放射肿瘤学/头颈部/随机

一般头颈部

手术

手术技巧

• RTOG 85-30 (1989-1994)
  • 随机。125 名患者。组 1) 标准手术 vs. 组 2) 手术 + 环咽肌切开术
  • 1999 PMID 10488976 -- "环咽肌切开术未能改善头颈部癌症手术后吞咽困难" (Jacobs JR, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1999 Sep;125(9):942-6.)
    • 结果：6 个月后，咽部吞咽效率无差异
    • 结论：环咽肌切开术无益

手术 + 放疗 vs 原发性放疗

• 苏格兰 (1991-1993) -- 手术 + 术后放疗 vs 根治性放疗
  • 随机。由于联合组生存获益显著，该试验过早关闭。预期 350 名患者中的 35 名，来自 4 家机构，口腔癌/口咽癌，不包括 T1N0。组 1) 手术 + 术后放疗 60/30 vs 组 2) 单独根治性放疗 66/33。只有分别 50% 和 41% 的患者按照计划接受 XRT，主要是由于机器故障
  • 1998 PMID 9704176 -- "一项随机试验的早期关闭：手术和术后放射治疗与放射治疗在治疗口腔内肿瘤中的作用" (Robertson AG, Clin Oncol (R Coll Radiol). 1998;10(3):155-60.) 中位随访 1.9 年
    • 结果：联合组 OS 53% vs. 放疗 11% (HR 0.24, SS)；DSS 65% vs 33% (SS)。残留局部疾病 0% vs. 53% (SS)
    • 结论：手术联合术后放疗优于单独根治性放疗

手术 + 放疗 vs. 原发性化疗放疗

• 新加坡 (1996-2000)
  • 随机。由于入组缓慢而提前停止。199 名患者，可切除的 III/IV 期 SCHNC，不包括 NPC 和唾液腺（喉癌 32%（声门上 23%），口腔癌 27%，口咽癌 21%，下咽癌 12%）。T4 56%。组 1) 手术 + 辅助放疗 60/30 vs. 组 2) 放疗 66/33 + 同步顺铂 20 mg/m2 + 5-FU 1000 mg/m2 x2 个疗程。90% 接受至少 1 个疗程的化疗
  • 2005 PMID 16012523 -- "手术和辅助放射治疗与同步化疗放射治疗在 III/IV 期非转移性鳞状细胞头颈癌中的比较：一项随机比较" (Soo KC, Br J Cancer. 2005 Aug 8;93(3):279-86.) 中位随访 6 年
    • 结果：3 年 DFS：S+RT 50% vs. 化疗放疗 40% (NS)。器官保留（喉癌/下咽癌 68%，口咽癌 55%，口腔癌 21%，鼻旁窦 0%）。化疗放疗组的术后挽救率低，为 47%，没有长期生存者
    • 结论：化疗放疗并不优于手术 + 放疗，但可用于喉癌、下咽癌和口咽癌的器官保留

术后放疗

术前放疗 vs. 术后放疗

• RTOG 73-03 (1973-1979)
  • 随机。320 名患者。可手术的 T2-T4 任何 N（但不是固定）；口腔癌、口咽癌、声门上喉癌、下咽癌或上颌窦。组 1) 术前放疗 50 Gy vs. 组 2) 术后放疗 60 Gy。此外，OC 和 OP 病变可以随机分组 3) 65-70 Gy 的根治性放疗，手术保留用于挽救（n=43）。
  • 5 年；1987 PMID 3449477 — "联合放射治疗和手术在治疗晚期头颈部癌症中的作用：放射治疗肿瘤学组第 73-03 号研究的最终报告" (Kramer S et al. Head Neck Surg. 1987 Sep-Oct;10(1):19-30.) 中位随访 5 年
    • 结果：LRC 术后 65% vs 术前 48% (SS)。术前持久性疾病和复发率更高。有生存改善的趋势，38% vs 33% (p=0.1)。
    • 毒性：并发症发生率相似。
    • 根治性放疗组：对于 OC 和 OP 病变（三组随机），4 年 OS 术前 30% vs 术后 36% vs 根治性 33% (NS)，LRC 43% vs 52% vs 38% (NS)；然而，患者总数较少
    • 结论：术后放疗优于术前放疗；根治性放疗比较的信息不足
  • 10 年；1999 PMID 1993628 — "晚期头颈部鳞状细胞癌术前放射治疗与术后放射治疗的随机研究：RTOG 研究 73-03 的长期随访" (Tupchong L et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991 Jan;20(1):21-8.)
    • 只有术前 vs. 术后子组 (n=277)。口腔癌 (14%)、口咽癌 (17%)、下咽癌 (43%)、声门上喉癌 (26%)
    • 结果：LRC 手术前 58% 对比 手术后 70%（SS），<2 年无差异（失败率 59% 对比 58%），但明显 >2 年（失败率 27% 对比 8%）；OS 无差异，因为 DM 和第二原发肿瘤导致的晚期（>2 年）死亡。
    • 会厌上喉：LRC 手术前 53% 对比 手术后 77%（SS）；<2 年失败率 78%。
    • 毒性：无差异。
    • 结论：手术后放疗对 LRC 更有利（尤其是在 SGL），但由于远处转移和第二原发肿瘤，对 OS 没有影响。
  • 评论：有一些论据支持使用明确的化疗放疗代替手术和术后放疗，因为 2 年后，远处转移是导致失败的主要原因，导致该试验的 10 年 OS 相似。LRC 对术后放疗仍优于单纯的明确放疗。此外，使用的剂量不同，当时认为在该情况下等效。

诱导化疗 vs. 手术 + 术后放疗

• SWOG 8006（1980-1985）-- 诱导化疗 vs. 标准手术 + 放疗
  • 随机化。158 名患者。III-IV 期，可切除的 HNSCC（口腔、口咽、下咽、喉）。臂 1）手术 + 术后放疗 vs. 臂 2）诱导顺铂 50 mg/m2 + MTX + 长春碱 + 博莱霉素
  • 1988 PMID 3054373 -- "可切除晚期头颈部癌的手术前化疗：西南肿瘤组最终报告。"（Schuller DE，Laryngoscope. 1988 年 11 月；98（11）：1205-11。）中位随访 5 年
    • 结果：诱导化疗的中位 OS 为 1.5 年，对比 对照组为 2.5 年（NS）。
    • 结论：诱导化疗无益。

术后放疗 vs. 术后同步化疗放疗

• RTOG 95-01 / 联合组（1995-2000）-- 顺铂 100 mg/m2 Q3W
  • 随机化。416 名患者。口腔、口咽、喉、下咽。肉眼完全切除。高危（2 个或多个淋巴结阳性，或 ECE，或 SM+）。臂 1）单纯放疗 vs 放疗 + 同步顺铂（100 mg/m2 Q3W，共 3 个周期）。放疗 60/30，可选地将高危区域加强到 66/33。高危组：81% 患者有 2 个以上 LN+ 或 ECE+；19% 患者有阳性切缘。主要终点 LRC。
  • 2 年；2004 PMID 15128893 — "高危头颈部鳞状细胞癌的手术后同步放疗和化疗。"（Cooper JS 等人。N Engl J Med。2004 年 5 月 6 日；350（19）：1937-44。）中位随访 3.7 年
    • 结果：2 年 LRC 化疗放疗 82% 对比 放疗 72%（SS），DFS 显着提高，HR 为 0.78（未报告 2 年估计值），但 OS 无显着差异。
    • 毒性：化疗放疗急性 3 级或以上 77% 对比 放疗 34%（SS）；晚期影响 21% 对比 17%（NS）；2% 与治疗相关的死亡，全部在化疗放疗组。
    • 结论：在高危患者中，术后同步化疗放疗可提高 LRC 和 DFS。毒性明显更高。

• 法国（1994-2002）-- 卡铂
  • 随机化。在法国试验（Bachaud 1996）发表后提前终止。144 名患者，口咽（49%）、下咽（29%）、喉（22%）、T1-4N0-3，肉眼切除。手术 + 颈淋巴结清扫术。臂 1）放疗 vs. 臂 2）放疗 + 同步卡铂 50mg/m2 BIW。放疗剂量为 R0 54 Gy，R1 72 Gy，双侧颈部 54 Gy，ECE 加强剂量 9 Gy。
  • 2008 PMID 18222010 -- "有淋巴结受累的头颈部癌手术后放疗与同步卡铂和放疗的随机对照试验。"（Racadot S，Radiother Oncol. 2008 年 1 月 24 日 [Epub 提前发表]）。中位随访 8.8 年
    • 结果：2 年 LRC 单纯放疗 68% 对比 化疗放疗 73%（NS），口咽比喉部差；OS 55% 对比 58%（NS）。
    • 结论：同步卡铂 BIW 无益。

• EORTC 22931（1994-2000）-- 顺铂 100 mg/m2 Q3W
  • 随机化。334 名患者。口腔、口咽、下咽或喉。T3-4 任何 N 伴有阴性切缘（喉部 T3N0 除外）；T1-2 N2-3；T1-2 N0-1 伴有高危特征（ECE、SM+、PNI、LVI）；或口腔/口咽伴有 IV 或 V 级 LN+。臂 1）单纯放疗 vs. 臂 2）放疗 + 同步顺铂 100 mg/m2 Q3W。放疗剂量为 54/27 + 加强剂量至 66 Gy 高危区域。高危组：56% 患者有 2 个以上 LN+；26% 患者有阳性切缘；53% 患者有包膜外侵犯。主要终点为 PFS。
  • 5 年；2004 PMID 15128894 - "局部晚期头颈部癌的手术后照射伴或不伴同步化疗。"（Bernier J，N Engl J Med. 2004 年 5 月 6 日；350（19）：1945-52。）中位随访 5 年
    • 结果：5 年 PFS 化疗放疗 47% 对比 放疗 36%（SS）；OS 53% 对比 40%（SS）；LRC 82% 对比 69%（SS）。DM 率无差异（21% 对比 25%，NS）。
    • 毒性：两组之间无差异。
    • 结论：术后同步顺铂放疗对局部晚期 H&N 更有效，且并发症无明显增加。

• 法国（1984-88）-- 顺铂 50 mg/m2 QW
  • 随机化。由于新辅助化疗使用量增加，入组缓慢，提前关闭。83 名患者。III-IV 期口腔、口咽、下咽、喉，或原发肿瘤不明，LN+ 伴有 ECE。臂 1）单纯放疗 vs. 臂 2）放疗 + 顺铂 50 mg/m2 QW。放疗 65-70 Gy（1.7 Gy/fx），颈部 54 Gy
  • 1996 PMID 8985019 — "局部晚期头颈部鳞状细胞癌手术后放疗联合每周顺铂输注：随机试验最终报告。"（Bachaud JM 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 年 12 月 1 日；36（5）：999-1004。）
    • 结果：LRF 单纯放疗 41% 对比 化疗放疗 23%（p=0.08），DM 率相似，2 年 OS 46% 对比 72%（SS），5 年 OS 13% 对比 36%（SS）。
    • 严重晚期毒性：单纯放疗 15% 对比 化疗放疗 20%。
    • 结论：同步顺铂可提高生存率。

• 耶鲁大学（1980-92）-- 丝裂霉素 C
  • 随机化。2 个连续的随机对照试验。113 名患者，接受手术治疗。臂 1）放疗 vs. 臂 2）放疗 + 同步丝裂霉素 C 15 mg/m2，共 1-2 次。第二次试验：臂 1）放疗 vs. 臂 2）放疗 + 丝裂霉素 C + 双香豆素。
  • 5 年；1993 PMID 7691784 -- "丝裂霉素 C 作为头颈部鳞状细胞癌手术后放疗的辅助治疗：来自两个随机对照试验的结果。"（Haffty BG，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 9 月 30 日；27（2）：241-50。）中位随访 7.7 年
    • 结果：LRC 丝裂霉素 C 87% 对比 对照组 67%（SS），DFS 67% 对比 44%，OS 56% 对比 41%（NS）。丝裂霉素 C 组无局部失败，对比 单纯放疗组有 12 例。
    • 结论：放疗 + 同步丝裂霉素 C 可提高 DFS，并带来 LRC 获益。

术后放疗 vs. 术后序贯化疗放疗

• RTOG 85-03 / 联合组 0034（1984-1989） - 顺铂/5-FU
  • 随机化。442 名患者。口腔、口咽、下咽或喉的完全切除肿瘤。臂 1）术后单纯放疗 vs 臂 2）术后化疗（顺铂/5-FU，共 3 个周期，每 3 周 1 个周期），然后放疗。放疗剂量为 50-54 Gy；切缘紧密（<5mm）或 ECE 则加强至 60 Gy。
  • 1992 PMID 1618662 — "可切除头颈部鳞状细胞癌的辅助化疗：联合组研究 0034 的报告。"（Laramore GE，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992 年 23（4）：705-13。）中位随访 3.8 年
    • 结果：4 年 OS 放疗 44% 对比 化疗放疗 48%（NS）；DFS 38% 对比 46%（NS）；LRC 70% 对比 74%（NS）；颈部首次失败率降低，分别为 10% 对比 5%（SS），DM 23% 对比 15%（SS）。
    • 对高危组（切缘 < 5mm，切缘 CIS，ECE）的亚组分析显示，化疗对 LC 有改善趋势。因此，选择高危组可能对化疗获益显著。
    • 结论：术后序贯化疗放疗与单纯放疗相比，无益。

• 洛马琳达大学（1979-1983）-- 诱导/序贯辅助 MTX
  • 随机化。55 名患者。潜在可切除的 SCCHN。臂 1）手术 + 放疗 vs. 臂 2）诱导 MTX，共 4 次剂量，然后手术，然后 MTX，共 4 次剂量，然后放疗，然后 MTX，共 8 次剂量。放疗 60 Gy 或切缘紧密时 65 Gy。
  • 1987 PMID 3806169 -- "可切除 III 期和 IV 期鳞状头颈部癌的辅助甲氨蝶呤剂量递增至毒性--一项前瞻性随机研究。"（Rentschler RE，J Clin Oncol. 1987 年 2 月；5（2）：278-85。）
    • 结果：DFS 或 OS 无差异（未给出数据）；复发部位无差异。
    • 结论：序贯 MTX 无益。

