放射肿瘤学/膀胱/浸润性肌肉
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浸润性膀胱癌
根据NCCN指南（v.1.2010），基于TURBT的阶段
- cT2N0
- 根治性膀胱切除术，新辅助化疗
- 节段性膀胱切除术（高度选择性患者，单发病变位于合适位置，无Tis）
- 化疗-RT选择性膀胱保留
- T3N0
- 根治性膀胱切除术，新辅助化疗
- 化疗-RT选择性膀胱保留
- T4/N+
- 化疗
- 化疗-RT
- 根治性膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫被认为是标准治疗。
- 包括膀胱周围脂肪和尿道
- 女性，阴道前壁、卵巢和子宫也被切除
- 男性，前列腺和精囊被切除。前列腺保留根治性膀胱切除术存在争议，因为高达40%的患者可能在前列腺中发现尿路上皮癌或前列腺癌
- 骶前淋巴结清扫存在争议，取决于机构
- 膀胱重建包括失禁与控制性尿路
- 失禁性尿路是指尿液从输尿管通过一段回肠流到皮肤表面
- 控制性尿路有两种类型，包括皮肤储尿器与原位回肠储尿器。皮肤储尿器由肠道制成，带有一个阀门以维持控制。原位回肠储尿器是回肠导管，与尿道吻合，改善了根治性膀胱切除术后的生活质量。
- 手术死亡率通常被引用为2-5%，但在高容量机构中往往较低。
- 结果取决于疾病的病理范围
- 局部控制率为90-95%
- 单纯手术后5年生存率约为50%，主要是因为约50%的患者在根治性膀胱切除术后会死于转移性疾病
- 局限性疾病pTis-T2N0（50-60%）：5年生存率75-85%
- 局部晚期疾病pT3-T4aN0（20-30%）：45-55%
- 区域淋巴结转移pN1-3（20-30%）：25-35%
- 麦吉尔; 2006 (1965-2006) PMID 16846680 -- "膀胱癌手术治疗延迟与生存：文献系统评价。"（Fahmy NM，Eur Urol. 2006 Dec;50(6):1176-82. Epub 2006 Jun 13。）
- 系统评价。13项研究，7700名患者。治疗间隔对生存的影响。由于异质性，无法进行荟萃分析。
- 结果：3篇论文无相关性（23%），2篇论文趋势显示生存率下降（15%），8篇论文对生存率有显著影响（62%）
- 结论：治疗延迟似乎与预后较差相关；从诊断到根治性膀胱切除术的机会窗口<12周
减少DM，但也改善局部控制。
- PAC：顺铂、阿霉素、环磷酰胺
- MCV：甲氨蝶呤、顺铂、长春碱
- MVAC：在MCV中添加阿霉素
荟萃分析
- 罗马; 2006 PMID 16419069 — "浸润性膀胱癌的辅助化疗：来自III期研究的汇总分析。"（Ruggeri EM，Cancer. 2006 Feb 15;106(4):783-8。）
- 荟萃分析。5项RCT，350名患者。根治性膀胱切除术外辅助化疗的益处
- 结果：辅助化疗对DFS（RR 0.65，SS）和OS（RR 0.74，SS）均有益处。无显著异质性
- 结论：分析结果支持使用辅助化疗
随机化
- 南加州大学; 1991 PMID 1997689 - "浸润性膀胱癌切除术后辅助化疗的作用：一项前瞻性比较试验。"（Skinner DG et al. J Urol. 1991 Mar;145(3):459-64; discussion 464-7。）
- 回顾性。91名患者，s/p膀胱切除术+LN清扫。TCC，病理分期（第3版TNM，即深部肌肉浸润）T3-4或N+。随机分组，4个疗程顺铂、阿霉素、环磷酰胺（PAC）qmonth vs无进一步治疗。
- 3年时，30%（化疗）vs 54%的患者发生疾病复发，29% vs 50%的患者死于膀胱癌。任何原因导致的死亡率差异（34% vs 50%）无显著差异。化疗对所有分层淋巴结组（0 LN、1 LN、2+ LN）的生存率和NED均有益处，但2+ LN的预后较差。
- 结论：辅助化疗改善浸润性膀胱癌的生存率
- 新辅助化疗的优势在于对化疗反应的预后价值。
- 对化疗反应良好的患者可以被分流至膀胱保留方法。
- 新辅助化疗后完全缓解（cT0）的患者仍需进行膀胱切除术，这基于SWOG 0129的早期结果 ASCO 2008
- SWOG 8710，2003 - PMID 12944571 — "新辅助化疗联合膀胱切除术与单纯膀胱切除术治疗局部晚期膀胱癌的比较。" Grossman HB et al. NEJM 2003 Aug 28;349(9):859-66.
- 随机前瞻性试验，比较单纯手术与新辅助MVAC
- T2-T4a疾病患者317例
- 中位生存期77个月（MVAC组）vs 46个月（单纯手术组）（p=0.06）
- 北欧研究，2004 (1985-97) - PMID 15036674 — "浸润性膀胱癌患者的新辅助顺铂联合化疗：两项北欧研究的综合分析。" Sherif A et al. Eur Urol. 2004 Mar;45(3):297-303.
- 回顾性。两项连续试验中共有620名患者。T1G3、T2-T4a。
- 新辅助化疗对生存率的HR为0.80。OS 56% vs 48%。
- 结论：新辅助顺铂联合化疗对生存率有益。
- 荟萃分析：安大略，2004 (1984-2002) - PMID 14713760 — "膀胱移行细胞癌的新辅助化疗：系统评价和荟萃分析。" Winquist E et al. J Urol. 2004 Feb;171(2 Pt 1):561-9.
- 新辅助化疗的绝对生存率益处为6.5%。
- 术前放疗在20世纪80年代初流行起来，理论上的优势是使细胞活力下降，并在手术操作后减少肿瘤细胞的播散。
- 来自M.D.安德森的原始数据表明，术前放射治疗有生存率益处，但仅与使用过时手术技术的回顾性对照组相比。
- 术前放疗随着回肠导管用于根治性膀胱切除术而逐渐被淘汰，因为照射过的肠道不利于吻合术和导管的建立。
Meta-Analysis
- 格鲁吉亚；1998 PMID 9677446 -- "计划性术前放疗治疗浸润性膀胱癌；荟萃分析的结果。" (Huncharek M, Anticancer Res. 1998 May-Jun;18(3B):1931-4.)
