放射肿瘤学/霍奇金淋巴瘤/概述
- 约 14% 的淋巴瘤; 1% 的所有癌症。
- 成人霍奇金淋巴瘤的年龄分布呈双峰型: 峰值出现在 20-29 岁和 50 岁以上
- 儿童霍奇金淋巴瘤 通常发生在 4-14 岁; 男性占优势，比例为 4:1
- 90% 的患者的疾病发生在相邻淋巴结 (假设腹主动脉通过胸导管与锁骨下静脉相邻)
- 内脏受累可能是局部延伸或血源性; 很少发生在胃肠道淋巴管 (Waldayer 咽环或 Peyer 淋巴小结)
- 病史: 寻找 B 症状。还包括疲劳、酒精诱发的疼痛、瘙痒。
- 体格检查: 可触及的淋巴结、可触及的内脏
- 实验室检查: 血常规、血生化、白蛋白、红细胞沉降率
- 影像学检查: 胸部 X 光片、CT、PET
- 活检: 淋巴结切除; 如果出现 B 症状、膈下病变或 III-IV 期疾病，则进行骨髓活检
- 分期性腹腔镜检查不再使用
- 赖氏分类 (1966)
- 由 Lukes 和 Butler 提出。在纽约赖市的一次会议上发表。
- 发现不同的亚型有不同的预后
- 淋巴细胞为主型 (最有利)
- 结节硬化型 (有利)
- 混合细胞型 (预后中等)
- 淋巴细胞耗竭型 (最不利)
- 世界卫生组织 (WHO) 分类
- 经典霍奇金淋巴瘤: CD 15+, CD 30+
- 结节淋巴细胞为主型 CD 15-, CD 30-, CD 20+
- 经典霍奇金淋巴瘤
- 存在经典霍奇金/里德-施特恩贝格 (HRS) 细胞
- 不表现出任何正常细胞的典型表型
- CD15+; 该标记在粒细胞上表达
- 免疫球蛋白基因的体细胞超突变，具有 VDJ 重排。这通常只在生发中心 B 细胞和生发中心后 B 细胞中观察到
- 对患有霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者的研究表明，它们是克隆相关的，表明初始转化发生在生发中心 B 细胞中。随后，出现了两组不同的分子损伤，导致了霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的差异表型
- HRS 细胞似乎失去了其生发中心 B 细胞的特征，并且由于 Ig 启动子的激活受损而无法转录免疫球蛋白的 RNA
- NF-kB 通路的激活也发生，这会导致 c-REL 增加并促进淋巴细胞转化，并防止凋亡性缺失
- 存在广泛的基因组不稳定性，这会导致奇特的核外观
- 存在经典霍奇金/里德-施特恩贝格 (HRS) 细胞
- 结节淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤
- 主要的肿瘤细胞是 HRS 细胞的“淋巴细胞和组织细胞”(L&H) 亚型
- 在病理学上看起来像爆米花
- 表达 B 细胞标记
- 具有与正常生发中心 B 细胞相似的多个特征
- 经典 HRS 细胞罕见或缺失; 出现多个核叶和大的核仁
- 主要的肿瘤细胞是 HRS 细胞的“淋巴细胞和组织细胞”(L&H) 亚型
预后风险因素
- GHSG - 巨大病变 (纵隔肿块 >1/3 胸腔直径); 节外病变; 红细胞沉降率 >50 无 B 症状或 >30 有 B 症状; 3+ 淋巴结区域
- EORTC/GELA - 纵隔肿块 > 0.35 胸腔直径 (T5/6 处); 年龄 >=50, 红细胞沉降率 >50 无 B 症状或 >30 有 B 症状; 4+ 淋巴结区域
- NCCN - 巨大病变 (胸部 X 光片上纵隔肿块 > 1/3 胸腔直径或 CT 上任何肿块 > 10 cm); 年龄 >=40; 红细胞沉降率 >50 或 B 症状; 4+ 淋巴结区域或 2+ 节外部位
注意: GHSG 淋巴结区域包括: 左、右颈部 (颈部、锁骨上和锁骨下)、左、右腋窝、纵隔 (包括双侧肺门)、上腹部 (肝门、腹腔干和脾脏)、下腹部 (腹主动脉和肠系膜)、左、右髂窝和左、右腹股沟。EORTC 只考虑 5 个膈上区域: 左、右颈部 (包括锁骨上)、左、右腋窝 (包括锁骨下) 和纵隔 (包括双侧肺门)。
