放射肿瘤学/霍奇金淋巴瘤/EORTC

EORTC 霍奇金淋巴瘤试验

H1 (1964-71)

• 目的: 妥布霉素能否改善单纯放疗的效果？
• 288 例患者（大部分是膈上，但也有一些是膈下）。I-II 期。无腹腔镜检查。所有患者均接受胸廓照射（如果为膈上）或倒置 Y 照射（如果为膈下）。
  • 随机分组为 1) 无进一步治疗，或 2) 每周妥布霉素 x 2 年
• 结果
  • 初步结果: PMID 5074778, 1972 (无摘要) — "霍奇金淋巴瘤 I 期和 II 期照射和长春碱的随机研究。初步结果。" 欧洲癌症杂志。1972 年 6 月；8(3):353-62。
  • PMID 116855, 1979 (无摘要) — "E.O.R.T.C. 霍奇金淋巴瘤临床 I 期和 II 期照射和长春碱的随机研究的长期结果。" Tubiana M 等人。欧洲癌症杂志。1979 年 5 月；15(5):645-57。
  • PMID 2462943, 1989 — "针对霍奇金淋巴瘤临床 I 期和 II 期患者预后因素的综合管理。EORTC 淋巴瘤组对照临床试验：1964-1987。" Tubiana M 等人。血液。1989 年 1 月；73(1):47-56。
    • 15 年时，DFS 为 60% (RT+VLB) 与 38% (单纯 RT)。OS 为 65% 与 58%，无显著性差异。
• 评论: 表明单纯 RT 组的挽救治疗效率更高。腹主动脉区域复发率较高，表明有必要探索或治疗该区域。

H2 (1972-76)

• 目的: 比较脾切除术和脾脏照射
• 300 例患者。I-II 期（膈上）。基于 H1 的初步结果。
  • 随机分组为 1) 分期腹腔镜检查 + 脾切除术，随后进行胸廓照射和腹主动脉照射，2) 胸廓 + PA + 脾脏（即部分淋巴结照射）。
  • 具有 MC 或 LD 病理类型的患者随机分组为 1) 单独长春碱，或 2) 长春碱 + 丙卡巴肼，持续 2 年。
• 结果
  • PMID 7021162, 1981 (无摘要) — "E.O.R.T.C. 霍奇金淋巴瘤临床 I 期和 II 期脾切除术和脾脏照射随机研究的五年结果。" Tubiana M 等人。欧洲癌症杂志。1981 年 3 月；17(3):355-63。
  • PMID 2462943, 1989 — "针对霍奇金淋巴瘤临床 I 期和 II 期患者预后因素的综合管理。EORTC 淋巴瘤组对照临床试验：1964-1987。" Tubiana M 等人。血液。1989 年 1 月；73(1):47-56。
    • 12 年时，DFS 为 68% (STNI) 与 76% (lap-STNI)。OS 为 77% 与 79%。对于分期腹腔镜检查阳性患者，DFS 为 56% 与 83%，对于分期腹腔镜检查阴性患者，DFS 为 83%。然而，分期腹腔镜检查结果对 OS 无影响，分别为 80% 与 76%。具有 MC 和 LD 病理类型的患者接受化疗后，DFS 分别为 85% 与 65%，但 OS 无显著性差异，分别为 75% 与 80%。
• 评论: 有效的挽救治疗使生存率相当。表明腹腔镜检查无治疗益处。

H5 (1977-82)