- 荟萃分析。5 项 RCT 比较术前 RT 与单独膀胱切除术。
- 结果：未调整分析显示 RT 有益（OR 0.7，SS），但经过设计缺陷修正后，无益处（OR 0.9，NS）
- 结论：现有临床试验数据不支持常规术前 RT 的作用
随机化
- SWOG/Intergroup 术前放疗试验 PMID 9072571, 泌尿外科杂志，1997
- 140 例患者。
- 20 Gy 术前放疗与单独膀胱切除术比较
- 放疗剂量 400 cGy x 5 次
- 生存率相当，单独手术为 53%，xrt 为 43%
膀胱保留的成功率
- 单独 TURBT - 20% 免于浸润性膀胱癌复发
- 单独 RT - 41%
- 单独化疗 - 19%
完全缓解率
- 单独 RT - 45%
- 单独化疗 - 27%
- TURBT + 化疗 - 51%
- TURBT + 化疗-RT - 70-80%
化疗-RT 疗法的估计 5 年预后
- OS - 50-60%
- 保留膀胱的 OS - 40%
- 保留膀胱的生存率 - 80%
没有试验直接比较膀胱切除术和膀胱保留。
与根治性膀胱切除术相比，膀胱保留有两个主要问题
- 放疗对膀胱功能的毒性，到目前为止似乎是合理的
- 场癌化效应，即 30-50% 的患者出现局部复发（约 50% 为浸润性，约 50% 为浅表性），无论是在肿瘤区域还是在膀胱的另一个部位。如果选择膀胱保留，密切监测至关重要
- 英国约克郡；2010 (1993-1996) PMID 19665319 -- "对英国约克郡 458 例接受根治性放疗或膀胱切除术的非随机队列进行的 10 年回顾性研究。" (Munro NP, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):119-24. Epub 2009 Aug 6.)
- 回顾性研究。北约克郡癌症登记处 458 例患者
- 结果：10 年 OS RT 22% 与根治性膀胱切除术 24% 相比（NS）
- 结论：手术和放疗在全因死亡率方面无显著差异
- 丹麦国家膀胱癌组，DAVECA 8201 (1983-1986) -- 根治性 RT 与术前 RT + 膀胱切除术
- 随机对照试验。183 例患者，cT2-T4a。第 1 组）术前 RT 40 Gy + 膀胱切除术与第 2 组）根治性 RT 60 Gy，对残留肿瘤进行挽救性膀胱切除术。
- 1991 PMID 1785004 — "T2、T3 和 T4a 期进展期膀胱癌的治疗。一项关于术前放疗和膀胱切除术与根治性放疗和对残留肿瘤进行早期挽救性膀胱切除术的随机多中心研究。DAVECA 协议 8201。丹麦膀胱癌组。" (Sell A, Scand J Urol Nephrol Suppl. 1991;138:193-201.) 中位随访时间 4.2 年
- 结果：挽救性膀胱切除术 28%。膀胱切除术后局部/盆腔失败 7% 与 RT 35% 相比，DM 无差异。OS 无差异（29% 与 23% 相比）
- 结论：手术改善盆腔控制，但生存率无差异
- 泌尿外科研究所；1982 PMID 7044462 -- "T3 期膀胱癌的治疗：术前放疗和根治性膀胱切除术与根治性放疗的对照试验。" (Bloom HJ, Br J Urol. 1982 Apr;54(2):136-51.)
- MD 安德森 (1964-1970) -- 根治性 RT 与术前 RT + 膀胱切除术
- 随机对照试验。67 例患者，B2-C 期（T3）。第 1 组）根治性 RT 60 Gy 与第 2 组）术前 RT 50 Gy，随后进行膀胱切除术
- 1977 PMID 402205 -- "膀胱癌：术前放疗和膀胱切除术在临床 B2 和 C 期的优越性。" (Miller LS, Cancer. 1977 Feb;39(2 Suppl):973-80.)
- 结果：5 年 OS RT 16% 与术前 RT + 膀胱切除术 46% 相比（SS）
- 结论：机构政策已改为术前 RT，计划进行膀胱切除术，除非患者拒绝手术或不适合手术
- 最初是膀胱癌的一种常见治疗方法，尤其适用于老年患者和较大肿瘤
- 该人群的 5 年 OS 约为 30%，局部失败率约为 50%；RT 后临床 CR 与改善的生存率相关
- 剂量和分次未明确确定，Perez 建议 60-66 Gy，分 1.8-2 Gy/fx。请参阅 放疗技术
- 根治性 RT 现已不再使用，这是由于根治性膀胱切除术的进步以及原位回肠重建的发展（对于接受手术的患者）以及同步化疗-RT 的益处（对于接受膀胱保留的患者）
- 爱丁堡；1986 (1971-1982) PMID 2424878 -- "T3 期膀胱移行细胞癌的原发性根治性放疗：生存和控制分析。" (Quilty PM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1986 Jun;12(6):853-60.)
- 回顾性研究。333 例患者，T3 期肿瘤 <10cm，接受根治性 RT，23% 患者术前进行过 TUR。中位剂量 55/20，大多数患者接受 3 野照射技术
- 结果：pCR 41%。5 年局部控制率 24%。5 年 OS 26%，10 年 OS 15%。局部控制的预测因素：Hgb >13 g/dl，肿瘤 <7cm，尿素 <7 mmol/l，3 级肿瘤
- 结论：应根据肿瘤大小、分级和血浆尿素水平选择患者进行原发性 RT
- 哈佛；1985 (1974-1982) PMID 4032570 — "浸润性膀胱癌患者的足量照射：改善生存预后的临床和组织学因素。" (Shipley WU, J Urol. 1985 Oct;134(4):679-83.)