EORTC 预后评分 (I-II 期)
| 特征 | 0 分 | 1 分 | 9 分 |
|---|---|---|---|
| 年龄 | <40 | 40-49 | >=50 |
| 性别 | 女性 | 男性 | |
| 分期 | I 期 | II2-3 期 | II4-5 期 |
| 纵隔 | M/T 比例 <0.35 | MT 比例 >0.35 | |
| B 症状/红细胞沉降率 | 无 B 症状 红细胞沉降率 <50 |
有 B 症状 红细胞沉降率 <30 |
有 B 症状 + 红细胞沉降率 >=30 或 红细胞沉降率 >50 |
| 组织学 | LP-NS | MC-LD |
- 评分 0: 极低风险
- 评分 1-5: 有利风险
- 评分 >=9: 不利风险
治疗组
- 淋巴细胞为主型
- 早期有利
- GHSG - I-II 期，无风险因素
- EORTC/GELA - I-II 期膈上，无风险因素
- NCCN - I-IIA 期，无风险因素
- 早期不利
- GHSG - I 期、IIA 期，有 1+ 个风险因素，或 IIB 期，红细胞沉降率升高或 3+ 个淋巴结区域 (不包括巨大病变或节外病变)
- EORTC/GELA - I-II 期膈上，有 1+ 个风险因素
- NCCN - I-II 期，任何风险因素
- 晚期
- GHSG - III-IV 期，或 IIb 期，有巨大病变或节外病变
- EORTC/GELA - III-IV 期
- NCCN - III-IV 期
早期疾病风险定义的比较
| 研究 | 风险分组 | |||
|---|---|---|---|---|
| 德国霍奇金淋巴瘤研究组 | 高风险 | 低风险 | ||
| 纵隔肿块 (>1/3 胸腔直径) 节外病变 ≥ 3 个淋巴结区域 红细胞沉降率 >50 (无症状) 或 >30 (有症状) |
无巨大纵隔肿块 无节外病变 < 3 个淋巴结区域 红细胞沉降率低 | |||
| NCI-加拿大/ECOG | 极高风险 | 高风险 | 低风险 | 极低风险 |
| 任何肿块 > 10 cm 纵隔肿块 (≥1/3 胸腔直径) 腹腔内病变 |
年龄 ≥ 40 岁 红细胞沉降率 ≥ 50 混合细胞型或淋巴细胞耗竭型 ≥ 4 个疾病部位 |
年龄 < 40 岁 红细胞沉降率 < 50 无混合细胞型或淋巴细胞耗竭型 < 4 个疾病部位 |
上颈部或肘后淋巴结单个淋巴结 <3 cm 淋巴细胞为主型或结节硬化型 红细胞沉降率 < 50 | |
| EORTC | 高风险 | 低风险 | 极低风险 | |
| ≥ 9 分 | 1-5 分 | 0 分 | ||
| NTI-米兰 | 高风险 | 低风险 | ||
| 淋巴结肿块 > 10 cm 纵隔肿块 (>1/3 胸腔直径) 肺门受累 相邻节外延伸 I 期，有全身症状 |
无巨大淋巴结或纵隔肿块 无全身症状 | |||
| 丹娜-法伯癌症研究所 | 高风险 | 低风险 | ||
| 任何肿块 > 10 cm 纵隔肿块 (>1/3 胸腔直径) |
无巨大淋巴结或纵隔肿块 | |||
| 国际预后评分 | 高风险 | 低风险 | ||
| ≥ 3 分 | 0-2 分 | |||
| 改编自PMID 20818856 全文 -- "早期霍奇金淋巴瘤" (Armitage JO, N Engl J Med 2010 年 8 月 12 日;363:653-662) | ||||
(来自 NCI，2003)
- I 期 - 高达 90%
- II 期 - 78-90%
- IIIA 期 - 60-78%
- IIIB 期 - 50-60%
- IV 期 - 40-50%
晚期/巨大病变 - 联合化疗的治愈率为 60-80%
- 不列颠哥伦比亚/内布拉斯加大学; 2010 PMID 20220182 -- "肿瘤相关巨噬细胞和经典霍奇金淋巴瘤的生存率。" (Steidl C, N Engl J Med. 2010 年 3 月 11 日;362(10):875-85.)