• 目的: 风险调整治疗。基于之前的研究（H1 + H2），已知具有良好预后因素的患者可以接受单纯 RT。分期腹腔镜检查用于确认接受单纯 RT 的良好预后组。尚不清楚应给予单纯胸廓照射还是胸廓 + PA 照射。具有不良预后因素的患者，即使分期腹腔镜检查阴性，也具有复发的高风险，因此将在这两组之间进行随机分组，即单纯 RT 和联合治疗。
• CS I-II 膈上。共 494 例患者。根据预后指标（基于 H1 和 H2 试验的分析）将患者分为两组。良好预后组包括以下所有特征：年龄 ≤ 40 岁，ESR ≤ 70，LP 或 NS 病理类型，CS II（无纵隔受累）或 CS I。
  • 良好预后组，H5F (n=237): 接受分期腹腔镜检查。如果腹腔镜检查阴性 (n=198;84%) 则接受单纯 RT，随机分组为胸廓照射与胸廓+PA 照射，剂量均为 40 Gy。如果腹腔镜检查阳性 (n=39) 则与 H5U 类似进行随机分组。
  • 不良预后组，H5U (n=257+39): 无分期腹腔镜检查。随机分组为全身/部分淋巴结照射 (TNI/STNI) 与胸廓 + 化疗夹层治疗：MOPPx3 -> 胸廓 RT 35 Gy -> MOPP x 3。
• H5-良好预后 -- 胸廓 40 Gy 与 胸廓 + PA 40 Gy
  • 随机分组。198 例患者，良好预后（年龄 ≤ 40 岁，ESR ≤ 70，LP/NS，I 期或无纵隔受累的 II 期），分期腹腔镜检查阴性。第 1 组) 胸廓 RT 40 Gy 与第 2 组) 胸廓 RT + PA RT (T11-L4) 40 Gy
  • 1988 PMID 2578012 -- "霍奇金淋巴瘤临床 I 期和 II 期：根据预后因素进行的量身定制治疗。" (Carde P, J Clin Oncol. 1988 年 2 月；6(2):239-52.) 中位随访时间为 5.3 年
    • 结果: 6 年无进展生存率胸廓为 74% 与 胸廓+PA 为 72% (无显著性差异)；6 年 OS 为 96% 与 89% (无显著性差异)
    • 结论: 在经手术分期的患者中，更局限的 RT（单纯胸廓照射）就足够了
• H5-不良预后 -- TNI/STNI 40 Gy 与 MOPP-胸廓 RT 35 Gy-MOPP
  • 随机分组。两组患者。H5F 腹腔镜检查阳性: 39 例患者，良好预后，但分期腹腔镜检查阳性。H5U: 257 例，不良预后特征（至少存在一个不良特征：年龄 > 40 岁，ESR > 70，LP/NS，II 期大块病变），但无分期腹腔镜检查。第 1 组) 全身淋巴结照射 40 Gy，休息 2-3 周；STNI 允许用于年龄 < 40 岁的女性，与第 2 组) MOPP x3 -> 胸廓 RT 35 Gy -> MOPP x3
  • 1988 PMID 2578012 -- "霍奇金淋巴瘤临床 I 期和 II 期：根据预后因素进行的量身定制治疗。" (Carde P, J Clin Oncol. 1988 年 2 月；6(2):239-52.) 中位随访时间为 5.3 年
    • 结果 (H5F 腹腔镜检查阳性): 6 年无进展生存率 TNI/STNI 为 53% 与 化疗-RT 为 100% (显著性差异)；6 年 OS 为 95% 与 88% (无显著性差异)
    • 结果 (H5U): 6 年 OS TNI/STNI 为 82% 与 化疗-RT 为 89% (显著性差异)
    • 结论: 联合化疗-RT 比单纯综合 RT 疗效更好

H6 (1982-88)