术后替代分次照射

• 波兰居里夫人癌症中心（2001-2004）-- 传统放疗，每周 5 天 vs. 加速放疗，每周 7 天
  • 随机化。279 名患者，高危 SCC 喉部（57%）vs. 口腔/口咽（43%）。高危由使用肿瘤部位、SM 状态、SM 宽度、LVI、级别、LN+ 个数、ECE 和 LN 级别进行评分确定。手术 + 淋巴结清扫术。臂 1）传统放疗 63/35，共 7 周 vs. 臂 2）加速放疗 63/35，共 5 周
  • 2008 PMID 18342964 -- "高危头颈部鳞状细胞癌术后 7 天放疗的随机对照试验。"（Suwinski R，Radiother Oncol. 2008 年 5 月；87（2）：155-63. Epub 2008 年 3 月 14 日。）
    • 结果：3 年 LRC CF 64% 对比 CAIR 70%（NS）。计划的亚组分析，口咽/口腔 53% 对比 74%（SS），喉 72% 对比 67%（NS）。LC 73% 对比 81%（NS）；颈部控制 81% 对比 83%（NS）。3 年 OS 52% 对比 55%（NS）。
    • 毒性：CF 融合性粘膜炎 33% 对比 CAIR 60%，但被认为是可以接受的。晚期毒性 3-4 级 CF 6% 对比 13%。
    • 结论：LRC 改善仅限于口咽/口腔患者；喉部患者无益。

• 意大利多机构（1994-2001）-- 传统 60/30 vs. 加速同步加强 64/35
  • 随机化。226 例患者，局部晚期口腔癌、口咽癌、喉癌或下咽癌，术后具有高危特征（pT4、SM+、N2-3、PNI+、LVI+、ECE+、声门下延伸）。臂 1) 常规放疗 60/30 对照组 vs. 臂 2) 加速放疗 “双阶段同步增强” 在第一/最后一周内完成，5 周内总剂量 64 Gy。主要终点 LRC
  • 2005 PMID 15708255 -- "加速分次术后放射治疗晚期头颈癌：一项多中心 III 期研究结果。"（Sanguineti G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 3 月 1 日；61(3):762-71。）中位随访 2.5 年
    • 结果：2 年 LRC CF 80% vs. AF 78%（NS），放疗延迟 >7 周的患者有获益趋势。2 年 OS 67% vs. 64%（NS）
    • 毒性：融合性粘膜炎 CF 27% vs. AF 50%（SS），持续时间相同。晚期毒性 18% vs. 27%（NS），但数据初步
    • 结论：加速分次总体而言没有益处，可能是放疗开始延迟的患者的选择

• MDACC/Mayo/Moffitt（1991-1995）-- 风险适应性；7 周内常规 63/35 vs. 5 周内加速 63/35
  • 风险适应性，部分随机化。213 例患者，口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽癌。风险因素 ECE、>1 个淋巴结组、>=2 个 LN+、>3 厘米 LN、口腔癌、SM+、PNI+（Peters 1993）
    • 低风险（无风险因素）：不进行放疗
    • 中度风险（1 个风险因素，不包括 ECE）：常规放疗 57.6/32
    • 高风险（ECE 或 2 个及以上风险因素）：随机化臂 1) 常规放疗 63/35，7 周内完成 vs. 加速放疗 63/35，5 周内完成，同步增强。未切除的颈部接受 54 Gy，而切除但阴性的颈部接受 57.6 Gy。
  • 2001 PMID 11597795 — "一项随机试验探讨了晚期头颈癌手术加放射治疗的风险特征和时间因素。"（Ang KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001 年 11 月 1 日；51(3):571-8。）中位随访 4.9 年
    • 结果：5 年 LRC 低风险患者 90% vs. 中度风险患者 94% vs. 高风险患者 68%（SS）。高风险 CF ~60% vs. AF ~75%（NS）。5 年 OS 低风险 83% vs. 中度风险 66% vs. 高风险 42%，CF ~35% vs. AF ~50%（NS）
    • 治疗时间：5 年 LRC <11 周 76% vs. >11 周 62% vs. >13 周 38%（SS）；5 年 OS 48% vs. 27% vs. 25%（SS）。手术-放疗间隔 >6 周不利
    • 结论：风险分层适当。对于放疗开始延迟 >6 周的患者，加速分次效果更好，联合治疗时间应 <11 周

• 埃及开罗 -- 常规放疗 60/30 vs. 加速放疗 46.2/33 TID，2 周内完成
  • 随机化。70 例患者，T2N1-2 或 T3-4 任何 N，s/p 根治性手术。臂 1) 常规放疗 60/30 对照组 vs. 臂 2) 加速放疗 46.2/33 TID，2 周内完成
  • 2002 PMID 11870530 -- "加速超分次放疗 (AHF) 与常规分次放疗 (CF) 在局部晚期头颈癌术后放射治疗中的比较：增殖的影响。"（Awwad HK, Br J Cancer. 2002 年 2 月 12 日；86(4):517-23。）
    • 结果：3 年 LRC AHF 88% vs. CF 57%（SS），3 年 OS 60% vs. 46%（NS）。多因素分析显示，T(pot) 评估没有获益，但快速生长的肿瘤 DM 风险更高。手术-放疗间隔不应超过 6 周
    • 毒性：AHF 组急性粘膜炎更严重，纤维化和晚期水肿在 AHF 组也更严重
    • 结论：加速超分次放疗改善了局部控制，但对生存没有影响

• 埃及开罗 -- 常规放疗 50/25 vs. 加速放疗 42/30 TID，11 天内完成
  • 随机化。56 例患者，局部晚期 HNSCC，s/p 根治性手术。臂 1) 常规放疗 50/25 对照组 vs. 臂 2) 加速放疗 42/30 TID，11 天内完成
  • 1992 PMID 1480771 -- "局部晚期头颈癌术后放疗中加速分次与常规分次的比较：肿瘤增殖的影响。"（Awwad HK, Radiother Oncol. 1992 年 12 月；25(4):261-6。）
    • 结果：3 年 DFS 46%，两组之间无差异。对于快速生长的肿瘤（胸腺嘧啶标记指数 >10.4%），AHF 具有更好的生存率
    • 毒性：AF 组急性毒性更高，但 3 年晚期毒性 CF 87% vs. AF 64%（SS）
    • 结论：总体而言，AF 没有生存益处，但在快速生长的肿瘤中具有益处

原发性放疗

原发性放疗 vs. 同步化疗放疗

• 斯洛文尼亚（1997-2001）-- 放疗 vs. 放疗 + 柔红霉素 + 博来霉素
  • 随机化。114 例患者，III-IV 期 SCCHN（口腔癌、口咽癌、下咽癌、喉癌）。原发性根治性手术。臂 1) 术后放疗（R0 为 56 Gy，R1-2 为 66-70 Gy）vs. 臂 2) 同步化疗放疗 + 柔红霉素和博来霉素。按常规风险和高风险（ECE、PNI、LVI、R1-2）分层
  • 5 年；2007 PMID 17197122 -- "局部晚期头颈癌术后接受放疗或伴随柔红霉素和博来霉素的放疗的患者的失败模式。"（Zakotnik B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 3 月 1 日；67(3):685-90. Epub 2006 年 12 月 29 日。）
    • 结果：5 年 LRC 化疗放疗 88% vs. 单纯放疗 65%（SS），DFS 53% vs. 33%（SS），OS 55% vs. 37%（NS）。DM 率无差异（20% vs. 22%，NS）。化疗放疗组第二原发肿瘤 8% vs. 放疗组 34%（SS）
    • 毒性：3 级及以上化疗放疗 26% vs. 放疗 19%（NS），甲状腺功能障碍 56% vs. 36%（NS）
    • 结论：同步化疗放疗改善了 LRC 和 DFS；第二原发肿瘤发生率更低

• 法国 GORTEC（1994-1997）-- 放疗 vs. 放疗 + 同步 5-FU/卡铂
  • 1999 PMID 10601378 — "晚期口咽癌放射治疗与同步化疗放疗的随机试验。"（Calais G, J Natl Cancer Inst. 1999 年 12 月 15 日；91(24):2081-6。）
  • 随机化。222 例患者，II-IV 期口咽癌。臂 1) 放疗 70/35 vs. 臂 2) 同步 5-FU 600 mg/m2 和卡铂 70 mg/m2 x3 个周期，放疗剂量相同
    • 结果：3 年 LRC 42% vs. 66%（SS）；3 年 OS 放疗 31% vs. 化疗放疗 51%（SS）
    • 毒性：3-4 级粘膜炎 放疗 39% vs. 化疗放疗 71%（SS），皮肤毒性相当
    • 结论：同步化疗可显着改善局部区域控制和总生存率
  • ASTRO 2002：5 年 OS 23% vs. 16%（p=0.05），5 年 LRC 48% vs. 25%（SS），DM 无差异。

• 头颈癌联合组（1992-1999）-- 放疗 vs. 化疗放疗 vs. 分段化疗放疗
  • 随机化，3 个臂。由于入组率低，提前终止。295/462 例患者，严格意义上不可切除的 HNSCC，不包括鼻咽癌、鼻旁窦癌、唾液腺癌或原发部位不明。臂 1) 单纯放疗 70/35 vs. 臂 2) 放疗 70/35 + 同步顺铂 100 mg/m2 Q3W（基于 RTOG 81-17）vs. 臂 3) 分段放疗 30/15 + 同步顺铂 75 mg/m2 和 5-FU 1000 mg/m2，随后手术（如果可切除，16%），否则额外放疗 30-40 Gy
  • 2003 PMID 12506176 — "一项联合组 III 期比较研究，评估了不可切除的鳞状细胞头颈癌患者接受标准放射治疗和两种同步化疗放疗方案的疗效。"（Adelstein DJ, J Clin Oncol. 2003 年 1 月 1 日；21(1):92-8。）中位随访 3.4 年
    • 结果：3 年 OS 放疗 23% vs. 化疗放疗 37%（SS）vs. 分段化疗放疗 27%（NS）；3 年 DSS 33% vs. 51%（SS）vs. 41%（NS）。失败部位无差异，DM 率约为 20%
    • 毒性：3 级及以上 放疗 52% vs. 化疗放疗 89% vs. 分段化疗放疗 77%
    • 结论：在常规放疗中加入同步高剂量顺铂可改善生存率

• UKHAN1（1990-2000）-- 放疗 vs. 同步化疗 vs. 辅助化疗 vs. 同步+辅助化疗
  • 随机化，原发和术后分层。966 例患者，接受根治性或术后治疗。化疗是非铂类（MTX 或 MTX + 长春新碱 + 博来霉素 + 5-FU）
    • 根治性：臂 1) 单纯放疗 vs. 臂 2) 同步化疗 vs. 臂 3) 辅助化疗 vs. 臂 4) 同步+辅助化疗。
    • 术后：臂 1) 放疗 vs. 臂 2) 放疗 + 同步化疗
  • 10 年；2009 PMID 19875337 -- "局部晚期头颈癌的化疗放疗：英国头颈癌 (UKHAN1) 试验 10 年随访结果。"（Tobias JS, Lancet Oncol. 2009 年 10 月 27 日。[Epub 在线发表]）
    • 结果
      • 根治性：中位 OS 放疗 2.6 年 vs. 同步 4.7 年 vs. 辅助 2.3 年 vs. 同步+辅助 2.7 年；中位 EFS 1.0 vs. 2.2 vs. 1.0 vs. 1.0 年
      • 术后：中位 OS 放疗 5.0 年 vs. 同步 4.6 年（NS）；中位 EFS 3.7 vs. 3.0 年（NS）
    • 毒性：放疗 11% vs. 同步 28% vs. 辅助 12% vs. 同步+辅助 36%。术后组：放疗 9% vs. 同步 20%
    • 结论：同步非铂类化疗放疗可改善预后；放疗后进行化疗无效。术后患者无法从非铂类化疗中获益

• RTOG 84-06（1984-1987）-- 低剂量（20 mg/m2）顺铂
  • 随机化。371 例患者。III-IV 期不可切除。臂 1) 单纯放疗，常规 68-78 Gy vs. 臂 2) 同步低剂量顺铂 20 mg/m2/周，放疗剂量相同
  • 1990 无 PMID - "单纯放疗 vs. 伴随每周低剂量顺铂的放疗，用于不可切除的头颈癌"（Haselow RE, in Head and Neck Cancer Vol II. Fee WE (ed), Toronto: B. C. Decker: 1990:279-281）
    • 结果：LRC 或 OS 无差异
    • 结论：同步低剂量每周顺铂没有益处

• 威斯康星州（1961-1973）-- 5-FU
  • 随机化。136 例患者口腔癌、口咽癌的亚组报告。晚期 SCCHN。臂 1) 单纯放疗 vs. 臂 2) 放疗 + 同步 5-FU 5 mg/kg。放疗 50-60 Gy，采用正电压/钴/4MV 来源
  • 1976 PMID 175693 -- "口腔癌和口咽癌晚期鳞状细胞癌的联合放疗和 5-氟尿嘧啶：一项随机研究。"（Lo TC, AJR Am J Roentgenol. 1976 年 2 月；126(2):229-35。）
    • 结果：化疗放疗组 LC 和 OS 更好，但只有口腔癌组有显着性差异（2 年 LC 18% vs. 55%）
    • 毒性：同步组的急性并发症和晚期并发症都更严重
    • 结论：同步 5-FU 似乎有效，但有并发症

