导致的玻璃样细胞，由于沉积了HBs-Ag
• 细胞分泌障碍导致的扩张和池化

粗面内质网

功能增强和/或紊乱导致的增大（空泡变性），例如在成纤维细胞瘤（成纤维细胞肿瘤）或脆骨症（成骨细胞）中。

高尔基体

• 分泌障碍导致扩张和包涵体
• 分泌功能增强导致增生

线粒体

• 钙化（线粒体是钙离子捕获器）
• 慢性中毒影响导致的巨线粒体
• 肿胀：嵴型（可逆）或基质型（不可逆）
• 细颗粒变性，浊肿
• 包涵体
• 在肿瘤细胞（肿胀的、嗜酸性细胞，线粒体增大）

溶酶体

• 溶酶体残体 - 由脂褐素（老年色素）沉积物组成
• 溶酶体缺陷 - CHEDIAK-HIGASHI，Whipple 病
• 溶酶体贮积病 - Pompe 病，Gaucher 病，Niemann-Pick 病

细胞膜

例如，在乳糜泻中肠上皮微绒毛的丢失。

胞质

各种病毒会导致胞质内包涵体，例如狂犬病病毒（Negri 小体）。

小脑普肯野细胞，死后狂犬病，胞质内含Negri 小体。

变性

• 脂肪变性
• 粘液样肿胀
• 软骨样化生
• 营养不良性钙化
• 化生性骨化
• 炎症反应

脂肪沉积

细胞内脂肪变性

• 脂肪颗粒细胞，泡沫细胞（含脂质的吞噬细胞）
• 脂肪肝（营养性、代谢性、毒性、缺氧性）
• 心肌脂肪变性（肉眼：虎斑纹）
• 肾脏脂肪变性
• 骨骼肌脂肪变性（肌营养不良症）
• 黄瘤
• 眼部黄瘤

细胞外脂肪变性

• 心肌脂肪瘤（老化梗死，营养性）

肥胖

• 过度营养导致的脂肪细胞增大

脂肪组织肿瘤

• 脂肪瘤（良性）
• 脂肪肉瘤（恶性）

蛋白质沉积

淀粉样蛋白

淀粉样蛋白是指类似淀粉的物质。与淀粉一样，用碘液（卢戈氏液）处理后会变黑。

特性：细胞外，均质，用刚果红可特异性染色，在偏光显微镜下呈双折射：苹果绿-黄色，不可逆水不溶，始终具有病理意义（除前列腺的淀粉样小体外）。

诊断：用刚果红和偏光镜进行活检。

类型

• 全身性
  • 淀粉样蛋白A - 一种α-球蛋白。在慢性炎症和肿瘤以及常染色体隐性遗传的家族性地中海热中出现。
  • 淀粉样蛋白L - 轻链淀粉样蛋白（λ > κ），对应于尿液中的本周氏蛋白。在产生Ig链的淋巴瘤（如浆细胞瘤）或瓦登斯特伦病中出现。
• 局限性
  • 血液透析淀粉样蛋白 - 一种β-球蛋白。
  • 中枢神经系统淀粉样蛋白 - 淀粉样蛋白-β-肽。在阿尔茨海默病中出现。