- 回顾性研究。55 例患者，T2-T4 期（T2 14%，T3 53%，T4 33%）。单独 RT 64-68 Gy
- 结果：5 年 OS 28%（T2-T3 45% 与 T4 9% 相比，SS）。乳头状 63% 与实性/扁平型 20% 相比（SS）。完全 TUR 54% 与不完全 TUR 17% 相比（SS）。尿道梗阻无 47% 与有 14% 相比（SS）
- 结论：足量 RT 可以提供，在某些亚组中获得成功的可能性相对较高
- 国际 BA06 30894 (1989-1995) -- 根治性治疗 +/- 新辅助 CMV x3
- 随机对照试验。976 例患者，来自 106 家机构，浸润性尿路上皮癌（T2G3-T4 N0-Nx）。第 1 组）根治性治疗（手术 50%，RT 43%，手术 + RT 8%）与第 2 组）新辅助化疗顺铂 100 mg/m2 + MTX 30 mg/m2 + 长春碱 4 mg/m2 Q3W x 3 个疗程。根治性治疗的选择基于患者/医生的偏好；RT 患者主要为老年患者、Nx 和 T3-T4
- 2011 PMID 21502557 -- "评估浸润性膀胱癌新辅助顺铂、甲氨蝶呤和长春碱化疗的国际 III 期试验：BA06 30894 试验的长期结果。" (国际试验合作组，J Clin Oncol. 2011 Jun 1;29(16):2171-7. Epub 2011 Apr 18.)
- 结果：10 年局部区域复发 CMV- 39% 与 CMV+ 40% 相比（NS），无转移生存率 23% 与 33% 相比（SS），总生存率 30% 与 36% 相比（SS）。CMV- 中膀胱癌导致的死亡率为 72% 与 CMV+ 中的 70% 相比。手术（死亡风险降低 26%）和放疗（降低 20%）的获益相当
- 毒性：化疗相关死亡率 1%，手术死亡率 3.7%
- 结论：新辅助 CMV 提高生存率，应被视为最先进的治疗方法。对局部区域控制没有影响
- 加拿大 NCI (1985-1989) -- RT 与 RT + 同步顺铂
- 随机对照试验。99 例患者，cT2-T4b，根治性治疗或术前治疗（先验选择）。第 1 组）RT 40/20 或 60/30 与第 2 组）相同的 RT，同步顺铂 100 mg/m2 Q2W x3 个疗程
- 1996 PMID 8918486 — "同步顺铂和术前或根治性放疗改善浸润性膀胱癌的局部控制。加拿大国家癌症研究所临床试验组。" (Coppin CM, J Clin Oncol. 1996 Nov;14(11):2901-7.) 中位随访时间 6.5 年
- 结果：5 年盆腔失败率 RT 59% 与化疗-RT 40% 相比（SS），第一位点盆腔失败率 52% 与化疗-RT 29% 相比（SS），在根治性和术前组中均保持一致。DM 无差异。3 年 OS 47% 与 33% 相比（NS）。如果是根治性治疗，保留膀胱的 RT 为 36% 与化疗-RT 70% 相比（NS）
- 结论：同步顺铂可能改善盆腔控制和膀胱保留，但（有趋势）不能改善总生存率。
- BC2001 (2001-2008) -- RT 与 RT+ 同步 5-氟尿嘧啶和丝裂霉素 C（也随机对照全膀胱与更局部的照射）
- 随机对照试验。360 例患者，来自英国 45 家中心，T2-T4a N0（可能接受新辅助顺铂）。第 1 组）单独放疗 55/20 或 64/32（根据中心）无盆腔 LN RT 与第 2 组）相同的 RT，CI 5FU（500 mg/m2）第 1-5 次和第 16-20 次分次 + 丝裂霉素 C 12mg/m2 第 1 天
- 2012 PMID 22512481 -- "放射治疗联合或不联合化疗治疗浸润性膀胱癌" (James, N. D. 等人. N Engl J Med 366, 1477–1488 (2012)) 中位随访：70 个月
- 结果
- 2 年无复发生存率 67% 对 54% (HR 0.68; 95%CI: 0.48-0.96; p=0.03)，支持放化疗。
- 2 年局部区域复发率 18% 对 32% (HR 0.57)。
- 主要归因于复发浸润性膀胱癌减少 (11% 对 19%)，而非浸润性膀胱癌 (14% 对 17%) 或盆腔淋巴结复发 (5% 对 7%)。鉴于患者未接受盆腔淋巴结放射治疗，孤立盆腔复发的低发生率值得注意。
- 5 年总生存率未见明显改善，分别为 48% 对 35% (HR 0.82; 95% CI: 0.63-1.09; P=0.16)，但曲线在 2 年后出现分化。
- 根据 CTCAE，化疗与明显更多 3-5 级胃肠道毒性相关，主要是由于胃肠道毒性，但根据 RTOG 或 LENT/SOM 量表，晚期毒性无差异。
- 结论：同时使用 5FU 和丝裂霉素 C 可改善局部区域无复发生存率并减少局部失败。
- 结果
回顾性
[edit | edit source]- 意大利那不勒斯；2008 (1994-2002) PMID 18008364 -- "浸润性膀胱癌的膀胱保留联合治疗方法：多中心长期经验。" (Perdona S, 癌症. 2008 年 1 月 1 日；112(1):75-83.)
- 回顾性。121 例患者，经尿道膀胱肿瘤切除术和 cT2-T4 膀胱癌（通常更年轻，T2，无肾积水，无合并症）。新辅助 MCV x2，然后进行确定的 RT 65 Gy（n=43）或相同 RT 联合顺铂或卡铂（n=78）。6 周后进行分期再评估 TUR。中位随访 5.5 年
- 结果：pCR 86%。局部复发率 34%（浸润性 18%）。5 年 OS 68%（如果 TURBT R0 则为 70%，如果 R1 则为 56%），5 年膀胱保留率 51%。5 年挽救性膀胱切除术后的 DSS（总体在 20% 的患者中）为 50%
- 毒性：膀胱缩小导致膀胱切除术 <1%，4 级 2%，尿频伴夜尿 24%。膀胱总体功能良好
- 结论：保守的联合治疗是根治性膀胱切除术的合理替代方案
- 德国埃尔兰根
- 初始化疗-放射治疗；1990 (1985-1988) PMID 2211216 — "膀胱癌的放射治疗联合或不联合顺铂。" (Sauer R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 年 9 月；19(3):687-91.)