• 目的: 腹腔镜检查是否必要？比较 ABVD 与 MOPP 用于不良预后患者。
• EORTC H6-良好预后 (1982-1988) -- 分期腹腔镜检查 + 胸廓 RT 与 临床分期 + STNI
  • 随机分组。262 例患者，良好预后（1-2 个淋巴结区域，无大块病变，无 B 症状，ESR < 50，有 B 症状，ESR < 30）。第 1 组) 无分期腹腔镜检查，胸廓 + PA RT 40 Gy 与第 2 组) 分期腹腔镜检查 (-)，胸廓 RT 40 Gy
  • 1993 PMID 7693881 -- ""早期霍奇金淋巴瘤临床分期与腹腔镜检查和联合治疗方案 MOPP 与 ABVD 的比较：来自欧洲肿瘤治疗研究组织淋巴瘤合作组的 H6 双随机试验。" (Carde P, J Clin Oncol. 1993 年 11 月；11(11):2258-72.) 中位随访时间为 5.3 年
    • 结果: 在接受腹腔镜检查的患者中，33% 被发现腹腔镜检查 (+)。6 年无进展生存率腹腔镜检查 + 胸廓为 83% 与 胸廓 + PA 为 78% (无显著性差异)；6 年 OS 为 89% 与 93% (无显著性差异)
    • 结论: 手术分期 + 胸廓照射与临床分期 + STNI 之间无差异
• EORTC H6-不良预后 (1982-1988) -- MOPP x6 + 胸廓 RT 与 ABVD x6 + 胸廓 RT
  • 随机分组。316 例患者，不良预后（至少存在一个特征：>2 个淋巴结区域，大块病变，B 症状，ESR 升高）。无手术分期。第 1 组) MOPP x6 + 胸廓 RT 与第 2 组) ABVD x6 + 胸廓 RT
  • 1993 PMID 7693881 -- ""早期霍奇金淋巴瘤临床分期与腹腔镜检查和联合治疗方案 MOPP 与 ABVD 的比较：来自欧洲肿瘤治疗研究组织淋巴瘤合作组的 H6 双随机试验。" (Carde P, J Clin Oncol. 1993 年 11 月；11(11):2258-72.) 中位随访时间为 5.3 年
    • 结果: 6 年无进展生存率 MOPP 为 76% 与 ABVD 为 88% (显著性差异)；6 年 OS 为 85% 与 91% (无显著性差异)
    • 毒性: ABVD 导致的生育问题较少（男性和女性均如此）。
    • 结论: 与胸廓 RT 联合使用时，ABVD 优于 MOPP

H7 (1988-93)

• 目的: 包含野放射治疗 + 化疗能否提供与 STNI + 化疗相当的结果？目标是降低治疗毒性
• 两项随机试验：良好预后疾病（预后评分 1-5）和不良预后疾病（预后评分 ≥ 9）。有关更多信息，请参见 概述
• EORTC H7-良好预后 -- STNI 与 EBVP x6 + IFRT
  • 随机分组。333 例 I 期膈上 HL 患者，良好预后（预后评分 1-5）。无分期腹腔镜检查。第 1 组) 单独 STNI (36 Gy 未受累区域，40 Gy 受累区域) 与第 2 组) EBVP x6 个周期 + IFRT (36-40 Gy)
  • 2006 PMID 16754934 — "临床 I 期或 II 期霍奇金淋巴瘤的联合治疗：欧洲肿瘤研究与治疗组织 H7 随机对照试验的长期结果。" (Noordijk EM, J Clin Oncol. 2006 年 7 月 1 日；24(19)：3128-35.) 中位随访 8.7 年
    • 结果：10 年 EFS STNI 78% 对 EBVP+IF 88% (SS)。OS 在 92% 处相似。
    • 结论：联合化疗 + IFRT 优于单独 STNI
  • 1997 ASTRO 摘要 -- "建议所有患有临床 I-II 期霍奇金病的患者接受放疗和化疗的联合治疗。欧洲肿瘤研究与治疗组织-GPMC 对照临床试验 'H7-VF'、'H7-F' 和 'H7-U' 的六年结果。" (Noordijk EM, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997；39(2)：S173
    • 非常有利的群体（女性，年龄 <40，IA 期，NS/LP 病理学，ESR <50）仅接受地幔照射，不接受 PA 区照射
    • 结果：6 年 RFS 73%，OS 96%
    • 结论：这些临床分期的患者复发率高得不可接受；停止招募该组患者
• 欧洲肿瘤研究与治疗组织 H7-不利 -- EBVP x6 + IFRT 对 MOPP/ABV + IFRT
  • 随机对照试验。由于 EBVP 组结果较差，该试验提前结束。389 例患有 I 期膈上 HL 的患者，不利（预后评分 >=9）。未进行分期腹腔镜检查。第 1 组）EBVP x6 + IFRT 36-40 Gy 对 第 2 组）MOPP/ABV x6 + IFRT 36-40 Gy
  • 2006 PMID 16754934 — "临床 I 期或 II 期霍奇金淋巴瘤的联合治疗：欧洲肿瘤研究与治疗组织 H7 随机对照试验的长期结果。" (Noordijk EM, J Clin Oncol. 2006 年 7 月 1 日；24(19)：3128-35.) 中位随访 8.7 年
    • 结果：10 年 EFS EBVP 68% 对 MOPP/ABV 88% (SS)。OS 79% 对 87% (SS)。照射区域控制率低
    • 结论：EBVP 不如 MOPP/ABV，这些肿瘤负荷高的患者，IFRT 与化疗效果差，不足以控制肿瘤
• 评论 (PMID 17989384): 三个主要结论：1）临床分期足以将早期疾病分层，2）化疗后进行 IFRT 应作为标准治疗方案，以及 3）化疗持续时间应根据疾病严重程度进行调整