原发性放疗 +/- 西妥昔单抗

• 西妥昔单抗试验（1999-2002）-- 放疗 +/- 西妥昔单抗
  • 随机化。424 例患者。III-IV 期，口咽癌、下咽癌或喉癌的鳞状细胞癌。56%-63% 的患者患有口咽癌。随机分配到放疗 +/- 西妥昔单抗组。在放疗前一周，以 400 mg/m2 剂量进行 IV 负荷剂量，随后在放疗期间每周进行 250 mg/m2 静脉输注。
  • 三种放疗方案之一（70 Gy，2 Gy/fx qd，72-76.8 Gy，1.2 Gy BID，或 72 Gy，42 个分次同步增强 1.8+1.5 Gy）。56% 的患者使用同步增强，26% 的患者每天一次，18% 的患者每天两次。
  • 3 年，2006 PMID 16467544，2006 — "头颈部鳞状细胞癌的放射治疗加西妥昔单抗。"Bonner JA 等人。N Engl J Med 2006；354: 567-78。中位随访 4.5 年。
    • 局部区域控制：西妥昔单抗+放疗的中位持续时间为 24.4 个月，而单独放疗为 14.9 个月（SS）；3 年 LRC：47% 对比 34%。西妥昔单抗使 LR 进展降低了 32%。
    • 无进展生存期：中位数为 17.1 个月，对比 12.4 个月；3 年 PFS 为 42% 对比 31%；DM 风险相似。
    • 生存期：中位数为 4.1 年，对比 2.4 年（SS）；3 年 OS 为 55% 对比 45%。西妥昔单抗使死亡风险降低了 26%。
    • 毒性：相当，但 9 例患者出现皮疹。第二原发性癌症为 8% 对比 5%。
    • 结论：生存期改善（3 年绝对改善 10%）和局部区域控制。
  • 生活质量，2007 PMID 17538164 -- "接受高剂量放疗单独治疗或联合西妥昔单抗治疗的头颈癌患者的生活质量。" (Curran D, J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2191-7.)
    • 基线、第 4 周、第 4 个月、第 8 个月和一年时进行生活质量评估 (QLQ-C30)。
    • 结果：无显著差异。
    • 结论：西妥昔单抗改善了局部区域控制和生存期，且不会对生活质量产生负面影响。
  • 社论 PMID 16467552: 对照组中单独放疗疗效不佳；目前的标准治疗是放疗+顺铂，已证明其疗效优于西妥昔单抗。此外，西妥昔单抗似乎仅在超分割剂量组中有效。对于下咽和喉部亚组，无生存期获益。标准治疗仍应为放疗+顺铂，但如果不能耐受，西妥昔单抗就是一个不错的选择。

原发性放疗对比诱导化疗+放疗

• RTOG 68-01
  • 随机对照。638 例患者，III-IV 期口腔癌（23%）、口咽癌（55%）、会厌上喉癌（12%）、下咽癌（10%）。方案 1）单独放疗对比方案 2）IV MTX 25 mg q3d x5 随后进行放疗。放疗 55-80 Gy。
  • 1980 PMID 7410127 -- "口腔、口咽、会厌上喉或下咽部晚期鳞状细胞癌的辅助性静脉注射甲氨蝶呤或单独的根治性放疗。" (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 May;6(5):533-41.)
    • 结果：放疗对比 MTX-放疗的中位 OS：口腔癌 11.8 个月对比 12.4 个月，口咽癌 13.6 个月对比 13.1 个月，SGL 17.2 个月对比 19.2 个月，下咽癌 9.7 个月对比 13.4 个月。
    • 结论：获益微乎其微，不应使用诱导甲氨蝶呤。

同步 IV 顺铂放疗对比 IA 顺铂放疗

• 荷兰癌症研究院 (2000-2004) -- 同步放疗和动脉内顺铂对比静脉注射顺铂。
  • 随机对照。239 例患者，无法手术切除的 H&N。方案 1）静脉注射顺铂 100 mg/m2 Q3W 对比方案 2）动脉内顺铂 150 mg/m2 QW x4 周 + 硫代硫酸钠挽救。放疗 70/35。
  • 2010 PMID 20187094 -- "晚期头颈癌的动脉内化疗放疗对比静脉注射化疗放疗：一项 III 期随机对照试验的结果。" (Rasch CR, Cancer. 2010 Feb 24. [Epub ahead of print]) 中位随访时间 2.7 年。
    • 结果：3 年 LC IV 70% 对比 IA 76% (NS)；LRC 65% 对比 63% (NS)；DFS 47% 对比 44% (NS)；OS 47% 对比 51% (NS)。
    • 毒性：肾脏 3 级及以上 IV 9% 对比 IA 1% (SS)。
    • 结论：动脉内顺铂化疗放疗并不优于静脉注射化疗放疗。

放疗技术

改变的分割

• 昌迪加尔，印度 (1998-2004) -- 标准 QD 对比同步追加剂量。
  • 随机对照。SCCHN，III-IV 期口咽癌、下咽癌、喉癌。方案 1）66/33 对比方案 2）同步追加剂量 45/25 + 22.5/15 在 5 周内完成，间隔 >6 小时。依从性 >95%。
  • 2008 PMID 18343310 -- "同步追加剂量放疗对比传统放疗治疗头颈部鳞状细胞癌 - 来自印度单中心 III 期试验。" (Ghoshal S, Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008 Apr;20(3):212-20.)
    • 结果：2 年 DFS 标准 52% 对比同步 72% (SS)，LRC 55% 对比 74% (SS)。
    • 毒性：3 级黏膜炎 标准 19% 对比同步 35% (SS)。错过的天数无差异。
    • 结论：同步追加剂量在晚期 H&N 癌症中疗效更佳。

• RTOG 90-03 (1991-1997) -- SF 对比 HF 对比分次加速分割方案对比 AFX-CB。
  • 随机对照，4 个方案。1073 例患者。III-IV 期（口腔癌、口咽癌或会厌上喉癌）或 II-IV 期（舌根部、下咽癌）。方案 1）SF 标准分割 70/35 @ 2 Gy/fx 对比方案 2）HF 超分割 81.6/68 @ 1.2 Gy BID 对比方案 3）AFX-S 分次加速分割 67.2/42 @ 1.6 Gy BID 在 38.4 Gy 后休息 2 周对比方案 4）AFX-CB 同步追加剂量 72 Gy 以 54/30 @ 1.8 Gy + 18/12 @ 1.5 Gy BID 同步追加剂量的方式进行。
  • 2 年；2000 PMID 10924966 -- "放疗肿瘤学小组 (RTOG) III 期随机对照研究，比较超分割和两种加速分割方案与标准分割放疗治疗头颈部鳞状细胞癌：RTOG 9003 的首次报道。" (Fu KK, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Aug 1;48(1):7-16.). 中位随访时间 2 年，存活患者 3.4 年。
    • 结果：2 年 LRC SF 46% 对比 HF 54% (SS) 对比 AFX-S 47% (NS) 对比 AFX-CB 54% (SS)；DFS 32% 对比 38% (NS) 对比 33% (NS) 对比 39% (NS)；OS 46% 对比 54% (NS) 对比 46% (NS) 对比 51% (NS)。
    • 失败部位：LF 44% 对比 38% 对比 43% 对比 375；RF 32% 对比 27% 对比 31% 对比 33%。
    • 毒性：急性效应增加，但晚期效应无增加。
    • 结论：HF 或 CB 与 SF 相比可改善 LRC，对 DFS 和 OS 无影响。分次加速分割方案与 SF 相比无显著差异。

• CHART 试验，英国 (1990-1995) -- CHART 54/36 在 12 天内完成对比放疗 66/33。
  • 随机对照。918 例患者，适合进行根治性放疗（不包括 T1N0）。方案 1）CHART (54/36 @ 1.5 Gy/fx TID 在 12 个连续天内完成) 对比方案 2）66/22 在 6.5 周内完成。不进行化疗。
  • 2010 PMID 20394851 -- "头颈癌加速超分割放疗对比传统放疗的随机对照试验的成熟结果。" (Saunders MI, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):3-8.)
    • 结果：10 年局部区域复发 CHART 57% 对比传统 50% (NS)；DSS 56% 对比 58% (NS)，OS 26% 对比 29% (NS)。
    • 毒性：CHART 治疗的皮肤毒性较低，严重口干、喉部水肿和黏膜坏死发生率较低 (SS)。
    • 结论：CHART 的控制效果与传统放疗相当；对于无法接受同步化疗放疗的患者来说，这是一种治疗选择。

• RTOG 79-13 (1979-83) - 1.2 Gy BID 对比 1.8-2 Gy 每日一次。
  • 随机对照。187 例患者。III-IV 期，或 T2N0 舌根部、鼻咽癌和上颌窦癌。传统放疗 (66-73.8 Gy 以 1.8-2 Gy/fx QD 方式进行) 对比超分割放疗 (60 Gy 以 1.2 Gy BID 方式进行，间隔 3-6 小时)。
  • 1987 PMID 3542916 — "仅使用放疗作为计划治疗方式，采用超分割光子放疗治疗晚期口腔、咽部、喉部和窦腔鳞状细胞癌：(初步报告) 放疗肿瘤学小组 (RTOG)." Marcial VA 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 Jan;13(1):41-7.
    • 结果：2 年 LRC 传统 29% 对比超分割 30% (NS)。
    • 毒性：急性毒性更严重，但晚期反应发生率相似。如果分次间隔 <4.5 小时，急性反应更严重。
    • 结论：无疗效差异，急性毒性更严重。

中子

• NTCWG 85-22 (1986-1991) -- 中子对比光子。
  • 随机对照。美国和英国的 5 家机构。169 例患者，III-IV 期 (T1N3、T2N+ 或 T3-4) 头颈部 SCC。方案 1）中子 20.4/12 在 4 周内完成对比方案 2）光子 70/35。
  • 1995 PMID 7790244 -- "晚期头颈癌的快中子治疗：一项协作国际随机对照试验。" (Maor MH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Jun 15;32(3):599-604.)
    • 3 年疗效：CR 中子 70% 对比光子 52% (SS)；LRF 63% 对比 68% (NS)；OS 两个方案均为 27% (NS)。
    • 毒性：急性反应相当，晚期 3-5 级 中子 40% 对比光子 18% (SS)。
    • 结论：长期疗效相当，但中子治疗的毒性更严重。

• RTOG-MRC 中子试验 -- 中子对比光子/电子。
  • 随机对照。由于中子优势，试验提前终止。 32 例患者，无法手术切除或复发的主要或次要唾液腺肿瘤。方案 1）中子 (17-22 nGy) 对比方案 2）光子/电子 (55 Gy/4 周或 70 Gy/7.5 周)。
  • 最终结果；1993 PMID 8407397 -- "无法手术切除的唾液腺肿瘤的中子照射对比光子照射：RTOG-MRC 随机对照临床试验的最终报告。" (Laramore G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Sep 30;27(2):235-40)
    • 结果：10 年 LRC 中子 56% 对比光子/电子 17% (SS)；OS 25% 对比 15% (NS)。中位 OS 为 3 年对比 1.2 年。
    • 毒性：中子组的严重毒性更严重，但"危及生命"并发症无差异。
    • 结论：对于无法手术切除或复发的唾液腺肿瘤患者，快速中子放疗似乎是首选治疗方法。

• 美国中子合作组 (1977-1982) -- 中子/光子对比光子/电子。
  • 随机对照。327 例患者，无法手术切除的头颈部 SCC (口腔癌、口咽癌、会厌上喉癌、下咽癌)，T2-4 任何 N。方案 1）中子/光子束 (光子 40-44 Gy + 中子 7.5-10 Gy) 对比方案 2）光子/电子束 66-74 Gy。
  • 1989 PMID 2681103 -- "混合中子/光子照射不可切除的头部和颈部鳞状细胞癌：一项随机合作试验的最终报告。" (Griffin TW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Nov;17(5):959-65.)。 最低随访 6 年
    • 结果：LRC 或 OS 无差异；LRC 亚组 N+ 混合组 30% vs. 光子组 18% (p=0.05)，N0 混合组 33% vs. 光子组 64% (SS)；LN 中疾病控制 45% vs. 26% (SS)
    • 结论：中子/光子与光子/电子束之间无差异

缺氧

输血

• DAHANCA 5 (1986-1990) -- RT +/- 尼莫拉唑 +/- 输血
  • 随机对照。 414 例咽部或会厌上喉癌患者。 RT 中位剂量 66 Gy。随机分组：1) +/- 尼莫拉唑。 患者根据低血红蛋白水平与正常血红蛋白水平分层（低水平：男性 < 9 mmol/L = 14.5 g/dL；女性 < 8 mmol/L = 12.9 g/dL）。 血红蛋白水平低的患者进行第二次随机分组：2) +/- 输血（达到并维持正常水平，每两周复查一次）。
  • 1998 PMID 9510041 -- "尼莫拉唑作为会厌上喉癌和咽癌主要放射治疗的缺氧放射增敏剂的随机双盲 III 期研究。丹麦头颈部癌研究 (DAHANCA) 协议 5-85 的结果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 Feb;46(2):135-46.) -- 中位随访 9 年。
    • 41% 的患者血红蛋白水平低。 5 年 LRC 46% (血红蛋白水平高) vs 37% (血红蛋白水平低)。 82 例患者随机分组接受输血。 只有 29/82 例输血患者保持目标血红蛋白水平。 输血没有改善 LRC (39% 输血 vs 35% 未输血)。
    • 结论：关于输血效果的明确结论尚未得出，需要等待 DAHANCA 7 的进一步数据。

促红细胞生成素

• RTOG 99-03 (2000-2003) -- RT +/- 促红细胞生成素
  • 随机对照。 由于其他数据表明区域性控制较差，该研究提前结束。 141 例 (目标的 40%) SCCHN 患者，I-IV 期。 RT +/- 促红细胞生成素 40K 单位/周。 如果为 III-IV 期，则同时进行化疗-放疗和/或加速放疗。 放疗前血红蛋白水平：男性 <13.5，女性 <12.5。
  • 2007 PMID 17716826 -- "对于患有头颈部癌且贫血的患者，放疗与否使用促红细胞生成素：一项放射治疗肿瘤学组 (RTOG 99-03) 的随机试验。" (Machtay M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 15;69(4):1008-17. Epub 2007 Aug 23.)。 中位随访 2.5 年
    • 结果：3 年 LRF 控制 36% vs. Epo 44% (NS)。 OS (52% vs. 47%) 或毒性无差异
    • 结论：添加 Epo 未改善预后