- 回顾性。67 例患者，经尿道膀胱肿瘤切除术后 cT1-T4。RT 50.4/28 联合顺铂 25 mg/m2 D1-5，W1 和 W5。6 周后进行膀胱镜检查。与历史和同期仅放射治疗队列比较
- 结果：pCR 72%（包括 R2 TURBT 中的 70%）。如果 pCR，局部复发率 18%；如果 pPR，局部复发率 9%（1/11）。3 年 OS 66%（虽然 T4 仅为 25%）。pCR 的历史比较：如果完全 TUR RT 78% 对化疗-RT 67%（NS），如果不完全 TUR 45% 对 76%
- 毒性：化疗-RT 未观察到膀胱功能恶化
- 结论：联合顺铂可改善控制率，尤其是在 TURBT 欠佳的情况下，但对生存率没有影响
- 更新；1998 (1982-1996) PMID 9422567 — "铂类衍生物联合放射治疗与单独放射治疗在膀胱癌器官保留治疗中的疗效。" (Sauer R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1998 年 1 月 1 日；40(1):121-7.)
- 回顾性。282 例患者，经尿道膀胱肿瘤切除术，cT2-T4 或高危 T1。1986 年之前，主要 RT（n=98）至 54-56 Gy，之后联合化疗-RT，使用顺铂（n=115）或卡铂（n=69），RT 59.4 Gy。4-12 周后进行膀胱镜检查。如果无 pCR，则进行挽救性膀胱切除术。中位随访 7.5 年
- 结果：pCR RT 57% 对顺铂-RT 85% 对卡铂-RT 70%（顺铂对卡铂 SS）。5 年 OS 36% 对 61% 对 47%。5 年膀胱保留率 38% 对 47% 对 41%（79% 的存活患者保留了膀胱）
- 毒性：3 级 30%，4 级 1%
- 结论：联合顺铂可改善膀胱保留率和生存率。膀胱切除术应保留给化疗-RT 失败的患者
- 更新；2002 (1982-2000) PMID 12118019 -- "浸润性膀胱癌的联合治疗和选择性器官保留：长期结果。" (Rodel C, J Clin Oncol. 2002 年 7 月 15 日；20(14):3061-71.)
- 回顾性。415 例患者，经尿道膀胱肿瘤切除术，cT2-T4（79%）或高危 T1（21%）。主要 RT（30%）或化疗-RT（70%），约 6 周后进行膀胱镜检查。如果 pCR，观察，否则几种治疗选择（观察 36%，局部治疗 26%，根治性膀胱切除术 37%）。中位随访 5 年
- 结果：总体 pCR 72%，顺铂-RT pCR 82%（TUR 的范围是强烈的预测因子）。CR 后，10 年局部控制率 64%，DM 35%，膀胱保留率 80%。挽救性膀胱切除术（总体 20%）10 年 DSS 45%；未反应者的膀胱切除术时间为 6 个月，反应者出现局部失败的时间为 26 个月
- 毒性：2% 的患者出现膀胱挛缩导致的膀胱切除术
- 结论：完全 TUR 联合化疗-RT 是根治性膀胱切除术的合理替代方案
- 初始化疗-放射治疗；1990 (1985-1988) PMID 2211216 — "膀胱癌的放射治疗联合或不联合顺铂。" (Sauer R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 年 9 月；19(3):687-91.)
确定的化疗-放射治疗
[edit | edit source]- 有关更多研究，请参阅上面的 单独 RT 或化疗-RT 部分
- 有关膀胱保留选择的进一步讨论，请参阅下面的 选择性膀胱保留方法 部分
- SWOG 9312；2001 (1993-1998) - PMID 11125363 — "联合顺铂、5-氟尿嘧啶和放射治疗治疗局部晚期不可切除或不适合手术的膀胱癌病例：西南肿瘤学组研究。" (Hussain MH, J Urol. 2001 年 1 月；165(1):56-60.
- II 期。56 例患者。局部晚期 T2-T4N+（34%）或不可手术（21%）或拒绝膀胱切除术（45%）。经尿道膀胱肿瘤切除术后 RT 60 Gy 联合顺铂 75 mg/m2 和 5-FU 1000 mg/m2 Q4 周。57% 的患者按计划完成治疗，18% 的患者未确定反应
- 结果：CR 49%。5 年 OS 32%，对于拒绝手术的患者，5 年 OS 为 45%
- 结论：RT 联合 5-FU/顺铂可行，可能是膀胱切除术的替代方案
- 国家膀胱癌组；1987 (1980-85) PMID 3613023 — 不适合手术的患者，用顺铂和放射治疗治疗浸润性膀胱癌。 (Shipley WU 等人. JAMA. 1987 年 8 月 21 日；258(7):931-5.)
- 70 例患者，T2-T4。顺铂 + RT。RT 45 Gy + 加强剂至总计 64.8 Gy。顺铂 q3w x 8 个疗程，从 RT 前一天开始。
- 结果：cCR 77%。4 年 OS 57%（对于初始 CR 的患者）对 11%（无反应者）。
- 结论：结果令人鼓舞
非铂类候选者
- 韦恩州立大学；2005 PMID 16029789 — "单中心经验：联合卡培他滨和放射治疗治疗体弱和/或老年尿路上皮癌患者。" (Patel B 等人. IJROBP 2005 年 8 月 1 日；62(5):1332-8.)