H8 (1993-1999)

• 两项随机对照试验：有利疾病（风险评分 1-5）和不利疾病（风险评分 >=9）
• 欧洲肿瘤研究与治疗组织 H8-有利 -- MOPP-ABV x3 + IFRT 对 STNI
  • 随机对照试验。542 例患者，I-II 期膈上 HD，有利（使用欧洲肿瘤研究与治疗组织 H7 标准的预后评分 1-5）。第 1 组）MOPP-ABV x3 个疗程 + IFRT 对 第 2 组）单独 STNI
  • 2007 PMID 17989384 -- "早期霍奇金淋巴瘤的化疗加受累野放疗。" (Ferme C, N Engl J Med. 2007 年 11 月 8 日；357(19)：1916-27.)。中位随访 7.7 年
    • H8-F 结果：5 年 EFS MOPP-ABV + IFRT 98% 对 STNI 74% (SS)；10 年 OS 97% 对 92% (SS)
    • 结论：对于有利疾病，MOPP-ABV x3 个疗程 + IFRT 优于 STNI
• 欧洲肿瘤研究与治疗组织 H8-不利 -- MOPP-ABV x6 + IFRT 对 MOPP-ABV x4 + IFRT 对 MOPP-ABV x4 + STNI
  • 随机对照试验，3 个组。996 例患者，I-II 期膈上 HD，不利（使用欧洲肿瘤研究与治疗组织 H7 标准的预后评分 >=9）。第 1 组）MOPP-ABV x6 个疗程 + IFRT 对 第 2 组）MOPP-ABV x4 个疗程 + IFRT 对 第 3 组）MOPP-ABV x4 个疗程 + STNI。RT 剂量 CR 36 Gy，PR 40 Gy
  • 2007 PMID 17989384 -- "早期霍奇金淋巴瘤的化疗加受累野放疗。" (Ferme C, N Engl J Med. 2007 年 11 月 8 日；357(19)：1916-27.)。中位随访 7.7 年
    • 结果：5 年 EFS 84% 对 88% 对 87% (NS)；10 年 OS 88% 对 85% 对 84% (NS)
    • 结论：对于不利疾病，最佳策略是 MOPP-ABV x4 个疗程 + IFRT

H9 (1998-2004)