淋巴结淀粉样蛋白病，质地硬，切开时呈蜡样。

左图：用卢戈氏液处理的富含淀粉样蛋白的淋巴结呈黑色，右图：用相同方法处理的无淀粉样蛋白的子宫内膜作为比较。

淋巴结中大量的淀粉样蛋白沉积（均质粉红色），H&E染色。

血管壁中的淀粉样蛋白沉积，H&E染色。

淋巴结淀粉样蛋白病，用刚果红染色淀粉样蛋白。

偏光显微镜下呈典型的苹果绿-黄色双折射。

阿尔茨海默病中呈棉絮状的细胞外淀粉样蛋白斑块，银染色。

纤维蛋白样变

特性：细胞外，均质，出现在自身免疫性疾病中（例如，皮下类风湿结节的纤维蛋白样坏死）。

透明样变

特性：乳白色，均质，嗜酸性，蛋白质和MPS。

类型

• 细胞内
  • MALLORY 小体（“酒精性透明样变”，酒精性肝炎中肝细胞内，由更少或更多降解的角蛋白丝组成）
  • Russell 小体（慢性炎症中浆细胞）
• 细胞外
  • 结缔组织透明样变：糖衣脾，肝包膜，透明样胸膜斑块
  • 血管透明样变：糖尿病，高血压
  • Councilman 小体：病毒性肝炎中凋亡的肝细胞
  • 肺透明样膜：ARDS，呼吸机使用，早产儿
  • 透明样管型：尿液中的蛋白管型（TAM-HORSFALL 蛋白）
  • 透明样血栓：内毒素休克

色素沉积

外源性色素

• 纹身色素（炭黑，墨汁）
• 肺尘埃沉着症（煤尘，烟灰），无害
• 肺尘埃沉积症（石英粉尘/二氧化硅SiO2），有毒
• 铅中毒（慢性铅中毒）
• 银中毒（慢性银中毒）

内源性色素

• 血红素和血红蛋白衍生物
  • 含铁血黄素 - 生理反应，细胞内，含铁，无吡咯，黄褐色，例如：在心衰细胞，输血引起的含铁血黄素沉积，血色素沉着症
  • 血红素 - 形成：Hb + HCl，黑褐色，例如：咖啡渣样呕吐物，上消化道出血导致的黑便
  • 胆红素 - 间接胆红素 - 在无生理反应的情况下形成，细胞外，无铁，含吡咯，黄橙色，例如：瘀血，黄疸，核黄疸
  • 疟疾色素 - 疟疾患者的铜星细胞中的疟疾色素，黑褐灰色
  • 卟啉（血红素前体） - 沉积在皮肤和内脏中，例如：卟啉症
  • 尿液中的血红蛋白管型 - 例如：输血并发症
  • 尿液中的肌红蛋白管型 - 例如：急性肾功能衰竭

• 苯丙氨酸代谢

苯丙氨酸代谢/酪氨酸代谢的生化概述

                                      .-> Homogentisat -3-> ... -> Acetoacetat + Fumarat
                                      |
 Phenylpyruvat <- Phenylalanin -1-> Tyrosin -2-> L-Dopa -> Dopamin -> Noradrenalin -> Adrenalin
 u.a. toxische                       |    |            
 Metabolite                          V    V            
                                  T3/T4  Melanin
 
1.: Phenylalaninhydroxylase (PAH)
2.: Tyrosinase
3.: Homogentisatdioxidase

黑素细胞通过其突起向角质形成细胞提供黑素，受促黑素细胞刺激素（MSH）刺激。紫外线使黑素氧化并激活酪氨酸酶。

• 色素减退
  • 苯丙酮尿症：苯丙氨酸羟化酶缺乏
  • 白化病：酪氨酸酶缺陷
  • 白癜风：黑素细胞缺失
• 色素沉着过多
  • Addison 病：色素沉着过多（NNR↓ -> CRH↑ -> POMC↑ -> ACTH↑，α-MSH↑，β-内啡肽↑）
  • 妊娠斑：激素性
  • 雀斑（雀斑）：富含黑素的斑点