- 回顾性。14 例患者，中位年龄 80 岁。RT 54-68.4 Gy 联合卡培他滨 1600 mg/m2。中位随访 10 个月
- 结果：cCR 77%，局部复发率 27%
- 毒性：疲劳 43%，脱水 43%，3 级腹泻 29%
- 结论：联合卡培他滨和 RT 在老年患者中耐受性良好
选择性膀胱保留方法
[edit | edit source]- 可手术的患者，目标是保留膀胱，但如果早期诱导治疗无完全反应，则计划进行膀胱切除术
- 20 世纪 90 年代初，MGH、RTOG、巴黎和埃尔兰根的早期报告令人鼓舞
- 概念方法：诱导化疗-RT 至约 45 Gy，然后约 3 周后进行膀胱镜检查。如果病理学完全缓解 (pCR)，则进行分次巩固化疗-RT 至约 65 Gy，否则进行计划的根治性膀胱切除术。这样，对肠道的 RT 剂量保持在可以进行导管重建的范围内
- 确定的化疗-RT 和选择性膀胱保留方法之间的主要区别在于挽救性膀胱切除术的时间（约 45 Gy 后对约 65 Gy 后）。
- 尚未充分证明完全化疗-RT 剂量是否可以提高 pCR 并最终提高膀胱保留率
- 诱导治疗后添加巩固化疗-RT 的增量益处也未得到充分证实（例如，埃尔兰根化疗-RT 50.4 Gy 的结果）
- 反之，尚未充分证明延迟根治性膀胱切除术是否会影响此环境下的结果。如果单独进行，根治性膀胱切除术应在诊断后 12 周内进行（见上文）
- 尚未充分证明用确定的化疗-RT 将可能用作导管的肠道照射到更高剂量会对毒性产生什么影响，尤其是在使用部分膀胱 RT 的情况下
- 治疗后保留的原生膀胱与重建的膀胱新造口患者的生活质量 (QoL) 尚未得到充分评估
- 当前的 RTOG 协议使用与 RTOG 85-12 基本相同的方法，但使用了更现代的化疗
- 根治性 TURBT 后，多药化疗 + RT 的 CR 率为 70-80%。TURBT 的范围是成功的关键预测因子，而多灶性疾病、广泛的 CIS 和肾积水的存在不利
- 膀胱保留的 5 年 OS 为 50-60%，大多数患者保留了膀胱。这些 OS 生存率与膀胱切除术系列相当
- 请参阅下面有关 生活质量评估 部分
正在进行
[edit | edit source]- RTOG 05-24（正在进行） - 针对不适合膀胱切除术的浸润性膀胱癌患者，经尿道手术后联合紫杉醇和曲妥珠单抗与每日照射或单独紫杉醇与每日照射的 I/II 期试验。
- T2-T4a，N0-1 或 T1 3 级。医学上不可手术。1.8 Gy 持续 39.6 Gy（小盆腔野）然后 14.4 Gy（全膀胱至 54 Gy）然后 10.8 Gy（加强剂）总计 64.8 Gy。每周紫杉醇 +/- 曲妥珠单抗 x 6 个疗程。曲妥珠单抗仅用于 her-2-neu 过表达的患者（IHC 2-3+）。
随机化
[edit | edit source]- RTOG 02-33 - 联合加强剂。经尿道膀胱肿瘤切除术后诱导化疗/RT（BID RT 并随机分配至紫杉醇 + 顺铂组或 5-FU 和顺铂组），评估肿瘤反应，然后进行巩固化疗/RT（BID RT 并随机分配至与上述相同组），然后进行 4 个疗程的辅助化疗（吉西他滨、紫杉醇、顺铂）。对于诱导治疗失败的患者进行膀胱切除术。
- 目的是比较紫杉醇与 5-FU 联合顺铂的疗效和发病率（比较 95-06 和 99-06 的试验）。
- 放疗 — 诱导：40.3 Gy：双次/日放疗 × 13 天，小骨盆野 1.6 Gy，膀胱全区加强剂量 1.5 Gy（1-5 天）或膀胱肿瘤加强剂量 1.5 Gy（8 天；8-17 天）。巩固：24 Gy：双次/日放疗 × 8 天，小骨盆野 1.5 Gy。总剂量：64.3 Gy（小骨盆野 44.8，膀胱全区 7.5，肿瘤 12）
- 2010 ASTRO 摘要 -- "RTOG 0233 的初步结果：针对肌肉浸润性膀胱癌的 II 期随机试验，比较两种形式的同步诱导化疗，治疗方案为经尿道切除术加放疗"（Zietman AL，IJROBP 第 78 卷，第 3 期，增刊，第 S31-S32 页，2010 年 11 月 1 日）
- 93 例患者。中位随访 3 年。TC 组 98% 完成诱导治疗，FC 组 96%。TC 组 67% 患者完成辅助化疗，FC 组 53%。诱导治疗后反应（T0、Ta 或 Tis）：TC 组 87%，FC 组 79%。完全缓解（T0）72% 和 62%。4 年存活且膀胱完整：TC 组 73%，FC 组 69%。
- 毒性：诱导治疗期间 4 级毒性：TC 组 4 例，FC 组 1 例；辅助化疗期间：TC 组 11 例，FC 组 15 例。大多数毒性为肾脏或血液系统。诱导治疗期间两组均未出现 3 级以上胃肠道毒性，但在 FC 组的巩固治疗期间出现 3 例。晚期 3 级以上放疗毒性：TC 组 9%，FC 组 4%，主要是膀胱毒性。
- 结论："两种诱导方案均具有较高的完成率、反应率和膀胱保留率。然而，后续辅助化疗的完成率在两组中均较低。本研究为评估膀胱癌新型化疗-放疗组合提供了有用的基准。"
- RTOG 89-03（1990-93）-- 选择性化疗-放疗膀胱保留 ± 诱导 MCV 2 个疗程
- III 期。因严重的中性粒细胞减少症和败血症而提前终止。174 例患者中的 123 例。cT2-T4a。随机分配到以下两个组：1）放疗前 2 个疗程的 MCV，或 2）放疗前不进行 MCV。放疗 39.6/22，同步进行顺铂 100 mg/m2，每 3 周 1 个疗程，共 2 个疗程（根据 RTOG 88-02），4 周后进行膀胱镜检查。如果完全缓解，则进行巩固放疗 25.2/14，同步进行顺铂 100 mg/m2，否则进行根治性膀胱切除术。总放疗剂量 64.8/36。
- 1998 PMID 9817278 — "针对浸润性膀胱癌患者进行新辅助化疗，通过联合放疗和化疗进行选择性膀胱保留的 III 期试验：放射治疗肿瘤学组 89-03 的初步结果。"（Shipley WU，J Clin Oncol. 1998 年 11 月；16（11）：3576-83。）中位随访 5 年