• 欧洲多中心研究 (1997-2001) -- RT +/- 促红细胞生成素
  • 随机对照。 351 例口腔、口咽、下咽、喉癌患者。 血红蛋白 <13.0 g/dL (男性)，<12.0 g/dL (女性)。 RT 60-70 Gy +/- Epo 300 U/kg，每周 3 次
  • 2003 PMID 14575968 -- "促红细胞生成素治疗接受放疗的贫血头颈部癌患者：一项随机、双盲、安慰剂对照试验" (Henke M, Lancet. 2003 Oct 18;362(9392):1255-60.)
    • 血红蛋白水平：82% 接受 Epo 的患者达到 >14.0 (男性) 或 >15 (女性)，而安慰剂组仅为 15%
    • 结果：LR 失败安慰剂组 54% vs. Epo 组 64% (SS)，中位 PFS 2.0 年 vs. 1.1 年 (SS)；OS 48% vs. 39% (癌症死亡率相同为 34%，但 Epo 组的心脏/一般死亡率更差)
    • 结论：Epo 组的 LR 控制和生存率明显更差

尼莫拉唑

• DAHANCA 5 (1986-1990) RT +/- 尼莫拉唑 +/- 输血
  • 随机对照。 414 例咽部或会厌上喉癌患者。 RT 中位剂量 66 Gy。随机分组：1) +/- 尼莫拉唑。 血红蛋白水平低的患者进行第二次随机分组：2) +/- 输血。
  • 1998 PMID 9510041 -- "尼莫拉唑作为会厌上喉癌和咽癌主要放射治疗的缺氧放射增敏剂的随机双盲 III 期研究。丹麦头颈部癌研究 (DAHANCA) 协议 5-85 的结果。" (Overgaard J, Radiother Oncol. 1998 Feb;46(2):135-46.) -- 中位随访 9 年。
    • 5 年 LRC 49% (NIM) vs 33% (安慰剂)，原因特异性生存率 52% vs 41%，但 OS 无显著差异。 在所有亚组中均观察到益处。 NIM 对血红蛋白水平高和低的患者都有增敏作用。
    • 结论：尼莫拉唑改善肿瘤控制

依替尼唑

• RTOG 85-27 (1988-1991)
  • 随机对照。 521 例患者。 III-IV 期。 随机分组接受 RT 66-74 Gy 单独治疗或 RT + 依替尼唑 (ETA) 每周 3 次。
  • 1995 PMID 7790241 -- "一项 RTOG III 期试验 (RTOG 85-27) 的结果，比较放疗加依替尼唑与单纯放疗治疗局部晚期头颈部癌。" (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Jun 15;32(3):567-76.)
    • 结果：2 年 LRC 控制 40% vs. 依替尼唑 40% (NS)；OS 41% vs 43%。 对于 N0-1 患者，ETA 对 LRC 有优势，为 55% vs 37% (SS)。
    • 结论：依替尼唑总体上无益处，N0-1 病例亚组有益处

米索硝唑

• RTOG 79-15 (1979-1983)
  • 随机对照。 206 例患者，42% 口咽癌，78% T3-T4，84% N+。 组 1) RT + 安慰剂 vs. 组 2) RT + 米索硝唑 2.0 gm/m2，每周一次 (米索硝唑治疗当天，RT 两次)。
  • 1987 PMID 3301758 -- "米索硝唑增敏放疗对 III-IV 期头颈部鳞状癌预后的影响失败。" (Fazekas J, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1987 Aug;13(8):1155-60.)
    • 结果：2 年 LR 率安慰剂组 26% vs. 米索硝唑组 22% (NS)；3 年 OS 两组均为 22%
    • 结论：无益处
  • 1989 PMID 2689395 -- "血红蛋白浓度在米索硝唑增敏放疗头颈部癌预后中的作用：基于 RTOG 试验 #79-15。" (Fazekas JT, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Dec;17(6):1177-81.)
    • 结果：无差异
• RTOG 79-04 (1979-1983)
  • 随机对照。 40 例患者，不可切除的 III-IV 期口腔、口咽、下咽癌。 组 1) RT 44-52 Gy，每次 4 Gy vs. 组 2) 相同 RT + 米索硝唑 1.5 gm/m2，每周 3 次
  • 1989 PMID 2646255 -- "一项 I/II 期研究，将缺氧细胞增敏剂米索硝唑作为高分次剂量放疗的辅助治疗，用于治疗不可切除的头颈部鳞状细胞癌患者：一项 RTOG 随机研究 (#79-04)。" (Lee DJ, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Feb;16(2):465-70.)
    • 结果：2 年 LRC：单纯 RT 10% vs. RT + MISO 17% (NS)
    • 毒性：无差异
    • 结论：米索硝唑无益处；高分次剂量 RT 可耐受

卡博根

• RTOG 70-02 (1972-1976)
  • 随机对照。 254 例患者。 T2-4N0-3，口腔、口咽、鼻咽、下咽、喉癌；还有食管癌 (24%)。 组 1) RT + 同时吸入卡博根 vs. 组 2) RT + 空气。 RT 60-70 Gy (口腔癌最大 80 Gy)
  • 1979 PMID 120869 - "放疗期间吸入卡博根 - 放射治疗肿瘤学组研究。" (Rubin P, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 Nov-Dec;5(11-12):1963-70.)
    • 结果：2 年 LC 卡博根组 51% vs. 空气组 51% (NS)；按部位无显著差异。 中位 OS 卡博根组 1.5 年 vs. 空气组 1.5 年 (NS)
    • 毒性：无显著差异
    • 结论：无差异

高压氧

• 耶鲁大学 (1974-1975) -- 空气中 RT vs. HBO 中 RT
  • 随机对照。 48 例患者，局部晚期不可切除的 SCCHN。 组 1) 空气中 RT 25.3/2 vs. 组 2) HBO-4 中 RT 23/2。 HBO 在全身麻醉下进行，4 个大气压
  • 1999 PMID 10606475 -- "4 个大气压高压氧放疗治疗头颈部鳞状细胞癌：一项随机临床试验的结果。" (Haffty BG, Cancer J Sci Am. 1999 Nov-Dec;5(6):341-7.)
    • 结果：CR 空气组 52% vs. HBO 组 84%，5 年 LC 16% vs. 29%。 OS、DM 或第二原发肿瘤无差异
    • 严重毒性：空气组 28% vs. HBO 组 52%
    • 结论：HBO 明显改善了缓解率。 分次方案欠佳

第二原发癌预防

• 意大利头颈化疗预防研究组 (1992-1996) -- 低剂量异维A酸
  • 随机。267 例患者。经根治性治疗的 III-IV 期 HNSCC。第 1 组)安慰剂 vs. 第 2 组)异维A酸 0.5 毫克/千克 vs. 第 3 组)异维A酸 + 干扰素 α-2a (由于资金问题，仅分配了 15 例患者) x1 年
  • 2004 PMID 15138569 — "13-顺式维甲酸在头颈癌化学预防中的应用：意大利头颈化疗预防研究组一项随机试验的结果。" (Toma S, Oncol Rep. 2004 Jun;11(6):1297-305.) 平均随访 3.2 年
    • 结果：异维A酸 5 年 OS 为 59% vs. 安慰剂 57% (NS)；RFS 为 49% vs. 56% (NS)
    • 毒性：Ⅲ-Ⅳ 级 4%，Ⅰ-Ⅱ 级 69%
    • 结论：低剂量异维A酸在化学预防方面无效

• 维甲酸头颈二级预防试验 (INT/RTOG 91-15) (1991-1999) -- 低剂量异维A酸
  • 随机。1190 例患者，经治疗，患有 I-II 期 HNSCC (口腔，喉，咽)，至少 4 个月无病。第 1 组)低剂量异维A酸 (30 毫克/天) vs. 第 2 组)安慰剂 x3 年
  • 6 年；2006 PMID 16595780 -- "一项针对 I 期和 II 期头颈癌患者预防二级肿瘤的低剂量异维A酸的随机 III 期试验。" (Khuri FR, J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 5;98(7):441-50.) 中位随访 6 年
    • 结果：二级肿瘤发生率在两组中均为 4.6%/年 (NS)；原发肿瘤无瘤生存率、RFS、吸烟相关 DFS 和 OS 没有差异
    • 预测因子：二级癌症 261 例 (22%)；现吸烟者 (HR 1.64, SS) 的风险高于戒烟者 (HR 1.32, SS)，与不吸烟者相比。现吸烟者死亡风险为 2.51，而戒烟者死亡风险为 1.60
    • 二级肿瘤部位：肺 (31%)，口腔 (17%)，喉 (8%)，咽 (5%)
    • 结论：低剂量异维A酸在减少二级肿瘤方面无效

• 法国 -- 艾维A酸
  • 随机。316 例患者，SCHNN T1-2N0-1 <=3 厘米。第 1 组)艾维A酸 25 毫克/天 vs. 第 2 组)安慰剂 x2 年
  • 5 年；1994 PMID 7917535 -- "艾维A酸预防口腔和口咽鳞状细胞癌二级肿瘤：一项多中心双盲随机研究结果。" (Bolla M, Eur J Cancer. 1994;30A(6):767-72.) 中位随访 3.4 年
    • 结果：二级肿瘤 18% (NS)。LR 或 DM 发生率没有差异。5 年 OS 和 DFS 没有差异
    • 毒性：艾维A酸组停药 33% vs. 安慰剂组 23% (SS)
    • 结论：艾维A酸不能预防二级肿瘤

• 昆士兰 (澳大利亚) -- 高剂量或低剂量异维A酸
  • 随机。在早期分析显示没有益处后，试验由赞助商提前终止。 151 例患者。T1-4N0-2 HNSCC。第 1 组)高剂量异维A酸 1 毫克/千克 x1 年，然后低剂量异维A酸 0.5 毫克/千克 x2 年 vs. 第 2 组)低剂量异维A酸 x3 年 vs. 第 3 组)安慰剂 x3 年。67% 的患者没有完成治疗（约 1/3 的高剂量组患者由于副作用而停药）
  • 2005 PMID 15781758 -- "维甲酸预防头颈癌：负面结果。" (Perry CF, Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2005 Mar;131(3):198-203.)
    • 结果：二级癌症高剂量组 9% vs. 低剂量组 17% vs. 安慰剂组 14% (NS)；DFS、RFS 或 OS 没有差异
    • 毒性：两组之间无差异。
    • 结论：异维A酸的使用不适用于预防

• MD 安德森 -- 高剂量异维A酸
  • 随机。103 例患者，经治疗的 I-IV 期 HNSCC。第 1 组)高剂量异维A酸 50-100 毫克/平方米 vs. 第 2 组)安慰剂 x1 年。
  • 5 年；1994 PMID 8271298 -- "异维A酸预防头颈癌患者二级肿瘤：长期随访。" (Benner SE, J Natl Cancer Inst. 1994 Jan 19;86(2):140-1.) 中位随访 4.5 年
    • 结果：异维A酸组二级肿瘤 14% vs. 安慰剂组 31% (SS)；但随着时间的推移，影响会减弱。到 8 年，估计发生率分别为 19% 和 44%。服用药物期间没有患者发生二级肿瘤
    • 毒性：70% 需要减量，25% 停药
    • OS 没有差异。对原发肿瘤的行为没有影响。

鼻咽

改变的分次

• RTOG 71-03 (1971-1979)
  • 随机。121 例患者。所有分期。第 1 组)间断照射 (30/10，休息 3 周，30/10) vs. 第 2 组)66/33 或 66/30
  • 1980 PMID 6993442 -- "鼻咽癌间断照射疗法：放射治疗肿瘤学组一项全国性协作临床试验结果。" (Marcial VA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980 Apr;6(4):409-14.)
    • 5 年结果：LC 为 86% vs. 80% (NS)，LRC 为 86% vs. 78% (NS)，DFS 为 40% vs. 30% (NS)
    • 晚期毒性：相当，除了连续照射组水肿更严重 (42% vs. 24%)
    • 结论：分次方案之间没有差异，间断照射对社会的影响更小

同期化疗-放疗

• 香港 NPC-9902 (T 病变) (1999-2004)
  • 随机，2x2 设计。由于入组缓慢，该试验提前结束。 189 例患者，WHO Ⅱ-Ⅲ 级，T3-4N0-1 期 (AJCC-5) (主要问题是局部区域复发；参见伴随试验 NPC-9901)。第 1 组)常规放疗单独治疗 vs. 第 2 组)加速放疗 vs. 第 3 组)常规放疗 + 同期化疗 vs. 第 4 组)加速放疗 + 同期化疗。常规放疗 >=66 Gy，2 Gy/次，每周 5 天。加速放疗采用相同方案，但每周 6 天。技术为 2D 或 3D-CRT 或 IMRT 加强。同期化疗为顺铂 100 毫克/平方米，每 3 周 1 次，辅助化疗为顺铂 80 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米
  • 3 年；2006 PMID 16904519 -- "一项针对局部晚期鼻咽癌的随机研究 (NPC-9902 试验) 的初步结果：同期化疗和/或加速分次治疗的疗效增益。" (Lee AW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Sep 1;66(1):142-51.). 中位随访 2.9 年
    • 结果：3 年 FFS 放疗 70%，AFRT 63%，化疗-放疗 74%，化疗-AFRT 94% (SS)。在多变量分析中，同期化疗显着，加速放疗不显着。OS 83%，73%，87%，88% (NS)
    • Ⅲ-Ⅴ 级毒性：急性：放疗 55%，AFRT 70%，化疗-放疗 83%，化疗-AFRT 86% (同期化疗 SS 较差)。晚期：17%，21%，27%，32% (化疗-AFRT 边缘 p=0.05 较差)。大多数晚期毒性为耳部毒性。
    • 结论：初步结果显示，同期化疗联合加速分次治疗可以显着改善局部肿瘤控制