• 其他
  • 尿黑酸尿症：同型尿黑酸氧化酶缺乏（尿液呈黑褐色，黑褐色的同型尿黑酸沉积在软骨和结缔组织中）

• 肿瘤
  • 痣细胞痣
  • 恶性黑色素瘤

淋巴结黑色素瘤转移。

钙化

生理性钙化

在软骨-骨骼交界处

营养不良性钙化

正常的Ca-P代谢，细胞损伤，钙在酸性组织中富集，并在间歇性血流改善和pH升高的情况下析出。部分不涉及线粒体（变性组织），部分涉及（坏死组织伴有残余血流）。

例如：钙化的结核病灶，砂粒体，动脉粥样硬化，钙肾结石。

淋巴结淀粉样蛋白病中的营养不良性钙化（紫色），H&E染色。

转移性钙化

高钙血症，无细胞损伤（或仅继发性），沉积在酸性物质分泌器官（肺H2CO3，肾脏尿酸，胃HCl）。

例如：石灰肺，肾钙化

特发性钙化

• 磷酸钙羟基磷灰石 - 变性，局限在受损结缔组织，无双折射，例如：冈上肌肌腱钙化。

• 焦磷酸钙（假性痛风，软骨钙化症） - 代谢异常（糖尿病，痛风），局限在活动性较低的组织（半月板），有双折射。

钙盐沉积

在严重的胰腺炎中：释放的脂肪酶将腹腔内的脂肪分解为甘油和脂肪酸。脂肪酸捕获钙离子。

结缔组织改变

胶原蛋白

胶原蛋白类型

• I - 骨骼、肌腱、肌肉、血管
• II - 软骨
• III - 网状蛋白
• IV - 基底膜

I、II 和 III 间质类型

胶原蛋白合成障碍

• 坏血病
• 成骨不全症（胶原蛋白 I）
• EHLERS-DANLOS 综合征 (EDS)

胶原蛋白交联障碍

• EHLERS-DANLOS V 型（胶原蛋白 III）
• 威尔森病（铜代谢障碍）

• 棘状胶原蛋白：蛋白多糖含量增加
• 石棉纤维：蛋白多糖含量减少，例如在关节炎性关节软骨中（胶原蛋白纤维去掩盖）

胶原蛋白组成障碍

• 胶原蛋白 I 增加：动脉粥样硬化、硬化、纤维化

胶原蛋白降解障碍

• 肥厚性瘢痕

胶原蛋白病

胶原蛋白病主要与胶原蛋白代谢无关，胶原蛋白损伤是继发的。

原因：慢性复发性自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮、皮肌炎、韦格纳肉芽肿病、结节性多动脉炎）。

后果：全身性结缔组织改变，纤维蛋白样坏死

蛋白多糖

功能

• 结缔组织细胞间质的组织
• 血管通透性
• 保护细胞免受挤压的机械保护

复合体障碍

粘液样变性 -> 水结合 -> 组织肿胀

原因：MARFAN 综合征，特发性中线坏死 ERDHEIM-GSELL

合成障碍

疾病：多发性骺发育不良，软骨发育不良

后果：侏儒症

分泌障碍

疾病：囊性纤维化（氯离子通道 CFTR 缺陷）

细胞死亡

凋亡

“程序性细胞死亡”

原因

• 细胞色素 C 从线粒体释放或 Fas 配体与 Fas 配体受体结合
• 遗传诱导的细胞死亡
• 细胞的主动、耗能过程（“自杀程序”）。

显微镜下：无炎症反应，开始为核固缩，随后为凋亡小体

例如：胸腺中自身反应性 T 淋巴细胞的死亡，在胚胎发育中

坏死

坏死是细胞在体内的死亡

显微镜下：（在表现时间过后！）

• 细胞质均质化
• 嗜酸性，嗜伊红性
• 核固缩、溶解、断裂
• 失去细胞特异性参数（例如心肌梗塞中的横纹）
• 炎症反应

类型

• 群体细胞坏死 - 例如：休克肾中的肾小管坏死

• 凝固性坏死 - 蛋白质变性，硬化，瘢痕形成，例如：贫血性梗塞在富含蛋白质的器官（心脏、肾脏、脾脏）中，酸性腐蚀

• 液化性坏死 - 液化，假囊而不是瘢痕，例如：富含脂肪、贫血性梗塞的器官（脑），碱性腐蚀

• 酶性脂肪组织坏死 - 例如：胰腺炎：释放的脂肪酶从网膜脂肪组织中释放脂肪酸，与钙结合形成钙皂。

• 创伤性脂肪组织坏死

• 干酪样坏死 - 例如：结核病（上皮样细胞肉芽肿，具有郎罕巨细胞和中央干酪样坏死）

• 纤维蛋白样坏死 - 不是真正的坏死，在结缔组织或平滑肌中形成，

巨噬细胞反应（组织细胞），例如：自身免疫性疾病（结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病）。