- 结果：pCR，MCV+ 组 61%，MCV- 组 55%。r 年膀胱保留率：MCV+ 组 36%，MCV- 组 40%（无显著差异）。DM：MCV+ 组 33%，MCV- 组 39%（无显著差异）。5 年 OS：MCV+ 组 48%，MCV- 组 49%（无显著差异）。预后不良的预测因素：肾积水和不完全 TURBT
- 结论：2 个疗程的 MCV 并未提高 CR 率，改变 DM 率，或影响 OS。毒性较大。
- RTOG 9906 和 0233 的联合分析
- 2014 摘要：ASCO 泌尿生殖系统肿瘤研讨会 -- "针对肌肉浸润性膀胱癌的保留膀胱联合治疗方案的诱导阶段，在获得完全或接近完全缓解的患者中的长期结果：RTOG 9906 和 0233 的合并分析。"（Mitin T，J Clin Oncol 32，2014（增刊 4；摘要 284））
- 两项试验均允许诱导治疗后出现接近完全缓解（Ta 或 Tis）的患者进行巩固治疗。
- 119 例患者获得完全缓解（n=101；85%）或接近完全缓解（n=18；15%）。
- 中位随访 5.9 年。膀胱复发：T0 组 36%，Ta/Tis 组 28%（无显著差异）。DSS、OS 和膀胱完整生存率无显著差异。
- 结论："诱导阶段膀胱保留 CMT 治疗后，在膀胱镜评估时，完全缓解者和接近完全缓解者之间的膀胱复发率和挽救性膀胱切除率之间没有明显的差异。建议出现 Ta 或 Tis 的患者在诱导化疗-放疗后继续接受膀胱保留治疗。"
- 2014 摘要：ASCO 泌尿生殖系统肿瘤研讨会 -- "针对肌肉浸润性膀胱癌的保留膀胱联合治疗方案的诱导阶段，在获得完全或接近完全缓解的患者中的长期结果：RTOG 9906 和 0233 的合并分析。"（Mitin T，J Clin Oncol 32，2014（增刊 4；摘要 284））
- RTOG 99-06；2009（1999-2002）PMID 19100600 -- "针对肌肉浸润性膀胱癌患者的 I-II 期 RTOG 研究（99-06），治疗方案为经尿道手术、紫杉醇、顺铂和双次/日放疗，随后进行选择性膀胱保留或根治性膀胱切除术和辅助化疗。"（Kaufman DS，Urology. 2009 年 4 月；73（4）：833-7. Epub 2008 年 12 月 18 日。）
- I/II 期。80 例患者，cT2-T4a，全 TURBT。诱导化疗-放疗，放疗 40.3/26，双次/日，3 周内完成，同步进行顺铂 120 mg/m2 + 紫杉醇 150 mg/2。3 周后进行膀胱镜检查/尿液细胞学检查。如果完全缓解，则进行巩固化疗-放疗，放疗 24/16，双次/日，同步进行顺铂/紫杉醇。总放疗剂量：分次放疗 64.3/42，双次/日。辅助顺铂/吉西他滨，共 4 个疗程。中位随访 4.2 年
- 结果：pCR 81%。完成全疗程后，5 年局部复发率 28%，区域失败率 11%，DM 31%。5 年 DSS 71%，OS 56%
- 毒性：诱导治疗期间 3-4 级急性毒性 26%（主要是胃肠道毒性），巩固治疗期间 8%。晚期毒性 6%，但所有患者均已恢复
- 结论：肿瘤反应良好；值得进一步研究
- RTOG 97-06；2003（1998-2000）PMID 14529770 — "RTOG 97-06：使用 TURBT、双次/日加速放疗（顺铂增敏）和辅助 MCV 联合化疗进行选择性膀胱保留的 I-II 期试验的初步报告。"（Hagan MP，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003 年 11 月 1 日；57（3）：665-72。）
- I/II 期。47 例患者，cT2-T4aN0，进行积极的 TURBT，可手术治疗。诱导放疗 40.8/24，双次/日，同步进行顺铂 20 mg/m2，每周 1 次，3 周后进行膀胱镜检查。如果完全缓解，则进行巩固放疗 24/16，双次/日，同步进行顺铂 20 mg/m2，每周 1 次，随后进行 MCV 3 个疗程。如果缓解不完全，则进行根治性膀胱切除术 + MCV 3 个疗程。总放疗剂量 64.8/40
- 结果：pCR 74%。完成全疗程后，局部复发率 18%（浸润性复发率 12%）。3 年 OS 61%，3 年膀胱保留率 48%
- 毒性：3 级毒性 20%；辅助化疗 3-4 级毒性 77%
- 结论：加速化疗-放疗耐受性良好，结果与之前的研究相当。辅助化疗耐受性较差
- RTOG 95-06；2000（1995-1997）PMID 11110598 — "RTOG 95-06 的肌肉浸润性膀胱癌的初步结果：I/II 期试验，治疗方案为经尿道手术加放疗，同步进行顺铂和 5-氟尿嘧啶，随后根据初始反应进行选择性膀胱保留或膀胱切除术。"（Kaufman DS，Oncologist. 2000；5（6）：471-6。）
- I/II 期。34 例患者。cT2-T4aNx，进行积极的 TURBT。使用巴黎方案：诱导放疗，超分割分次放疗 24/8，3 周内完成（D1、D3、D15、D17 双次/日），同步进行顺铂 15 mg/m2 + 5-FU 500 mg/m2，3-4 周后进行膀胱镜检查。如果完全缓解，则进行巩固放疗 20/8（D1、D3、D15、D17 双次/日），同步进行 5-FU/顺铂，否则进行根治性膀胱切除术。总放疗剂量 44/16。中位随访 2.4 年
- 结果：pCR 67%。完成全疗程后，局部复发率 45%（浸润性复发率 15%），DM 26%。3 年 OS 86%，3 年膀胱保留率 66%
- 毒性：3-4 级血液系统毒性 21%
- 结论：在数据成熟之前，关注局部复发和毒性，计划继续进行传统的双次/日放疗
- 哈佛大学
- MGH 的初始报告；1993 PMID 8413433 — "通过浸润性膀胱癌的联合治疗进行选择性膀胱保留。"（Kaufman DS 等，N Engl J Med. 1993 年 11 月 4 日；329（19）：1377-82。）
- 回顾性研究。53 例患者，cT2-T4，进行 TURBT。初始 2 个疗程的 MCV，然后进行放疗 39.6/22，同步进行顺铂 70 mg/m2，每 3 周 1 次。在 40 Gy 后评估反应。如果完全缓解，则继续进行 25.2/14。总放疗剂量 64.8/36。中位随访 4 年