• 香港 NPC-9901 (N 病变) (1999-2004)
  • 随机。348 例患者，WHO Ⅱ-Ⅲ 级，T1-4N2-N3 期 (AJCC-5) (主要问题是远处转移；参见伴随试验 NPC-9902)。第 1 组)放疗单独治疗 vs. 第 2 组)放疗 + 同期顺铂 100 毫克/平方米，每 3 周 1 次。放疗 >= 66 Gy (2D、3D-CRT 或 IMRT)
  • 3 年；2005 PMID 16192584 -- "针对区域性晚期鼻咽癌的同期化疗疗效增益的随机研究的初步结果：香港鼻咽癌研究组 NPC-9901 试验。" (Lee AW, J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):6966-75.) 中位随访 2.3 年
    • 结果：DFS 化疗-放疗 72% vs. 放疗单独治疗 62% (SS)，LRC 92% vs. 82% (SS)，DM 76% vs. 73% (NS)，OS 78% vs. 78% (NS)
    • 毒性：急性化疗-放疗 84% vs. 放疗单独治疗 53% (SS)；晚期 28% vs. 13% (SS)，大多数晚期毒性为耳部毒性
    • 结论：初步结果显示，在更高毒性的情况下，肿瘤控制有显着益处。早期 OS 没有益处

• 新加坡 SQNP01 (1997-2003)
  • 随机。221 例患者，WHO Ⅱ-Ⅲ 级，T3-4 或 N2-3 期 (AJCC-5)。第 1 组)放疗单独治疗 vs. 第 2 组)放疗 + 同期顺铂 100 毫克/平方米，每 3 周 1 次 + 辅助顺铂 80 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米 x3 个周期。放疗技术为 70 Gy 原发灶，60 Gy 颈部 + 10 Gy 电子加强到淋巴结。71% 的患者接受了所有 3 个周期的同期化疗
  • 3 年；2005 PMID 16170180 -- "针对美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟 III 期和 IV 期流行性鼻咽癌患者的放疗与同期化疗放疗后辅助化疗的随机试验。" (Wee J, J Clin Oncol. 2005 Sep 20;23(27):6730-8.) 中位随访 3.2 年
    • 结果：3 年 DFS 化疗-放疗 72% vs. 放疗 53% (SS)；OS 80% vs. 65% (SS)；2 年 DM 化疗-放疗 13% vs. 放疗单独治疗 30% (SS)
    • 毒性：Ⅲ-Ⅴ 级 48%，化疗-放疗组口腔炎 48% vs. 放疗组 32% (SS)，食欲不振 22% vs. 4% (SS)，呕吐 5% vs. 0% (SS)。血液学毒性也显着
    • 结论：证实了 INT 0099 的结果；也适用于流行性 NPC

• 玛丽皇后医院，香港 (1995-2001)
  • 随机，2x2 设计 (同期化疗 vs. 无化疗，辅助化疗 vs. 无化疗)。何氏分期 T3 或 N2-3 或 LN >=4 厘米 (AJCC 第 6 版 II-IV 期)。第 1 组)放疗单独治疗 vs. 第 2 组)同期化疗放疗 vs. 第 3 组)放疗 + 辅助化疗 vs. 第 4 组)同期化疗放疗 + 辅助放疗。同期化疗为 FU 前药尿嘧啶/替加氟，辅助化疗为顺铂/5-FU 和长春新碱/博来霉素/甲氨蝶呤 x3+3 个周期。1995-1997 年放疗为 62.5/25 间断照射，间隔 1 周；1997-2001 年放疗为 68/34 原发灶和 66/33 颈部。如果咽旁区延伸或残留病变，则加强 10 Gy
  • 3 年；2004 PMID 15226332 -- "鼻咽癌的同期和辅助化疗：一项析因研究。" (Kwong DL, J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2643-53.)
    • 结果：3 年同期 CRT vs. 放疗单独治疗 FFS 为 69% vs. 58% (NS)，OS 为 86% vs. 77% (p=0.06)，LRC 为 80% vs. 72% (NS)，DM 为 15% vs. 29% (SS)。3 年辅助化疗 vs. 无化疗 FFS 为 62% vs. 65% (NS)，OS 为 80% vs. 83% (NS)，LRC 或 DM 没有差异。
    • 结论：同期化疗放疗优于放疗单独治疗 (p=0.06) 存在趋势，辅助化疗没有益处

• 威尔斯亲王医院/伊丽莎白女王医院，香港 (1994-1999)
  • 随机。350 例患者，何氏分期 N2-3 或 N1，LN >=4 厘米 (AJCC 第 6 版 II-IVB 期)。第 1 组)放疗联合同期顺铂 40 毫克/平方米，每周 1 次 vs. 第 2 组)放疗单独治疗。放疗 66 Gy，允许咽旁区加强 10-20 Gy。主要终点为 PFS
  • 2 年；2002 PMID 11956263 -- "局部晚期鼻咽癌的同期化疗放疗与放疗单独治疗：一项 III 期随机试验的无进展生存分析。" (Chan AT, J Clin Oncol. 2002 Apr 15;20(8):2038-44.) 中位随访 2.7 年
    • 结果：2 年 PFS 化疗-放疗 76% vs. 放疗单独治疗 69% (NS)。亚组分析显示，何氏 T3 期患者有益处
    • 结论：同期化疗放疗耐受性良好，但没有益处
  • 5 年；2005 年 PMID 15812080 -- "鼻咽癌局部晚期同时应用顺铂放疗与单独放疗的总生存比较。" (Chan AT, J Natl Cancer Inst. 2005 年 4 月 6 日；97(7):536-9.) 中位随访 5.5 年
    • 结果：5 年 OS 化疗-放疗 70% vs. 放疗 59% (p=0.07)。亚组分析显示 T1-2 患者无益，但 T3-4 患者有益 (HR 0.51)
    • 结论：生存获益趋势；有希望的治疗策略

• 台湾 (1993-1999)
  • 随机对照。284 例患者，鼻咽癌 III-IV 期 M0，组织学 WHO I (3%)、WHO II (73%)、WHO III (24%)。组 1) 70-74 Gy 单独放疗 vs. 组 2) 同时应用顺铂 20 mg/m2 + 5-FU 400 mg/m2，每周 1 次和 5 次。放疗：CTV = GTV+2cm，包括颅底全长、蝶窦、乳突后方 2cm、上颌窦/鼻腔后半部。剂量 70-74 Gy 原发肿瘤和 LN+，50-60 Gy N0 颈部。94% 的患者完成了化疗
  • 5 年；2003 年 PMID 12586799 -- "晚期鼻咽癌同时化疗放疗与单独放疗的 III 期研究：对总生存和无进展生存的积极影响。" (Lin JC, J Clin Oncol. 2003 年 2 月 15 日；21(4):631-7.). 中位随访 5.4 年
    • 5 年结果：PFS 单独放疗 53% vs. 化疗-放疗 72% (SS)；OS 54% vs. 72% (SS)
    • 3-4 级毒性：粘膜炎 35% vs. 45%，皮肤 26% vs. 35%
    • 结论：晚期鼻咽癌同时化疗放疗优于单独放疗
  • 重新分析；2004 年 PMID 15337551 -- "晚期鼻咽癌结果评估的另一种方法 - 同时化疗放疗是否足够？" (Lin JC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 9 月 1 日；60(1):156-64.)
    • 原始 (AJCC 1992) 分期：III 期 20%，IV 期 80%。重新分期 (AJCC 1997)：II/III 期 71%，IV 期 29%。新的风险定义：高风险 (LN >6cm 或 SCV LN 或 AJCC 1992 T4N2 或多处 LN 淋巴结转移，其中 1 个 LN >4cm) 42% vs. 低风险 58%
    • 低风险组 (化疗-放疗 vs. 放疗)：LC 95% vs. 77% (SS)，颈部控制 100% vs. 96% (NS)，DM 90% vs. 78% (SS)，PFS 87% vs. 61% (SS)，OS 83% vs. 60% (SS)。化疗-放疗明显优于单独放疗
    • 高风险组 (化疗-放疗 vs. 放疗)：LC 75% vs. 68% (NS)，颈部控制 92% vs. 87% (NS)，DM 60% vs. 60% (NS)，PFS 44% vs. 43% (NS)，OS 56% vs. 46% (NS)。同时应用化疗无差异
    • 结论：同时化疗放疗对低风险患者有效，但对高风险患者无效

• Intergroup 0099 / RTOG 88-17 (1989-1995)
  • 随机对照。由于生存获益显著，试验提前终止。147 例患者。鼻咽癌 III-IV 期 (IV 期 91%；但也包括一些 N1 患者，现在属于 IIB 期)，组织学 WHO I (25%)、WHO II (35%)、WHO III (41%)。组 1) 单独 70 Gy 放疗 vs. 70 Gy 放疗 + 同时应用顺铂 100 mg/m2，每 3 周 1 次，并辅以顺铂 + 5-Fu。CT 导向的治疗计划。照射范围：包括大体病灶周围 2cm 边缘，包括颅底全长和蝶窦，乳突后方 2cm；前方包括上颌窦和鼻腔后 1/3。剂量：原发肿瘤 70 Gy。对于颈部至锁骨，N0 病变 50 Gy，节点 <= 2 cm 66 Gy，节点 > 2 cm 70 Gy。每 3 周进行顺铂治疗，100 mg/m2 x 3 个周期。然后在放疗结束后 4 周开始辅助化疗：顺铂 80 mg/m2 和 5-FU 1000 mg/m2/d，通过 96 小时输注，每 4 周 1 次 x 3 个周期。对持续存在的颈部病变进行部分或根治性颈部淋巴结清扫术。55% 的患者完成了化疗
  • 1998 年 PMID 9552031 - "晚期鼻咽癌患者化疗放疗与单独放疗的比较：III 期随机 Intergroup 研究 0099。" Al-Sarraf 等。J Clin Oncol. 1998 年 4 月；16(4):1310-7. 中位随访 2.7 年
    • 3 年结果：PFS 化疗-放疗 69% vs. 单独放疗 24% (SS)；OS 78% vs 47% (SS)。化疗-放疗的中位 OS 未达到，而单独放疗为 2.5 年。
    • 3-4 级毒性：口腔炎 29% vs. 19%，恶心 14% vs. 5%，白细胞减少 23% vs. 1%
    • 结论：晚期鼻咽癌同时化疗放疗优于单独放疗
  • 评论：第一个证明同时应用化疗有生存获益的随机对照试验，单独放疗的结果出乎意料地低 (几个回顾性系列研究显示，在流行病学患者中单独放疗的 OS >70%)，放疗技术被认为比亚洲采用的技术不太激进 (特别是缺乏咽旁和腔内增强)，不适用于非美国患者

同时应用放疗 + 生物制剂

• 北京医院，中国 (2001-2003) -- 放疗 +/- 重组腺病毒-p53
  • 随机对照。82 例鼻咽癌患者。组 1) 70/35 Gy 单独放疗 vs. 组 2) 放疗 + 重组腺病毒-p53 (rAd-p53)，肿瘤内注射，每周 1 次 x 8 次
  • 2008 年 PMID 19103729 -- "重组腺病毒-p53 联合放疗对晚期鼻咽癌长期预后的影响。" (Pan JJ, J Clin Oncol. 2008 年 12 月 22 日。[提前发表]) 中位随访 5.1 年
    • 结果：94% 的注射后活检中检测到 p53 mRNA，并伴有 p21 和 Bax 上调。5 年 LRF 放疗 28% vs 放疗 + rAd-p53 3% (SS)；5 年 DFS 57% vs. 67% (NS)；5 年 OS 59% vs. 67% (NS)
    • 毒性：rAd-p53 施用后出现短暂发热
    • 结论：rAd-p53 安全且具有生物活性，可提高肿瘤控制率和生存率

诱导化疗-放疗 vs. 单独放疗

• 合并的 AOCOA/广州长期数据 (1989-1994)
  • 来自 2 项类似的 III 期试验的合并数据，比较了诱导化疗-放疗与单独放疗。784 例患者。诱导化疗方案为顺铂、博来霉素、5-FU 或顺铂、表柔比星。放疗 70 Gy。中位随访 5.6 年
  • 5 年；2005 年 PMID 15657403 -- "鼻咽癌顺铂诱导化疗联合放疗的长期生存：两项 III 期试验的合并数据分析。" (Chua DT, J Clin Oncol. 2005 年 2 月 20 日；23(6):1118-24.)
    • 结果：5 年 DFS 诱导化疗 63% vs. 放疗 58% (SS)，OS 62% vs. 58% (NS)。LRF 降低 18%，DM 降低 13%，但失败模式无明显差异
    • 结论：诱导化疗-放疗可使 DFS 略微降低，但对 OS 无影响。同时化疗放疗应仍为标准治疗方案

• 广州 (1993-1994) - 顺铂、5-FU、博来霉素
  • 随机对照。456 例患者。中国 III-IV 期 M0。组 1) 单独放疗 vs. 组 2) 新辅助顺铂 100 mg/m2、博来霉素 10 mg/m2 和 5-FU 800 mg/m2 x 2-3 个周期，然后在 2 周内进行放疗。放疗 68-72 Gy 原发肿瘤，受累颈部 60-62 Gy，未受累颈部 60 Gy。如果放疗后有残留肿瘤，可以进行 10-14 Gy EBRT 或 20-24 Gy HDR 增强，分 4-5 次
  • 5 年；2001 年 PMID 11230478 -- "局部晚期鼻咽癌新辅助化疗联合放疗与单独放疗的前瞻性随机对照试验结果。" (Ma J, J Clin Oncol. 2001 年 3 月 1 日；19(5):1350-7.)
    • 结果：5 年 OS 诱导化疗 63% vs. 单独放疗 56% (NS)；RFS 59% vs. 49% (SS)；LRC 82% vs. 74% (p=0.05)；DM 无差异
    • 结论：诱导化疗无生存获益