• 坏疽性坏死
  • 干性坏疽 - 通常是表面的
  • 湿性坏疽 - 腐败细菌（厌氧菌）

• 出血性坏死 - 出血性坏死，例如：出血性胰腺炎

心肌梗塞第 7 天，尸体解剖标本，H&E 染色。

创伤性坏死。

周围血管疾病引起的坏疽。

炎症病理学

炎症是对局部损伤的组织防御反应。

分类

• 特异性炎症 - 对于疾病来说典型的炎症表现，例如结核病，结节病
• 非特异性炎症

原因

• 微生物
  • 细菌性 -> 更多脓性，即粒细胞性炎症
  • 病毒性 -> 更多浆液性，淋巴浆细胞性炎症
• 机械
• 热
• 化学
• 电离辐射

过程

• 损伤
• 血管反应，血管通透性增加（肿胀），血栓形成（与血液循环分离）
• 粒细胞-单核细胞反应
• 淋巴浆细胞反应和肉芽组织
• 胶原蛋白纤维形成，瘢痕形成

类型

• 浆液性 - 例如：鼻炎，病毒感染
• 纤维蛋白性 - 例如：纤维蛋白性心包炎
• 脓性（化脓性，粒细胞性）
  • 感染性 - 通常是细菌性的
    • 脓肿 - 在非预先形成的空腔中的包裹性脓液聚集
    • 积脓 - 在预先形成的体腔中的脓液聚集
    • 蜂窝组织炎 - 弥漫性蔓延的化脓性炎症
  • 无菌性 - 例如：脓皮病，脓疱型银屑病
• 出血性 - 例如：出血性肠炎
• 坏死性 - 例如：腐蚀
• 腐败性坏疽 - 例如：气性坏疽

经典的炎症征象

• 疼痛 - 疼痛
• 发热 - 发热
• 红肿 - 红肿
• 肿胀 - 肿胀
• 功能障碍 - 功能障碍

炎症介质

• 趋化性 - C5a，白三烯 B4，细菌产物
• 发热 - IL-1，TNF，PG
• 组织损伤 - O2 自由基，溶酶体酶，蛋白酶
• 通透性增加 - 组胺，C3a，C5a，缓激肽，白三烯，PAF
• 疼痛 - PG，缓激肽
• 血管舒张 - PG

大腿脓肿。

全身性炎症反应

• 急性期反应或 SIRS（全身性炎症反应综合征）
• 脓毒症 = 证实感染的 SIRS

SIRS 是机体对组织损伤（损伤、手术、感染、烧伤）的典型非特异性免疫反应。在代偿失败的情况下，炎症级联反应会变成自我维持，无法阻止（恶性循环）。

炎症介质

受损组织中的内皮细胞、成纤维细胞和组织巨噬细胞会释放炎症介质，例如 IL 1、IL 6、TNF-α、转化生长因子-β（TGF-β）、IFN-γ、表皮生长因子（EGF）、白细胞诱导因子（LIF）等，这些介质一方面负责局部效应，另一方面在皮质醇存在的情况下，刺激肝脏增加合成约 30 种不同的急性期蛋白，这些蛋白在损伤事件发生后 6-48 小时内浓度会增加到原来的两倍到一千倍。

急性期蛋白

功能

• 炎症的定位
• 防止蔓延
• 支持免疫系统修复炎症病灶

急性期蛋白的示例

• 纤维蛋白原 -> 炎症部位的局部血栓形成 -> 病原体不会被进一步冲入血液循环。
• α1-抗胰蛋白酶和 α-抗胰凝乳酶 -> 作为抗蛋白酶，减少组织损伤。
• C 反应蛋白 -> 吞噬作用
• 酸性 α1-糖蛋白
• 触珠蛋白
• 血浆铜蓝蛋白
• 补体 C3
• 纤溶酶原
• 转铁蛋白

应激激素

此外，还会释放经典的应激激素肾上腺素、去甲肾上腺素和皮质醇，以及其他激素（抗利尿激素、醛固酮）。这些激素在血管收缩、钠和水潴留（可能集中在中心）和能量供应（脂肪分解、糖原分解、糖异生）中发挥作用。