- 结果：pCR 77%。5 年 OS 48%，5 年膀胱保留率 58%（pCR 患者的膀胱保留率为 89%）。肾积水是预后不良的预测因素
- 结论：保守治疗可能是可接受的替代方案
- 更新；1997 PMID 9060542（1986-93）— "针对浸润性膀胱癌的联合治疗方案进行膀胱保留。"（Kachnic LA 等，J Clin Oncol. 1997 年 3 月；15（3）：1022-9。）
- 回顾性研究。106 例患者，T2-T4a，进行最大限度的 TURBT。治疗方案如上所述
- 结果：pCR 66%。5 年 OS 52%，5 年膀胱保留率 43%（pCR 患者的膀胱保留率为 79%）
- 结论：这些患者的结果与膀胱切除术类似；大多数长期存活者保留了膀胱
- MGH 的初始报告；1993 PMID 8413433 — "通过浸润性膀胱癌的联合治疗进行选择性膀胱保留。"（Kaufman DS 等，N Engl J Med. 1993 年 11 月 4 日；329（19）：1377-82。）
- RTOG 88-02；1996（1988-90） - PMID 8558186 — "针对浸润性膀胱癌进行新辅助联合治疗方案，并进行选择性器官保留：放射治疗肿瘤学组 II 期试验 8802 的结果。"（Tester W，J Clin Oncol. 1996 年 1 月；14（1）：119-26。）
- II 期。85 例患者，cT2-T4aM0，适合进行根治性膀胱切除术。诱导治疗方案为单独进行 2 个疗程的 MCV（甲氨蝶呤 30 mg/m2、顺铂 70 mg/m2、长春碱 2 mg/m2），随后进行放疗 39.6/22，同步进行顺铂 70 mg/m2，每 3 周 1 次，2 周后进行膀胱镜检查。如果完全缓解，则进行巩固放疗 25.2/14，同步进行顺铂 70 mg/m2，否则进行根治性膀胱切除术。总放疗剂量 64.8/36
- 结果：pCR 80%。完成全疗程后，局部复发率 54%（浸润性复发率 26%），DM 22%。40% 患者进行了膀胱切除术（诱导阶段 15%，浸润性复发率 18%，广泛性非浸润性复发率 7%）。4 年 OS 62%，4 年膀胱保留率 44%（完成全疗程的患者为 60%）
- 毒性：与 RTOG 85-12 相比，毒性更严重
- 结论：大多数患者均实现了膀胱保留，生存率与手术系列相似
- RTOG 85-12；1993（1986-88） - PMID 8478228 — "针对浸润性膀胱癌进行可能保留器官的联合治疗方案：RTOG 方案 85-12 的结果。"（Tester W，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 4 月 2 日；25（5）：783-90.）
- II 期。48 例患者，cT2-4N0-2。诱导放疗 40/20，同步进行顺铂 100 mg/m2，每 3 周 1 次，2 周后进行膀胱镜检查。如果完全缓解，则进行巩固放疗 24/12，同步进行顺铂 100 mg/m2，否则进行根治性膀胱切除术。存活患者的中位随访时间为 3 年
- 结果：pCR 67%。完成全疗程后，局部复发率 40%，区域复发率 11%，DM 29%。3 年 OS 64%
- 毒性：晚期 3 级以上毒性 7%
- 结论：需要更好的患者选择，才能实现疾病控制和膀胱保留
- 巴黎大学；1993（1988-1991）PMID 8229129 — "针对浸润性膀胱移行细胞癌的联合放疗和化疗：一项前瞻性研究。"（Housset M，J Clin Oncol. 1993 年 11 月；11（11）：2150-7。）
- 前瞻性研究。54 例患者，T2-T4。进行 TURBT，随后进行 5-FU/顺铂 + 同步超分割分次放疗。放疗 24/8，3 周内完成（D1、D3、D15、D17 双次/日）。6 周后进行膀胱镜检查。如果完全缓解（74%），则进行化疗-放疗（55%）或膀胱切除术（45%），未进行随机分配。加强放疗 20/8（D64、D66、D78、D80 双次/日），同步进行 5-FU/顺铂。中位随访 2.2 年
- 结果：膀胱镜检查显示pCR率为74%。在CR患者中，局部控制率为90%（化疗放疗组22例中3例，膀胱切除组18例中1例），DM率为30%。3年OS为59%，膀胱切除组和化疗放疗组之间没有差异。
- 结论：新辅助化疗放疗可以作为保守治疗方法。
| 试验 | 诱导放疗 | 诱导化疗 | 计划休息 | 巩固放疗 | 巩固化疗 | 总放疗剂量 | pCR | 生存 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| RTOG 99-06 | 40.3/26 | 顺铂/紫杉醇 | 3周 | 24/16 | 顺铂/紫杉醇、顺铂/吉西他滨，共4次 | 64.3/42 | 81% | 5年：56% |
| RTOG 97-06 | 40.8/24 | 顺铂 | 3周 | 24/16 | 顺铂 | 64.8/40 | 74% | 3年：61% |
| RTOG 95-06 | 24/8 | 顺铂/5-FU | 3-4周 | 20/8 | 顺铂/5-FU | 44/16 | 67% | 3年：86% |
| RTOG 89-03 | 39.6/22 | ±MCV x2 单独使用，然后顺铂 | 4周 | 25.2/14 | 顺铂 | 64.8/36 | 61% | 5年：48% |
| RTOG 88-02 | 39.6/22 | MCV x2 单独使用，然后顺铂 | 2周 | 25.2/14 | 顺铂 | 64.8/36 | 80% | 4年：62% |
| RTOG 85-12 | 40/20 | 顺铂 | 2周 | 24/12 | 顺铂 | 64/32 | 74% | 3年：59% |
| 哈佛大学；1993 | 39.6/22 | MCV x2 单独使用，然后顺铂 | 2周？ | 25.2/14 | 顺铂 | 64.8/36 | 77% | 5年：48% |