• 北海道 RTOG (1991-1998) -- 顺铂、5-FU
  • 随机对照。80 例患者。I-IV 期 M0。组 1) 单独放疗 vs. 组 2) 新辅助顺铂 80 mg/m2、5-FU 800 mg/m2，每 3 周 1 次 x 2 个周期。放疗 66-68 Gy 原发肿瘤和 LN+，50 Gy 阴性 LNs
  • 5 年；2002 年 PMID 12001120 -- "晚期鼻咽癌新辅助化疗与单独放疗比较的前瞻性随机对照试验。" (Hareyama M, Cancer. 2002 年 4 月 15 日；94(8):2217-23.). 中位随访 4.1 年
    • 结果：5 年 OS 诱导化疗 60% vs. 单独放疗 48% (NS)；DFS 55% vs. 43% (NS)。LRC 无差异；大多数患者在 DM 失败之前经历了 LR 失败
    • 结论：新辅助化疗不能提高 DFS 或 OS

• 亚太临床肿瘤学会 (AOCOA) (1989-1993) -- 顺铂、表柔比星
  • 随机对照。286 例患者。Ho 分期 T3 或 N2-N3 病变或 LN+ >= 3cm。组 1) 新辅助顺铂 60 mg/m2 + 表柔比星 110 mg/m2 x 2-3 个周期，然后进行放疗 vs. 组 2) 单独放疗。放疗剂量 66-74 Gy (中位 71 Gy) 原发肿瘤，60-76 Gy (中位 66 Gy) 颈部。
  • 3 年；1998 年 PMID 9840526 -- "亚太临床肿瘤学会随机对照试验的初步报告，比较了顺铂和表柔比星联合放疗与单独放疗治疗局部晚期鼻咽癌患者。亚太临床肿瘤学会鼻咽癌研究组。" (Chua DT, Cancer. 1998 年 12 月 1 日；83(11):2270-83.). 中位随访 2.5 年
    • 结果：3 年 RFS 诱导化疗 48% vs. 放疗 42% (NS)；OS 78% vs. 71% (NS)
    • 结论：诱导化疗无益。

• 国际鼻咽癌研究组：VUMCA I (1989-1993) -- 顺铂、表柔比星、博来霉素
  • 随机对照。339 例患者。未分化癌 (WHO 2 或 3)，任何 T 分期，N2-3，M0。组 1) 单独 70 Gy 放疗 vs. 组 2) 诱导 BEC (博来霉素、表柔比星、顺铂) 每 3 周 1 次 x 3 个周期，然后进行放疗。
  • 1996 年 PMID 8655368 — "比较新辅助化疗 (顺铂、表柔比星、博来霉素) 联合放疗与单独放疗治疗 IV 期(> 或 = N2，M0) 未分化鼻咽癌的随机对照试验的初步结果：对无进展生存的积极影响。" (无作者，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 年 6 月 1 日；35(3):463-9.) 中位随访 4.1 年
    • 毒性：治疗相关死亡率，单独放疗 1% vs 化疗->放疗 8%
    • 结果：2 年 DFS 单独 RT 为 40% 对比化疗-RT 为 60%（根据图表），LRC 无差异。OS 无差异。
    • 结论：BEC 化疗改善了 DFS，对 OS 无影响

• 香港（1988-1991）-- 顺铂，5-FU
  • 随机对照。82 例患者。Ho 分级 N3 或 LN+ >4 厘米。臂 1）新辅助顺铂 100 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米，4 周后 RT 66 戈瑞，下颈部至 58 戈瑞，然后 4 个周期辅助化疗；臂 2）单独 RT。可对 RT 后残余疾病进行 18-24 戈瑞的 3 次分次 Ir-192 HDR 加强治疗。
  • 2 年；1995 PMID 7558945 — “一项针对晚期鼻咽癌的辅助化疗联合根治性放疗的前瞻性随机对照研究。”（Chan AT，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Oct 15;33(3):569-77。）中位随访时间 2.4 年。
    • 结果：2 年 DFS 化疗-RT 为 68% 对比单独 RT 为 72%（NS）；OS 为 80% 对比 80%（NS）；LRC、DM 或复发时间无差异。
    • 结论：序贯化疗-RT 无益。

RT 后辅助化疗

• 香港 (1995-2001)
  • 随机，2x2 设计 (同期化疗 vs. 无化疗，辅助化疗 vs. 无化疗)。何氏分期 T3 或 N2-3 或 LN >=4 厘米 (AJCC 第 6 版 II-IV 期)。第 1 组)放疗单独治疗 vs. 第 2 组)同期化疗放疗 vs. 第 3 组)放疗 + 辅助化疗 vs. 第 4 组)同期化疗放疗 + 辅助放疗。同期化疗为 FU 前药尿嘧啶/替加氟，辅助化疗为顺铂/5-FU 和长春新碱/博来霉素/甲氨蝶呤 x3+3 个周期。1995-1997 年放疗为 62.5/25 间断照射，间隔 1 周；1997-2001 年放疗为 68/34 原发灶和 66/33 颈部。如果咽旁区延伸或残留病变，则加强 10 Gy
  • 3 年；2004 PMID 15226332 -- "鼻咽癌的同期和辅助化疗：一项析因研究。" (Kwong DL, J Clin Oncol. 2004 Jul 1;22(13):2643-53.)
    • 结果：3 年同期 CRT vs. 放疗单独治疗 FFS 为 69% vs. 58% (NS)，OS 为 86% vs. 77% (p=0.06)，LRC 为 80% vs. 72% (NS)，DM 为 15% vs. 29% (SS)。3 年辅助化疗 vs. 无化疗 FFS 为 62% vs. 65% (NS)，OS 为 80% vs. 83% (NS)，LRC 或 DM 没有差异。
    • 结论：同期化疗放疗优于放疗单独治疗 (p=0.06) 存在趋势，辅助化疗没有益处

• 台湾肿瘤协作组（1994-1999）-- 观察组对比顺铂/5-FU/亚叶酸钙组
  • 随机对照。154 例患者。AJCC 1992 分期 IV M0。臂 1）RT 70-72 戈瑞；臂 2）每周顺铂 20 毫克/平方米，5-FU 2200 毫克/平方米，亚叶酸钙 120 毫克/平方米 x9 周。
  • 5 年；2002 PMID 11955734 -- “一项针对晚期鼻咽癌患者的辅助化疗 III 期研究。”（Chi KH，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Apr 1;52(5):1238-44。）中位随访时间 4.1 年。
    • 结果：5 年 OS 单独 RT 为 60% 对比辅助化疗为 50%（NS），RFS 为 54% 对比 54%（NS）。
    • 毒性：无 3 级以上黏膜炎；3 级以上白细胞减少症 2%。
    • 结论：RT 后辅助化疗对 OS 或 RFS 无益。

• 意大利 NPC 注册中心（1979-83）-- 观察组对比长春新碱/环磷酰胺/阿霉素组
  • 随机对照。229 例 NPC 患者，T1N1-T4N3。RT 后完全缓解，然后臂 1）观察组；臂 2）VCA（长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）x 6 个月周期。RT 60-70 戈瑞照射原发肿瘤、颅底和受累淋巴结，阴性 LN 50 戈瑞（常分次进行，8-10 周完成）。
  • 4 年；1988 PMID 3047335 — “局部区域性鼻咽癌放射治疗后辅助化疗（长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）：一项 4 年多中心随机对照研究的结果。”（Rossi A 等人。J Clin Oncol. 1988 Sep;6(9):1401-10。）
    • 结果：4 年 RFS 观察组为 56% 对比化疗组为 58%（NS），OS 无差异；远处转移的失败模式相似，在约 50% 失败的患者中发生。
    • 毒性：大多数患者毒性轻微至中度。
    • 结论：辅助 VCA 化疗无益。
    • 评论：远处失败风险较低的患者更多；化疗方案活性较低。

口咽

改变的分次

• RTOG 71-02（1971-1976）-- BOT 连续照射对比分次方案
  • 随机对照。141 例患者，舌根癌。臂 1）分次方案 30/10 + 30/10；臂 2）连续照射 66/30。
  • 1983 PMID 6343309 -- “舌根癌分次方案放射治疗：放射治疗肿瘤学组进行的一项前瞻性全国性协作临床试验的结果。”（Marcial VA，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1983 Apr;9(4):437-43。）
    • 结果：LC 分次方案为 48% 对比连续照射为 41%（NS），颈部控制为 48% 对比 45%（NS），LRC 为 38% 对比 37%（NS），中位 OS 为 1.2 年对比 1.1 年（NS）。
    • 毒性：严重毒性分次方案为 43% 对比连续照射为 35%；显著住院分次方案为 14% 对比连续照射为 21%。
    • 结论：无差异

• RTOG 71-01（1971-1976）-- 扁桃体连续照射对比分次方案
  • 1993 PMID 8213620 -- “扁桃体窝癌的“补偿”分次方案对比连续方案放射治疗。放射治疗肿瘤学组的一项前瞻性随机对照临床试验的最终结果。”（Marcial VA，Am J Clin Oncol. 1993 Oct;16(5):389-96。）
    • 随机对照。137 例患者。所有分期，无腺癌。臂 1）分次方案 RT 30/10 + 30/10；臂 2）连续方案 RT 60/30-66/33。
    • 结果：5 年 LRC 分次方案为 25% 对比连续方案为 28%（NS）；5 年 OS 为 19% 对比 29%（NS）。
    • 晚期毒性：分次方案为 17% 对比连续方案为 24%（NS）。
    • 结论：无差异

喉

早期分期

照射野大小

• 大阪（日本）（1982-1992）-- RT 5x5 厘米对比 RT 6x6 厘米
  • 随机对照。273 例 T1N0 声门癌患者，接受 4 MV 双侧照射野 RT 治疗。臂 1）照射野大小 5x5 厘米；臂 2）照射野大小 6x6 厘米。剂量 60/30。
  • 5 年；1996 PMID 8721266 -- “早期声门癌（T1N0M0）的放射治疗。关于照射野的前瞻性随机对照研究的最终结果。”（Chatani M，Strahlenther Onkol. 1996 Mar;172(3):169-72。）
    • 结果：5 年 RFS 5x5 为 88% 对比 6x6 为 88%（NS）。
    • 毒性：急性毒性相同（NS）；晚期毒性 5x5 为 17% 对比 6x6 为 23%（SS）。
    • 结论：建议使用小照射野（5x5 厘米）。

分次方案

• 大阪（日本）（1993-2001）-- RT 2 戈瑞/次对比 RT 2.25 戈瑞/次
  • 随机对照。180 例声门 T1N0 患者。臂 1）RT 60/30（小肿瘤）或 66/33（大肿瘤）@ 2 戈瑞/次；臂 2）RT 56.25/25（小肿瘤）或 63/28（大肿瘤）@ 2.25 戈瑞/次。平行对置照射野，采用个体化楔形滤过技术，多数为 5x5 厘米。
  • 5 年；2006 PMID 16169681 -- “早期声门癌（T1N0M0）的放射治疗：关于放射剂量和总治疗时间的前瞻性随机对照研究的结果。”（Yamazaki H，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jan 1;64(1):77-82. Epub 2005 Sep 19。）
    • 结果：5 年 LC 2 戈瑞/次为 77% 对比 2.25 戈瑞/次为 92%（SS）；CSS 为 97% 对比 100%（NS）。
    • 晚期毒性：无严重晚期毒性，早期/轻微晚期毒性无差异。
    • 结论：与传统的 2 戈瑞/次相比，2.25 戈瑞/次的总治疗时间更短，局部控制效果更好，毒性无加重。

化疗-RT

• EORTC 24954（1996-2004）-- 序贯化疗-RT 对比交替化疗-RT
  • 随机对照。450 例患者。喉 T2-T4 N0-N2 或 下咽 T2-T4 N0-N2，需要行全喉切除术但无需行瓣状闭合术的手术候选者。如果为部分喉切除术候选者，则排除。臂 1）序贯化疗-RT。诱导顺铂 100 毫克/平方米 + 5-FU 1000 毫克/平方米 x4 个周期，然后进行 RT 70 戈瑞；如果化疗后病情稳定/进展，行全喉切除术；臂 2）交替化疗-RT。顺铂 20 毫克/平方米 + 5-FU 200 毫克/平方米 x1 周 -> RT 20 戈瑞 -> 顺铂/5-FU x1 周 -> RT 20 戈瑞 -> 顺铂/5-FU x1 周。
  • 2009 PMID 19176454 -- “一项针对喉癌保留的 III 期随机对照研究，比较了序贯方案与交替方案化疗和放疗。”（Lefebvre JL，J Natl Cancer Inst. 2009 Jan 27. [Epub ahead of print]）中位随访时间 6.5 年。
    • 结果：喉癌保留序贯方案为 1.6 年对比交替方案为 2.3 年（NS）；5 年喉癌保留率序贯方案为 30% 对比交替方案为 36%（NS）。中位 OS 序贯方案为 4.4 年对比交替方案为 5.1 年（NS）；中位 PFS 为 3.0 对比 3.1 年（NS）。挽救手术序贯方案为 30% 对比交替方案为 22%。复发模式无差异。
    • 毒性：3-4 级黏膜炎序贯方案为 32% 对比交替方案为 21%；晚期纤维化序贯方案为 16% 对比交替方案为 11%。
    • 结论：两种策略均适用于喉癌保留。
    • 评论：喉癌保留定义为喉部无肿瘤、气管切开或使用鼻饲管。