细菌细胞壁产物（在脓毒症中，特别是革兰氏阴性菌的 LPS）

细菌细胞壁产物 ->

• -> 补体激活和
• -> 一级介质（TNF，IL1，IFN..）-> 白细胞激活 -> 二级介质（PAF，花生四烯酸类，IL）
  • => PMN 激活 -> 毛细血管和内皮损伤 -> 体积损失进入间质
• -> ACTH/内啡肽 -> 凝血激活 -> 激活激肽释放酶-激肽系统 -> 血管舒张，内皮损伤 -> 绝对和相对体积损失
  • ==>> 休克，MODS，DIC
    • ===>>> 死亡

临床症状:

• 发热 > 38 °C 或 < 36 °C
• 心率 > 90/分钟
• 呼吸急促 > 20/分钟或过度换气，pCO2 < 4.3 kPa（33 mmHg）
• 白细胞增多症（> 12,000/μl）或白细胞减少症（< 4,000/μl）或左移（即 > 10% 不成熟的白细胞形式）

在婴儿中，症状通常不典型！

休克

休克是全身疾病的表现，定义为周围组织的 O₂ 需求量与 O₂ 供给量之间的失衡。

休克类型

• 心源性休克 - 原因：心肌梗塞，心力衰竭，心律失常，高血压危象

• 低血容量休克（绝对血容量不足）
  • 液体损失 - 原因：热衰竭，烧伤，腹泻和呕吐。
  • 失血
• 分布性休克（由于血管舒张导致的相对血容量不足）
  • 败血症休克（败血症）
  • 过敏性休克
  • 神经性休克 - 原因：精神，损伤，神经系统疾病，中毒
    • 脊髓休克 - 在横断性脊髓损伤中，神经性休克的 SF
• 阻塞性休克 - 由内部闭塞或外部压迫导致的血液循环障碍。原因：心包填塞，心包积液，肺栓塞，张力性气胸，腔静脉压迫综合征，血栓形成

发育障碍

一般性发育障碍

配子病（参见 临床人类遗传学 中的书籍）

• 常染色体三体
  • 13 号三体 - 帕陶综合征
  • 18 号三体 - 爱德华兹综合征
  • 21 号三体 - 唐氏综合征
• 性染色体三体
  • XXY - 克莱恩费尔特综合征
• 单体
  • X0 - 特纳综合征
• 三倍体

胚胎病

• 双胎畸形
  • 对称性: 连体双胞胎
  • 不对称性: 自身和寄生体（例如，尾骨寄生体）

thumb|哈特曼·谢德尔（Hartmann Schedel，1440-1514）的纽伦堡编年史中的插图

胚胎病

关键的是损害的时间和程度，有害因素的性质并不那么重要。

• 胎儿酒精综合征（FAS，酒精胚胎病） - 网页链接: Fasworld.de
• 风疹胚胎病
• 放射性胚胎病
• 反应停胚胎病

胎儿病

• 酒精
• 风疹、李斯特菌、巨细胞病毒、梅毒、弓形虫病
• 母体糖尿病
• 新生儿溶血症（核黄疸，先天性水肿）

身材矮小

• 遗传变异
  • 比例协调
  • 例如，俾格米人

• 先天性骨骼发育不良（通常为比例失调）
  • 成骨不全症（胶原蛋白 I）
  • 软骨发育不全（常染色体显性，新突变，软骨内骨化）
  • 致死性软骨发育不良（软骨内骨化，致命）
  • 软骨生成障碍 I 和 II 型（常染色体隐性，致命）

• 获得性
  • 佝偻病（维生素 D 缺乏）

巨人症

• 垂体性巨人症（生长激素分泌腺瘤，在骨骺线未闭合时）
• 肢端肥大症（骨骺线闭合后）

再生

再生能力与组织分化程度成反比。

• 生理性再生
  • 一次性: 乳牙
  • 周期性: 子宫内膜
  • 持续性: “蜕皮组织”，例如，内皮、表皮、造血系统、精子生成

• 病理性或修复性再生
  • 完全: 恢复原状。
  • 不完全: 缺陷性愈合，形成替代组织（瘢痕）。

伤口愈合

阶段

• 渗出阶段（浆液性渗出液、抗体、纤维蛋白、血浆因子）
• 吸收阶段（免疫细胞）
• 增殖阶段（成纤维细胞、肌成纤维细胞、毛细血管增生（肉芽组织）、上皮化）
• 修复阶段（细胞外基质形成、胶原蛋白） -> 瘢痕（3 个月后完全承受负荷）