| 巴黎；1993 | 24/8 | 顺铂/5-FU | 6周 | 20/8 | 顺铂/5-FU | 44/16 | 67% | 3年：64% |
- GETUG 97-015；2010（1999-2001）PMID 20385453 -- “浸润性膀胱癌同步化疗放疗后生活质量评估：多中心前瞻性研究结果（GETUG 97-015）。”（Lagrange JL，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 4 月 10 日。[提前在线发表]）
- II 期。51 名患者。cT2-T4。TURBT R0 66%（包括不适合手术的患者）。诱导放疗 45/25，同期顺铂/5-FU Q3W，膀胱镜检查 2 周后。如果 pCR，巩固放疗 18/10，同期顺铂/5-FU。治疗后 0.5 年、1 年、2 年和 3 年使用 EORTC QLQ-C30 问卷和 LENT-SOMA 量表。中位随访 8 年
- 结果：8 年 OS 36%（对于适合手术的患者，为 45%），8 年膀胱保留率 66%
- 生活质量：3 年后，LENT-SOMA 评估保留膀胱的患者膀胱功能满意度为 100%。患者对膀胱功能的满意度，治疗前为 35%，6 个月为 43%，18 个月为 57%，3 年为 29%。79% 的患者性功能保留。
- 结论：8 年后，总体膀胱保留率为 67%，保留膀胱的患者生活质量和膀胱功能满意。
- 哈佛大学；2003（1986-2000）PMID 14532773 -- “经尿道切除术、化疗和放疗治疗浸润性膀胱癌的器官保留：对长期存活者进行的尿动力学和生活质量研究结果。”（Zietman AL，J Urol. 2003 年 11 月；170（5）：1772-6。）
- 回顾性研究。49 名患者（2001 年存活的 71 名患者中的），原发膀胱，化疗放疗后无疾病。尿动力学评估和问卷调查。中位随访 6.3 年
- 结果：正常尿动力学功能 67%，顺应性降低 22%。膀胱过度敏感和尿失禁 6%。问卷调查显示，控制问题 19%，急迫性 15%，流量症状 6%。11% 的女性使用尿垫。肠道症状 22%。大多数男性保留性功能。整体 HRQoL 高
- 结论：大多数患者保留良好的膀胱功能。
- 卡罗林斯卡学院；2002PMID 11937249 -- “膀胱癌根治性放疗后的令人苦恼的症状。”（Henningsohn L，Radiother Oncol. 2002 年 2 月；62（2）：215-25。）
- 回顾性研究。58 名患者在 1995 年之前接受根治性放疗（63-68 Gy 分次），与 251 名接受根治性膀胱切除术的患者和 310 名普通人群患者进行比较。
- 结果：泌尿生殖道中度困扰：放疗组 25% 对比普通人群 9%，手术组未进行评估。胃肠道中度困扰：放疗组 32% 对比手术组 24% 对比普通人群 9%。性生活不满意度：36% 对比 67% 对比 28%
- 结论：大约四分之三的根治性放疗后长期存活者具有功能性的膀胱，并且泌尿道困扰很少或没有。性功能障碍的患病率低于手术后，但胃肠道功能障碍与手术相当。
- 意大利特伦托；1996（1981-1994）PMID 8780548 -- “浸润性膀胱癌患者膀胱切除术或保守治疗后生活质量评估。一项自行填写问卷调查。”（Caffo O，Cancer. 1996 年 9 月 1 日；78（5）：1089-97。）
- 回顾性研究。59 名患者，保守治疗（49%）或膀胱切除术（51%），返回问卷（两组约 65% 的回报率）
- 结果：保守治疗组的生活质量优于手术组。手术后生活质量较低，原因是造口存在、缺乏性生活以及身体状况较差。对社会和休闲生活的影响很小。
- 结论：保守治疗后生活质量优于膀胱切除术后。
短程疗法
- 英国医学研究委员会 BA-09，2000 - PMID 10802363（Duchesne GM 等）
- 272 名患者，多中心。随机分组。21 Gy / 3 次与 35 Gy / 10 次同样有效。
- 芬兰赫尔辛基，1992 - PMID 1378746（Salminen E 等）
- 94 名患者。30 Gy / 6 次（每周两次）
- 英国，1994（1982-89） - PMID 7513538（Srinivasan V 等）
- 非随机分组（短程疗法 vs 标准分次）。比较 1）17 Gy / 2 次（3 天内）与 2）45 Gy / 12 次（375 cGy/次）
- 41 名患者出现血尿或疼痛。血尿缓解率为 59%（2 次）与 16%（长程疗法）；疼痛缓解率为 73% 与 37%。
小细胞癌
- SEER (1991-2005)
- 2012PMID 22019246 -- “膀胱小细胞癌的治疗趋势和结果。”（Koay EJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 年 5 月 1 日；83（1）：64-70。）
- 533 名患者。接受 TURBT+放疗/化疗的患者与接受膀胱切除术+化疗的患者在结果方面没有显着差异。然而，接受放疗或膀胱切除术的患者不到 20%。大多数患者仅接受 TURBT 治疗。
- 结论：“接受可能治愈性治疗的膀胱小细胞癌患者相对较少。化疗应该是治疗的主要组成部分。膀胱切除术和膀胱保留方法代表两种可行的策略，需要进一步研究以确定哪些患者可以从器官保留中获益，哪些患者不能。”
- 2012PMID 22019246 -- “膀胱小细胞癌的治疗趋势和结果。”（Koay EJ，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 年 5 月 1 日；83（1）：64-70。）
- 加拿大泌尿生殖肿瘤医师协会共识指南
- 2013PMID 23671508 -- “膀胱小细胞癌的管理：加拿大泌尿生殖肿瘤医师协会（CAGMO）共识指南。”
放疗技术
- MSKCC；2014 尚未发表 PMID摘要（待发表文章）“膀胱小细胞癌的外束放射治疗”（Mattes MD，Pract Radiat Oncol，在线发表：2014 年 5 月 27 日）