• RTOG 91-11 / 联合组（1992-2000）-- 诱导化疗-RT 对比同步化疗-RT 对比单独 RT
  • 随机，3组。518/547名患者。声门或声门上喉癌的III期或IV期癌症，需要全喉切除术。排除T1和大量T4（穿透软骨或>1cm进入BOT）。第1组）诱导顺铂100mg/m2+5-FU C.I. 1000mg/m2 Q3W共3个周期，之后进行RT（如果为CR或PR）或如果反应不良则进行喉切除术（本组基于VA喉癌试验结果）与第2组）同期顺铂100mg/m2 Q3W+RT相比，与第3组）单独RT相比。RT剂量为70/35，选择性颈部和SCV 50/25。在第一组中，因化疗反应不良接受挽救手术的患者接受辅助RT至50-70Gy，具体取决于手术边缘状态。计划对LN>3cm或在最初分期中多个淋巴结进行淋巴结清扫。在诱导组中，83%继续进行RT，大多数其他患者接受更多化疗或RT，但未进行手术。终点是喉部的保留
  • ASTRO; 2002 网络广播: 莫舍·马奥尔 讨论: 路易斯·哈里森
  • 4年；2003 - PMID 14645636 — "晚期喉癌器官保留的同期化疗和放射治疗。"（Forastiere AA 等人，N Engl J Med. 2003 年 11 月 27 日；349(22)：2091-8。）中位随访时间 3.8 年
    • 喉部保留: 诱导组 72%（SS）与同期组 84% 与单独 RT 组 67%（SS）相比。诱导化疗与单独 RT 相比没有优势。2 年和 5 年无喉切除术生存率分别为 59%/43%（诱导组）、66%/45%（同期组）和 53%/38%（单独 RT 组），两个化疗组之间没有 SS 差异，但同期组与单独 RT 组之间有 SS 差异。由于同期组的并发死亡率增加，两个化疗组之间在 LFS 上没有差异。
    • 言语和吞咽: 2 年中度以上障碍，诱导组 3% 与同期组 6% 与单独 RT 组 8%（NS）相比
    • 结局: 2 年 OS，诱导组 76% 与同期组 74% 与单独 RT 组 75%（NS）相比。5 年 OS 55% 与 54% 与 56%（NS）相比。LC 64%（SS）与 80% 与 56%（SS）相比，诱导组与单独 RT 组相比没有优势。DM 诱导组 9% 与化疗-RT 组 8% 与单独 RT 组 16%（SS）相比
    • 毒性: 3-4 级诱导化疗 24% 与同期化疗 30% 与单独 RT 组 36%（NS）相比；治疗相关死亡率 3% 与 5% 与 3% 相比
    • 结论: 同期化疗是喉部保留的最佳方案；化疗可减少远处转移。

术后

• GETTEC（1986-1989）-- 全喉切除术 + 术后 RT 与诱导化疗 + RT 相比
  • 随机。由于患者拒绝喉切除术，试验过早停止。 68 名患者。喉癌，T3N0-N2b。声门上喉癌或可切除病灶不符合条件。第 1 组）全喉切除术，如果 N0 则进行改良颈部清扫，如果 N+ 则进行根治性颈部清扫，之后进行术后 RT。如果 SM- 和 LN- 则术后 RT 50Gy，否则 65-70Gy 与第 2 组）诱导化疗顺铂 100mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2 Q3W 共 3 个周期，之后进行 RT 65-70Gy（36%）相比。如果化疗期间肿瘤进展，则进行全喉切除术（55%）
  • 1998 PMID 9692058 -- "喉癌诱导化疗的随机试验。"（Richard JM，Oral Oncol. 1998 年 5 月；34(3)：224-8。）中位随访时间 8.3 年
    • 结局: 诱导组 55% 患者进展并需要进行喉切除术。2 年 OS 诱导组 69% 与喉切除术组 84%（SS）相比
    • 结论: 目前不能将喉部保留视为标准治疗方法

• VA 喉癌试验（1985-？）- 全喉切除术 + 术后 RT 与诱导化疗 + RT 相比
  • 随机。332 名患者。声门或声门上喉癌的III期或IV期（不包括T1N1）癌症。将患有III期或IV期喉癌的患者随机分配到诱导化疗（顺铂+5-FU q3 周共 3 个周期）+ XRT 或手术+XRT 组。如果在第二周期化疗后至少未达到 PR，则进行手术和术后 RT。剂量: 对于原发部位 RT，66 到 76Gy，对于颈部，50Gy 到 75Gy，具体取决于淋巴结的大小。在 RT 后评估 12 周，如果喉部有残留疾病或颈部有残留淋巴结疾病，则进行挽救性喉切除术或颈部清扫术。术后 RT: 50Gy 用于显微镜下疾病，10Gy 用于高风险部位的增强剂量，15-24Gy 用于残留疾病的增强剂量。
  • 1991 PMID 2034244 — "诱导化疗加放射治疗与手术加放射治疗在晚期喉癌患者中的比较。" 军队退伍军人事务部喉癌研究小组。N Engl J Med. 1991 年 6 月 13 日；324(24)：1685-90。
    • 在进行 2 个周期的化疗后，临床 CR 为 31%，PR 为 54%。在进行 3 个周期的化疗后，原发部位 CR 为 49%，PR 为 49%（总计 98%），淋巴结 CR 为 53%，PR 为 33%（总计 86%）。在 cCR 和 cPR 的患者中，活检后病理 CR 分别为 88% 和 45%——总体 pCR 率为 64%。
    • 喉部保留率为 64%。一半的喉切除术是在 RT 之前进行的（化疗反应不良），另一半是在 RT 之后进行的，其中大部分是由持续的肿瘤引起的，只有 7% 由复发引起的。
    • 2 年生存率分别为 68% 与 68%。对化疗有反应的患者与没有反应的患者之间在生存率上没有差异。化疗/RT 组和手术组之间在 DFS 上没有 SS 差异。两个组之间的总体复发率没有 SS 差异，但复发模式不同，化疗/RT 组的原发部位复发更多（12% 与 2%），而手术组的远处转移更多（17% 与 11%）。
    • 在 10 年的随访中，生存率没有差异。（后续论文）

下咽

• 法国（2001-2005）-- 诱导化疗-RT 与同期化疗-RT 相比
  • 随机。75 名患者，T3 梨状窝（N0-N3）。4 个中心。第 1 组）同期化疗-RT。化疗顺铂 100mg/m2 Q3W，RT 70Gy 与第 2 组）诱导化疗顺铂 100mg/m2 + 5-FU 100mg/m2 共 2 个周期相比。如果 CR/PR >80%，则进行 RT 70Gy，否则进行全喉切除术
  • 2009 PMID 19449227 -- "比较诱导化疗后放射治疗和同期化疗放射治疗在 T3M0 梨状窝癌喉部保留中的 III 期随机试验。"（Prades JM，Acta Otolaryngol. 2009 年 5 月 15 日：1-6。）中位随访时间 2 年
    • 结局: 2 年喉部保留，同期组 92% 与诱导组 68%（SS）相比。局部控制 81% 与 62% 相比。远处转移 19% 与 38% 相比。EFS 36% 与 41%（NS）相比。2 年 OS 47% 与 51%（NS）相比
    • 毒性: 任何毒性 76% 与 71% 相比
    • 结论: 同期化疗-RT 优于序贯化疗-RT

• EORTC 24954（1996-2004）-- 序贯化疗-RT 对比交替化疗-RT
  • 随机。450 名患者。喉癌 T2-T4 N0-N2（按 AJCC 分期为 21%）或下咽癌 T2-T4 N0-N2（按 AJCC 分期为 79%），全喉切除术的手术候选者，不需要瓣膜闭合。如果为部分喉切除术的候选者，则排除。第 1 组）序贯化疗->RT。诱导顺铂 100mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2 共 4 个周期，之后进行 RT 70Gy；如果化疗期间稳定/进展，则进行全喉切除术与第 2 组）交替化疗->RT 相比。顺铂 20mg/m2 + 5-FU 200mg/m2 共 1 周 -> RT 20Gy -> 顺铂/5-FU 共 1 周 -> RT 20Gy -> 顺铂/5-FU 共 1 周（基于之前的意大利随机数据）
  • 6 年；2009 PMID 19176454 -- "比较序贯与交替化疗放射治疗的喉部保留 III 期随机试验。"（Lefebvre JL，J Natl Cancer Inst. 2009 年 1 月 27 日。[提前在线发表]）中位随访时间 6.5 年
    • 结局: 喉部保留，序贯组 1.6 年 与 交替组 2.3 年（NS）相比；5 年喉部保留，序贯组 30% 与 交替组 36%（NS）相比。中位 OS，序贯组 4.4 年 与 交替组 5.1 年（NS）相比；中位 PFS，序贯组 3.0 与 3.1 年（NS）相比。DSS 约为 50%。挽救手术，序贯组 30% 与 交替组 22% 相比。复发模式没有差异
    • 毒性：3-4 级黏膜炎序贯方案为 32% 对比交替方案为 21%；晚期纤维化序贯方案为 16% 对比交替方案为 11%。
    • 结论：两种策略均适用于喉癌保留。
    • 社论 (PMID 19176460): 喉部保留被定义为喉部存活且无肿瘤、气管切开术或使用鼻饲管，将这些状态与死亡等同起来；喉部保留使用的终点存在其他问题。需要共同的标准化终点

• EORTC 24891（1990-1993） - 手术 + 术后 RT 与诱导顺铂/5-FU + RT 相比
  • 随机。194/202 名患者。可手术的梨状窝或咽后壁鳞状细胞癌，分期为 T2-T4 N0-N2b，N3（最初允许 N2c，在 1992 年停止）。第 1 组）立即手术 + 术后 RT 50-70Gy 与第 2 组）诱导顺铂 100mg/m2 + 5-FU 1000mg/m2 共 2 个周期相比。如果为 CR，则进行 RT 70Gy。如果为 PR，则进行顺铂/5-FU 另一个周期。如果为 CR，则进行 RT 70Gy。如果为 PR 或任何时候出现 PD，则进行手术。RT 剂量为 50Gy 双侧颈部 + 20Gy 增强剂量用于肿瘤/触诊淋巴结。手术为全喉切除术加部分咽切除术，以允许原发部位闭合
  • 10 年；2004 ASCO 摘要 -- "诱导化疗（ICT）在治疗下咽鳞状细胞癌中进行喉部保留（LP）是否安全？EORTC 24891 III 期试验的最终结果。"（Lefebvre JL，Journal of Clinical Oncology，2004 ASCO 年会论文集（会后版）。第 22 卷，第 14S 号（7 月 15 日增刊），2004：5531）中位随访时间 10 年
    • 结局: 5 年 OS，手术组 33% 与 化疗-RT 组 38% 相比；10 年 OS 14% 与 13% 相比。5 年 PFS 26% 与 32% 相比。喉部保留，5 年 22%（58% 的幸存者），10 年 9%（69% 的幸存者）
    • 结论: 与传统的全喉切除术相比，喉部保留的生存曲线相似，三分之二的幸存者保留了他们的喉部

唾液腺

• RTOG-MRC 中子试验 -- 中子对比光子/电子。
  • 随机对照。由于中子优势，试验提前终止。 32 例患者，无法手术切除或复发的主要或次要唾液腺肿瘤。方案 1）中子 (17-22 nGy) 对比方案 2）光子/电子 (55 Gy/4 周或 70 Gy/7.5 周)。
  • 最终结果；1993 PMID 8407397 -- "无法手术切除的唾液腺肿瘤的中子照射对比光子照射：RTOG-MRC 随机对照临床试验的最终报告。" (Laramore G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Sep 30;27(2):235-40)
    • 结果：10 年 LRC 中子 56% 对比光子/电子 17% (SS)；OS 25% 对比 15% (NS)。中位 OS 为 3 年对比 1.2 年。
    • 毒性：中子组的严重毒性更严重，但"危及生命"并发症无差异。
    • 结论：对于无法手术切除或复发的唾液腺肿瘤患者，快速中子放疗似乎是首选治疗方法。

复发

手术 + 化疗放疗

• GETTC/GORTEC (1999-2005) -- 挽救手术 +/- 再照射 + 化疗
  • 随机对照试验。130 名患者，头颈癌，复发或既往放疗区域的第二原发肿瘤，无重大后遗症。R0-R1 手术治疗。臂 1) 辅助挽救化疗 + 再照射 vs. 臂 2) 观察。放疗剂量 60 Gy，11 周内完成，同期 5-FU 和羟基脲
  • 2008 PMID 18936479 -- "挽救手术后化疗联合术后再照射与仅挽救手术治疗头颈癌的随机对照试验。" (Janot F, J Clin Oncol. 2008 年 10 月 20 日。[提前出版])
    • 结果: DFS 改善 (HR 1.68, SS)，OS 无差异
    • 晚期毒性: 2 年级 3-4 放疗臂 39% vs. 观察臂 10% (p=0.06)
    • 结论: 挽救手术后联合化疗的足量再照射显著改善 DFS，但对 OS 无影响。毒性更高

单独化疗

• EXTREME (2004-2005) -- 化疗 (顺铂或卡铂/5-FU) +/- 西妥昔单抗
  • 随机对照试验。442 名头颈癌复发或转移性鳞状细胞癌患者。臂 1) 化疗 (顺铂 100 mg/m2 或卡铂 AUC 5 + 5F-FU 1000 mg/m2) x6 个疗程 vs. 臂 2) 相同化疗 + 西妥昔单抗 250 mg/m2 x6 个疗程。如果疾病稳定，则持续使用西妥昔单抗直至疾病进展或毒性
  • 2008 PMID 18784101 -- "铂类化疗联合西妥昔单抗治疗头颈癌。" (Vermorken JB, N Engl J Med. 2008 年 9 月 11 日;359(11):1116-27.)
    • 结果: 单独化疗中位 OS 为 7 个月 vs. 化疗 + 西妥昔单抗 10 个月 (SS)
    • 毒性: 4 级毒性相当，但西妥昔单抗臂的败血症更严重
    • 结论: 西妥昔单抗 + 铂类化疗与单独化疗相比改善了总生存率