伤口愈合类型

• 第一期愈合（per primam，p.p.） - 新鲜、干净的伤口，伤口边缘对合 - 愈合快，瘢痕形成少
• 第二期愈合（per secundam，p.s.） - 较老的、开放的、感染的伤口 - 由深部向浅部愈合，愈合时间长，瘢痕形成

障碍

• “野肉”：肉芽组织过度增生
• 瘢痕疙瘩：结缔组织过度增生导致的增生性瘢痕

严重烧伤后，缺陷性愈合伴随过度瘢痕形成。

第一期愈合，幽门肌切开术瘢痕，术后 30 小时。

骨折后骨愈合

骨愈合类型

• 第一期/直接骨愈合（仅在解剖复位和固定时，骨合成）: 骨直接桥接骨折间隙（破骨细胞钻入相对骨骼，成骨细胞重新填充连接通道）。
• 第二期/间接骨愈合（在保守骨折治疗时）：骨折血肿 -> 骨痂形成（结缔组织形成） -> 纤维骨 -> 板层骨

障碍

• 假关节 - 结缔组织桥接骨折间隙。肥厚性假关节由于固定不当，萎缩性假关节由于营养不良。
• 骨折病，舒德（SUDECK）营养不良 - 骨折附近肌肉、软骨、骨骼、关节囊和韧带组织局部萎缩和收缩，由于营养不良的慢性障碍（微循环、神经支配）。
• 沃尔曼（VOLKMANN）挛缩 - 由于肱骨骨折治疗不当导致的肱动脉、尺神经、正中神经或其他结构受压导致的臂部肌肉缺血性和/或神经性挛缩。前臂肌肉，尤其是屈肌发生坏死和萎缩，手部通常处于爪形手姿势。
• 骨髓炎 - 骨髓的细菌感染，特别是在开放性骨折中常见。

神经修复

周围神经可以修复，因为每个施万细胞可以围绕单个轴突缠绕多次，并且轴突死亡后，轴突鞘仍然存在。在中枢神经系统中，少突胶质细胞同时隔离多个轴突，这里无法修复。

轴突断裂损伤 -> 轴突周围壁氏（WALLER）变性 -> 近端轴突重新生长到残留的周围轴突鞘（每天约 1 毫米）。前提条件：精确的匹配，例如，通过神经缝合。

障碍

• 神经瘤 - 在截肢或未匹配的断裂神经中，轴突不受控制地生长，形成敏感的神经纤维结。

肿瘤病理学

良性和恶性（癌症）肿瘤实际上是组织再生能力的代价。它们是细胞过度和不受控制增殖的集合。

肿瘤分类

• 分型：组织学类型（肿瘤模拟哪种来源组织）
• 分级：3 个恶性程度等级（与分化程度成反比）
• 分期：扩散（TNM 分期系统）

根据恶性程度对肿瘤进行分类

• 良性 - 膨胀性生长，生长缓慢，通常有包膜，尊重器官边界，细胞分化良好，不发生转移。
• 恶性 - 浸润性生长，生长迅速 -> 坏死，未成熟的、非典型的细胞，转移。
• 半恶性 - 局部破坏性，很少发生转移。

恶性程度标准

• 肉眼观察: 浸润性/弥漫性生长
• 组织学: 坏死，毛细血管化（新生血管生成），正常组织学消失。
• 细胞学: 多形性，嗜碱性胞质，核浆比例增加
• 核: 多形性，多色性，高色素性，非整倍体，（增大的）核仁，有丝分裂增加，非典型有丝分裂，增殖指数增加（Ki-67 = MIB-1）。