• 两项随机对照试验：有利疾病和不利疾病
• 欧洲肿瘤研究与治疗组织 H9-有利 (1998-2004) -- IFRT 36 Gy 对 IFRT 20 Gy 对 无 RT
  • 随机对照试验。由于 >20% 的患者失败，第 3 组提前结束。783 例有利的 I-II 期患者入组，619 例患者在 EBVP x6 治疗后达到 CR(u)，并被随机分配到各组。第 1 组）36 Gy IF-RT 组 对 第 2 组）20 Gy IF-RT 组 对 第 3 组）无 RT。由于高复发率（>20%），第 3 组提前结束。
  • 2005 ASCO 摘要 -- "欧洲肿瘤研究与治疗组织-GELA H9 随机试验的第一结果：H9-F 试验（比较 3 个放疗剂量水平）和 H9-U 试验（比较 3 个化疗方案）在患有有利或不利早期霍奇金淋巴瘤 (HL) 的患者中。" (Noordijk, EM ASCO 2005)。中位随访 2.7 年
    • 结果：4 年 EFS 36 Gy 87% 对 20 Gy 84% 对 无 RT 70% (SS)。所有组 4 年 OS 98%。
    • 结论：在 6 个疗程 EBVP 治疗后达到 CR 的有利患者中，省略 IFRT 会导致不可接受的失败率；20 Gy 与 36 Gy 具有相当的控制效果
• 欧洲肿瘤研究与治疗组织 H9-不利 (1998-2002) -- ABVD x6 对 ABVD x4 对 BEACOPP x4
  • 随机对照试验。808 例患者，不利 I-II 期。第 1 组）ABVD x 6 对 第 2 组）ABVD x 4 对 第 3 组）BEACOPP x 4，所有组均随后进行 30 Gy IF-RT。
  • 2005 ASCO 摘要 -- "欧洲肿瘤研究与治疗组织-GELA H9 随机试验的第一结果：H9-F 试验（比较 3 个放疗剂量水平）和 H9-U 试验（比较 3 个化疗方案）在患有有利或不利早期霍奇金淋巴瘤 (HL) 的患者中。" (Noordijk, EM ASCO 2005)。中位随访 2.7 年
    • 结果：4 年 EFS ABVD x6 94% 对 ABVD x4 89% 对 BEACOPP x4 91% (NS)；4 年 OS 96% 对 95% 对 93% (NS)。
    • 毒性：BEACOPP 毒性较高
    • 结论：ABVD 疗程减少至 4 个后，早期 EFS 相似；BEACOPP 效果相似，但毒性更高

H10 (正在进行中)

H10 协议 - "欧洲肿瘤研究与治疗组织/GELA 随机组间试验，用于研究早期 FDG-PET 扫描引导的治疗调整与标准联合治疗在膈上 I/II 期霍奇金淋巴瘤患者中的效果。"。

• 有利：随机分配到
  • 标准组：ABVD x 3 + INRT 30 Gy（+6 Gy 残留病灶增强照射）。2 个疗程后进行 PET 扫描。
  • 实验组：ABVD x 2，然后进行 PET 扫描。如果 PET 阴性，则再进行 2 个 ABVD 疗程（总计 4 个疗程），不进行 RT。如果 PET 阳性，则改为强化 BEACOPP x 2 + INRT 30 Gy（+6 Gy 残留病灶增强照射）
• 不利：随机分配到
  • 标准组：ABVD x 4 + INRT 30 Gy（有或无 6 Gy 增强照射）。2 个疗程后进行 PET 扫描。
  • 实验组：ABVD x 2，然后进行 PET 扫描。如果 PET 阴性，则再进行 4 个 ABVD 疗程（总计 6 个疗程），不进行 RT。如果 PET 阳性，则进行 BEACOPP x 2 + INRT 30 Gy（有或无 6 Gy 增强照射）

• 中期结果；2014 PMID 24637998 -- "在早期正电子发射断层扫描阴性的 I/II 期霍奇金淋巴瘤患者中，省略放疗与早期复发风险增加相关：欧洲肿瘤研究与治疗组织/LYSA/FIL H10 试验的预先计划的中期分析的临床结果。" (Raemaekers JM, J Clin Oncol. 2014 年 3 月 17 日。[提前在线出版])
  • ASCO 帖子
  • 1137 例患者。有利患者 (441 例)：85.8% 的患者早期 PET 扫描呈阴性。实验组 9 例事件对 标准组 1 例事件。1 年 PFS 94.9% 对 100% (SS)。
  • 不利患者 (683 例)：74.8% 的患者早期 PET 扫描呈阴性。16 例事件对 9 例事件。1 年 PFS 94.7% 对 97.3% (SS)。
  • "得出结论，不太可能在最终结果中显示出实验组的非劣效性，并建议停止对早期 PET 扫描阴性患者的随机分配。"
  • 结论："基于此分析，联合治疗导致临床 I/II 期 HL 的早期进展减少，尽管两组的早期结果都非常好。最终分析将揭示这一发现是否会随着时间的推移而保持。"

参考文献

• 1992 PMID 1389523 - "欧洲肿瘤研究与治疗组织关于局限期霍奇金病的试验。"