治疗技术

定位

• 公主玛格丽特医院 (2006-2008) -- 标准固定面罩 vs. 避光固定面罩
  • 随机对照试验。20 名患者的 762 次 CBCT 扫描。臂 1) 标准面罩 (SM) vs. 臂 2) 避光面罩 (SSM) 修改为低颈部开口
  • 2010 PMID 20056344 -- "两种头颈癌热塑性面罩间分次间和分次内定位误差的锥形束 CT 评估。" (Velec M, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 3 月 1 日;76(3):949-55. Epub 2010 年 1 月 7 日.)
    • 结果: 初始分次间 sigma SM 1.6 毫米或 1.1 度 vs. SSM 2.0 毫米和 0.8 度。CBCT 校正后无差异。两种面罩的初始分次内 sigma <1 毫米和 <1 度。
    • 结论: 两种面罩间分次间和分次内定位误差无显著差异。应考虑面罩开口以减少皮肤毒性

• 卡罗林斯卡大学医院 (瑞典)(1998-2001) -- 头部面罩 vs. 头颈部面罩定位
  • 随机对照试验。241/260 名患者。头颈癌，不包括鼻咽癌。臂 1) 头部面罩 vs. 臂 2) 头颈部面罩。均为 Posicast 热塑性面罩。评估重复性 (门片和床位位置)，患者耐受性 (贴合度、疼痛、内部移动、幽闭恐惧症)，以及皮肤损伤
  • 2005 PMID 15629618 -- "两种热塑性面罩在头颈癌放疗过程中固定患者的随机对照试验。" (Sharp L, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 1 月 1 日;61(1):250-6.)
    • 结果: 定位重复性无差异
    • 毒性
      • 幽闭恐惧症: 头部面罩 45% vs. 头颈部面罩 58% (SS)。其他耐受性无差异。
      • 皮肤毒性 (3 级): 头部面罩 21% vs. 头颈部面罩 39% (SS)
    • 结论: 较小的头部面罩减少了幽闭恐惧症和皮肤反应，同时没有影响定位的重复性。

IMRT

IMRT 唾液腺功能

• 威尔斯亲王医院; 2007 (香港)(2001-2003) PMID 17971582 -- "早期鼻咽癌患者强度调强放射治疗对唾液腺功能的前瞻性随机对照研究。" (Kam MK, J Clin Oncol. 2007 年 11 月 1 日;25(31):4873-9.)
  • 随机对照试验。60 名 T1-2bN0-1 鼻咽癌患者。臂 1) IMRT 66 Gy (CTV=GTV + 1 厘米; 高危解剖部位; LN 级别 IB-II，LN 上部 V 级别，LN 咽后; PTV=CTV+3 毫米)，下颈部 LN+ 66 Gy 前野，LN- 54-60 Gy + 腔内 BT 加量 vs. 臂 2) 66 Gy 2D + 腔内 BT 加量
  • 结果: 观察者评定的严重口干 IMRT 39% vs. 2D-RT 82% (SS)，刺激性腮腺流量 (SS)，非刺激性腮腺流量 (SS)，但患者报告的口干感觉无差异
  • 结论: IMRT 在保留客观腮腺功能方面更胜一筹，但在患者报告的获益方面无差异
  • 社论 (PMID 17971579): 观察者评级评分低估了患者的报告，并且不同观察者之间的一致性较低。怀疑单独保留腮腺不足。腮腺在没有粘蛋白的情况下产生唾液（润滑剂，结合水分并提供选择性通透屏障）。分泌粘蛋白的腺体（例如，小唾液腺，下颌下腺）产生的唾液不到 10%，但粘蛋白超过 50%。为了获得主观上的获益，可能需要保留这些腺体

• 玛丽女王医院; 2006 (香港)(2000-2004) PMID 17145528 -- "早期鼻咽癌强度调强放射治疗与常规放射治疗后口干和生活质量: 随机对照临床试验的初步报告。" (Pow EH, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 11 月 15 日;66(4):981-91.)
  • 随机对照试验。51 名患者，II 期 (T2N0-1, AJCC 1997)。臂 1) 常规放疗 68 Gy，颈部 66 Gy vs. 臂 2) IMRT，GTV 剂量 68-72 Gy，PTV 66-68 Gy。评估刺激性全唾液（SWS）和腮腺（SPS）流量，生活质量 SF-36，EORTC 核心，EORTC QLQ-H&N35 问卷。最小随访时间为 1 年
  • 1 年结果: 25% 全流量 (SWS) IMRT 50% vs. 2D 5% (SS)，25% 腮腺流量 (SPS) 83% vs. 9% (SS)。在 2 个月时，两组都出现口干，但 IMRT 组随着时间的推移改善明显。生活质量也有所改善
  • 结论: IMRT 在唾液腺功能和生活质量方面明显优于常规放疗

中耳通气管

• 香港; 2002 PMID 12512893 -- "鼻咽癌患者中耳积液患者置入通气管的听觉结果的随机评估。" (Ho WK, J Otolaryngol. 2002 年 10 月;31(5):287-93.)
  • 随机对照试验。? 名患者。NPC 和中耳积液。臂 1) 放疗前置入通气管 vs. 臂 2) 观察。整个过程中进行听觉评估。随访 4 年
  • 结果: 最高 4 年的听力变化无差异
  • 结论: 放疗前置入通气管没有改善听力

放疗时间

• NCIC HN3 -- 上午放疗 vs. 下午放疗
  • 随机对照试验，原理验证。205/216 名患者，接受原发性或术后放疗。臂 1) 上午 (8-10 AM) 放疗 vs. 臂 2) 下午 (4-6 PM) 放疗。主要结果为粘膜炎
  • 2008 PMID 18805649 -- "头颈癌患者接受清晨放疗与傍晚放疗相关的毒性比较: 加拿大国家癌症研究所临床试验组 (HN3) 的一项前瞻性随机对照试验。" (Bjarnason GA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 年 9 月 19 日。[提前出版])
    • 结果: 3 级以上粘膜炎 AM 放疗 53% vs. PM 放疗 62% (p=0.2)。在放疗剂量为 66-70 Gy 的患者中，为 45% vs. 67% (SS)。粘膜炎出现时间也更长，>7.9 周 vs. 5.6 周 (SS)。在继续吸烟的患者中，益处显著，43% vs. 76% (SS)
    • 结论: 上午放疗与体重减轻显著减少相关，并且在接受 >=66 Gy 放疗的患者中口服粘膜炎减少

支持性治疗

另请参见

支持性护理随机证据

念珠菌病

• 热那亚（意大利）
  • 随机。270 例头颈肿瘤患者。第 1 组）氟康唑 100 毫克每日一次，第 2 组）安慰剂。从第 6 次治疗开始，一直持续到治疗结束。
  • 2008 PMID 18419630 -- "氟康唑预防接受头颈部肿瘤放疗患者口腔念珠菌病的疗效：一项双盲安慰剂对照试验的结果。" (Corvo R, Eur J Cancer Care (Engl). 2008 年 5 月；17(3)：270-7.)
    • 结果：无念珠菌病生存率提高（SS）；氟康唑组爆发时间为 56 天，安慰剂组为 47 天；氟康唑组平均放疗持续时间为 39.9 天，安慰剂组为 43.5 天（SS）
    • 毒性：氟康唑组 70%，安慰剂组 67%（NS）
    • 结论：氟康唑预防性治疗可显著降低口腔念珠菌病发生率并延长其发生时间

粘膜炎

抗菌漱口水

• 西班牙康普鲁腾斯大学 -- 抗菌漱口水对照安慰剂
  • 随机。36 例头颈癌放疗患者。第 1 组）抗菌漱口水，第 2 组）安慰剂
  • 2010 PMID 20173709 -- "放疗患者粘膜炎：抗菌漱口水的疗效。" (Lanzos I, Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2010 年 2 月 21 日。[提前在线出版])
    • 结果：粘膜炎程度无差异；安慰剂组 2 周粘膜炎更严重
    • 结论：漱口水可能带来一定改善

蜂蜜

• 埃及（2005-2006 年）-- 化疗放疗 ± 蜂蜜
  • 随机。40 例头颈癌患者，接受化疗放疗治疗，治疗区域包括口腔或口咽黏膜的较大区域。第 1 组）纯天然蜂蜜局部应用，第 2 组）不使用蜂蜜。每周评估，评估需氧菌培养和念珠菌定植
  • 2008 PMID 18485252 -- "蜂蜜作为化疗放疗诱导的口腔粘膜炎的局部预防剂。" (Rashad UM, J Laryngol Otol. 2008 年 5 月 19 日：1-6。[提前在线出版])
    • 结果：3-4 级粘膜炎，蜂蜜组 15%，无蜂蜜组 65%（SS）；念珠菌病，蜂蜜组 15%，无蜂蜜组 60%（SS）；需氧病原体，蜂蜜组 15%，无蜂蜜组 65%（SS）
    • 结论：纯天然蜂蜜预防性治疗可有效降低粘膜炎发生率

卡福索

• 塔夫茨大学 -- 卡福索 + 氟化物对照单独使用氟化物
  • 随机。95 例接受干细胞移植的患者。第 1 组）卡福索 + 氟化物，第 2 组）单独使用氟化物
  • 2003 PMID 12692611 -- "一项关于接受造血干细胞移植患者预防粘膜炎的前瞻性随机试验。" (Papas AS, Bone Marrow Transplant. 2003 年 4 月；31(8)：705-12.)
    • 结果：卡福索组粘膜炎持续时间为 3.7 天，对照组为 7.2 天（SS）；疼痛持续时间为 2.9 天，对照组为 7.7 天（SS）；吗啡剂量为 34 毫克，对照组为 123 毫克，吗啡使用天数为 1.3 天，对照组为 4.0 天（SS）；ANC 恢复时间为 11.1 天，对照组为 12.6 天
    • 结论：卡福索在预防口腔粘膜炎方面优于单独使用氟化物漱口水

依塞甘

• 多国（2000-2001 年）-- 依塞甘对照安慰剂对照支持性护理
  • 随机，3 组。545 例接受头颈癌放疗的患者。第 1 组）依塞甘溶液（杀菌溶液），第 2 组）安慰剂，第 3 组）标准口腔护理
  • 2004 PMID 14967419 -- "一项多中心、随机 III 期试验，评估依塞甘盐酸盐口腔溶液在接受头颈部恶性肿瘤放疗患者中降低口腔粘膜炎严重程度的疗效。" (Trotti A, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 3 月 1 日；58(3)：674-81.)
    • 结果：依塞甘组无溃疡性粘膜炎 9%，安慰剂组 9%（NS），支持性护理组 2%（SS）。口腔疼痛或吞咽困难无差异。恶心方面有一定益处
    • 毒性：无显著差异
    • 结论：依塞甘口腔溶液安全，但不能降低溃疡性粘膜炎的风险

口干

针灸

• 韩国
  • 随机。12 例接受放疗引起口干症的头颈癌患者。第 1 组）真针灸，第 2 组）假针灸，每隔一周进行一次，持续 6 周。在针灸后 3 周和 6 周测量全唾液分泌率（刺激和非刺激），并进行问卷调查
  • 2008 PMID 18532895 -- "手工针灸改善放疗引起口干症的癌症患者的生活质量。" (Cho JH, J Altern Complement Med. 2008 年 6 月 4 日。[提前在线出版])
    • 结果：全唾液分泌率：无差异。非刺激性分泌率：针灸组显著优于对照组。主观感受：针灸组口干症状显著减轻
    • 结论：针灸可显著改善口干症状的主观感受

胃管

• 彼得·麦卡伦癌症中心（澳大利亚） -- 鼻胃管对照经皮内镜胃造口管
  • 随机。因患者招募量不足而提前结束。33/150 例头颈癌患者，计划进行根治性放疗，“预计需要肠内营养”（全口腔放疗、AHFX、CRT、体重减轻超过 10%）。第 1 组）经皮内镜胃造口管（PEG），第 2 组）鼻胃管（NGT）。插入标准：摄入量低于计算出的每日营养需求量的 50% 和/或从治疗开始体重减轻超过 5 公斤
  • 2008 PMID 19032398 -- "接受（化疗）放疗的头颈癌患者肠内营养方面，经皮内镜胃造口管对照鼻胃管的随机研究。" (Corry J, J Med Imaging Radiat Oncol. 2008 年 10 月；52(5)：503-10.)
    • 结果：治疗后 6 周绝对体重、上臂周长无差异。6 个月时体重减轻无差异。PEG 使用中位时间为 4.6 个月，NGT 为 2.2 个月（SS）
    • 毒性：3 级吞咽困难无差异。PEG 发生部位感染 27%，NGT 脱落 61%。胸部感染无差异。生活质量总体无差异，但 PEG 组疼痛更多（SS），NGT 组更不便（SS），NGT 组在第一周身体形象改变更多（SS）。在移除后无差异。
    • 费用：NGT 76 美元，PEG 736 美元
    • 结论：没有证据支持常规使用 PEG 管取代 NGT 管

高压氧

• 伊拉斯谟斯大学医学中心（2006-2007 年）-- 放疗 ± 高压氧
  • 随机。由于患者招募速度缓慢和资金不足，试验提前结束。19 例预期 132 例患者，口咽癌或鼻咽癌。标准放疗，然后第 1 组）高压氧，第 2 组）对照。高压氧以 30 个疗程进行，每次 2.5 ATA x 90 分钟，从放疗结束后 2 天内开始。主要结果是毒性
  • 2009 PMID 19386439 -- "早期高压氧治疗降低放疗副作用：一项关于口咽癌和鼻咽癌患者的随机试验的早期结果。" (Teguh DN, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 年 11 月 1 日；75(3)：711-6。提前在线出版 2009 年 4 月 20 日)
    • 结果：高压氧组生活质量显著改善，尤其是吞咽、粘稠唾液、口干和口腔疼痛方面
    • 结论：放疗后高压氧治疗可改善生活质量