胰腺腺癌。左侧为排列无序的肿瘤细胞，核重叠，形状和大小差异明显。右侧为健康的扁平管状上皮，由均匀的细胞组成（“蜂窝状模式”）。细针穿刺活检。

淋巴瘤细胞的有丝分裂。

升结肠粘液性腺癌（左侧），起源于绒毛状腺瘤（右侧）。

致癌

致突变剂

• 化学物质
  • 多环芳烃：苯并芘、蒽、烟草烟雾、废气
  • 芳香胺：苯胺、黄曲霉毒素（黄曲霉），联苯胺，苯，环氧化合物，亚硝胺
• 药物（化疗药）
• 病毒: 病毒致癌基因 v-onc（生理性原癌基因（c-onc），例如，c-erb 或 Bcl2，通过病毒 DNA 插入发生改变），例如：HPV 16、18 宫颈癌
• 电离辐射
• 慢性炎症（溃疡性结肠炎）
• 癌前病变（XP、FAP、HNPCC 等）

协同致癌作用：致突变剂在特定肿瘤实体方面可以对彼此起加成作用、超加成作用或倍增作用。例如：石棉暴露使患支气管癌的风险增加 5 倍，吸烟使患支气管癌的风险增加 10 倍。石棉和吸烟在支气管癌中起倍增作用，因此，吸烟的石棉暴露者患支气管癌的风险比不吸烟人群高 50 倍！

由于基因突变（一个等位基因受影响），个体易感性可能会增加！

按器官系统划分的常见致突变剂和危险因素

• 呼吸道
  • 鼻腔和鼻窦: 橡木和山毛榉木粉尘，镍化合物，铬酸锌
  • 咽部: HPV，吸烟，酒精
  • 喉部: HPV，石棉，多环芳烃（PAH）
  • 肺部: 吸烟，二手烟，氡，芳香胺，砷，石棉，铍，二氯甲醚，镉化合物，含铬粉尘，硬质合金（碳化钨，钴），纤维性粉尘，电离辐射，一氯甲醚，镍化合物，亚硝胺，PAH，焦油，铬酸锌，石英粉尘，芥子气，钍，铀
  • 胸膜: 石棉
• 浆膜（胸膜、腹膜、阴道鞘膜、心包膜）：石棉
• MDT
  • 胃: 幽门螺杆菌，亚硝胺
  • 肠: 低纤维饮食，亚硝胺，肥胖
  • 肝脏: 砷，氯乙烯，慢性乙型肝炎和丙型肝炎
  • 胆管: 肝吸虫（华支睾吸虫，异形吸虫）
• 泌尿道: 4-氨基联苯，联苯胺，4-氯邻甲苯胺，2-萘胺，偶氮染料，血吸虫病，砷，亚硝胺
• 造血系统: 苯，电离辐射，21 三体
• 皮肤: 紫外线，砷，焦油，电离辐射

遗传毒性物质会增加恶性肿瘤的发病率，提前发病时间（= 潜伏期缩短），并扩大组织中的肿瘤谱。

机制

• 点突变: 碱基替换，添加，缺失
• 易位（例如，t9/22 -> 费城染色体 Bcr-Abl）
• 扩增

后果

• 激活原癌基因 c-onc，这些基因在生理上存在，编码参与增殖的基因，例如，生长因子，生长因子受体，酪氨酸激酶等。
• 关闭肿瘤抑制基因，例如，DNA 修复基因，细胞周期蛋白

正式的致病机理

• 启动 - 初始 DNA 损伤，突变
• 潜伏期 - 最多几十年！
• 促进 - 进一步突变，激素作用
• 进展 - 恶变

最终，肿瘤不是在一夜之间形成的，而是细胞通过许多中间步骤发生恶变，在此过程中，多种基因被开启和关闭。例如：腺瘤 - 癌变序列，在结肠癌中，涉及 c-Ki-ras 癌基因和 p53、APC、DCC 等肿瘤抑制基因。高再生能力的组织尤其容易受到影响（上皮 -> 癌，骨髓/免疫系统 -> 白血病，淋巴瘤）。恶变导致细胞分裂增加，从而加速了突变的积累，形成恶性循环，并产生适应性不同的细胞克隆，这使得肿瘤细胞比机体的防御机制和组织具有选择性和生长优势。

侵袭

过程

• 定向（层粘连蛋白受体）
• 局部蛋白水解（组织蛋白酶 D，胶原酶）
• 解离 - 癌细胞收回粘附分子，可以离开细胞群，丧失接触抑制）
• 运动（迁移）

转移

过程

• 浸润 - 侵入周围组织
• 侵袭 - 侵入血管和淋巴管
• 扩散（淋巴转移，血行转移） - 在生物体中分布
• 靶器官的滞留 - 粘附在受体或表面分子上，或肿瘤细胞栓塞在毛细血管床中滞留。
  • 浸润 - 侵入靶器官
  • 血管生成 - 肿瘤分泌血管生成生长因子，刺激新血管的生长。
  • 连接到小动脉
  • 肿瘤动脉化（不形成静脉！）

转移途径

• 淋巴道 - 通过淋巴管
• 血道 - 通过血液（直接或先通过淋巴道，然后通过静脉角进入循环系统）
• 管状 - 沿浆膜
• 连续性 - 直接生长

转移类型

• 腔静脉型：器官 -> 肺
• 动脉型：肺 -> 全身
• 门静脉型：胃肠道 -> 肝脏
• 椎旁静脉丛型：器官 -> 脊柱（乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌）
• 腔隙型：器官 -> 胸膜、腹膜、心包
• 淋巴道-血道：淋巴管 -> 胸导管 -> 静脉角 -> 血液

肿瘤疾病的后果

• 周围结构的压迫
• 狭窄
• 溃疡
• 血管侵蚀
• 瘘管形成
• 坏死
• 引流障碍
• 贫血（原因：慢性出血、肿瘤因子抑制造血、骨髓被转移灶取代、自身免疫性溶血性贫血 AIHA）
• 体重下降
• 副肿瘤综合征（U：由肿瘤释放的分解产物和类激素物质引起的，间接影响非原发性受累器官，以及自身免疫现象（交叉抗原性））例如
  • 皮肤改变（棘皮病、恶性黑棘皮症、过度角化、皮肌炎、大疱性天疱疮）
  • 血液学改变（贫血、白血病样反应、红细胞增多症、血栓形成、非细菌性血栓性心内膜炎 NBTE）
  • 内分泌病（库欣综合征（ACTH）、施瓦茨-巴特尔综合征（SIADH）、高钙血症（PTH）、低血糖症（胰岛素）、类癌综合征（5-HT、组胺、缓激肽）、红细胞增多症（EPO））
  • 重症肌无力（胸腺瘤）
  • 副肿瘤性小脑萎缩、多发性神经炎
  • 肾小球肾炎

肿瘤自发消退

巨噬细胞、NK细胞、CD8细胞、抗体（通过交叉抗原性，也可能引起自身免疫疾病）破坏肿瘤组织。

自发缓解

在没有治疗的情况下或在预期效果不佳的治疗下，恶性疾病的所有或部分活动特征完全或部分、暂时或永久地消退。不一定意味着治愈（自愈）！

发生率：1:60,000 到 1:100,000，暗数字！

在超过一半的情况下，自发缓解影响以下肿瘤：恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、儿童神经母细胞瘤、肾细胞癌

肿瘤标志物

主要用于监测病情进展和早期发现复发，有些还用于筛查（PSA）和组织病理学诊断（免疫组化）。

• 癌胚抗原
  • 甲胎蛋白（AFP）
  • 癌胚抗原（CEA）
• 激素
  • 人绒毛膜促性腺激素（HCG）（滋养层肿瘤）
  • 降钙素（C细胞癌）
  • 儿茶酚胺（嗜铬细胞瘤）
• 同工酶
  • 酸性磷酸酶（前列腺癌）
  • 神经元特异性烯醇化酶（NSE）
• 糖蛋白
  • CA 125
  • CA 19-9
  • CA 15-3
• 中间丝
  • 角蛋白（上皮）
  • 波形蛋白（结缔组织）
  • 神经丝（神经元）
  • 结蛋白（肌肉）
  • 肌动蛋白
  • 白细胞抗原
• 特异性（糖）蛋白
  • 免疫球蛋白（浆细胞瘤）
  • 前列腺特异性抗原（PSA）（前列腺癌）
  • 甲状腺球蛋白（甲状腺癌）

外部链接

• http://focosi.altervista.org/pathohomoprocess_regressive.html#degenerations

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