- 回顾性研究。130 个冷冻样本，经典 HL。基因表达谱分析
- 结果：肿瘤相关巨噬细胞（CD68+）的基因特征与原发性治疗失败（SS）相关。在验证队列中，CD68+ 巨噬细胞与更短的 PFS（SS）和 DSS（SS）相关。在 MVA 中，它优于 IPS 分数。没有 CD68+ 巨噬细胞的局限期疾病患者的 DSS 为 100%
- 结论：肿瘤相关巨噬细胞数量增加与经典 HL 生存期缩短相关
晚期霍奇金淋巴瘤预后评分：PMID 9819449 全文 — "晚期霍奇金淋巴瘤预后评分。晚期霍奇金淋巴瘤国际预后因素项目。" Hasenclever D 等。新英格兰医学杂志。1998 年 11 月 19 日；339(21)：1506-14。
- III-IV 期患者，接受 1983-92 年的治疗。包括一些具有高危特征的 I-II 期患者。
- 每个因素 1 分。7 个预后因素，助记词“HAL SWAM”：血红蛋白 < 10.5，年龄 45 岁或以上，淋巴细胞 < 600，IV 期，白细胞计数 > 15,000，白蛋白 < 4，男性。
- 无：5 年 FFP 为 84%；1：77%；2：67%；3：60%；4：51%；5+：42%
其他大体积疾病定义：许多研究使用 5 厘米或 6 厘米。（例如，SWOG）
- ABVD - 阿霉素、博来霉素、长春碱、达卡巴嗪
- COPP - 环磷酰胺、长春新碱（温可宁）、丙卡巴肼、泼尼松
- EBVP - 表柔比星、博来霉素、长春碱、泼尼松。用于 EORTC H7。
- MOPP - 氮芥、长春新碱（温可宁）、丙卡巴肼、泼尼松
- 斯坦福 V（1989-） - 基本上是 MOP/ABV + 依托泊苷 - 使用氮芥、阿霉素、长春碱、长春新碱、博来霉素、依托泊苷和泼尼松（使用降低的阿霉素、博来霉素和氮芥累积剂量，并且疗程较短，为 12 周。最初使用放疗）。PMID 7537796.
标准治疗方案是 ABVD，它优于或等同于 MOPP、MOPP/ABVD 或 MOPP-ABV
生殖毒性比较
- PMID 2408897 - ABVD 与 MOPP。所有接受 ABVD 治疗的男性患者精子计数完全恢复。
- 地幔野 - 弗莱彻教科书第三版的建议。
- 将等中心放置在上下边缘的中点。通常靠近或略低于胸骨上切迹。
- 边界：上 - 下巴中点，沿下颌骨，乳突尖上方 2-3 厘米。下 - 靠近横膈膜，剑突上方约 4 厘米。下腋窝 - 第 4 肋软骨连接处。在下方腋窝中包含约 1 厘米的肺，在上腋窝中包含 2-4 厘米的肺。侧腋窝 - 胸大肌外侧边缘与三角肌的连接处。排除肱骨头。纵隔 / 肺门 -
- 屏蔽：喉 - 甲状腺切迹至环状软骨。
- PA 野的上边界可以降低，以避免照射口腔和脑桥小脑。将边界放置在甲状腺切迹处。
- 改良地幔 / 迷你地幔 - 包括纵隔、双侧肺门、锁骨上区。除腋窝和颈部/枕部外，除非存在大体积疾病。
- 用于斯坦福 V 方案 - PMID 7537796
- 沃尔德耶环（通常用于 NHL） - 侧野与下颈野匹配。
- 边界：下 - 甲状腺切迹。上 - 颧弓上方 1 厘米。后 - 耳屏，然后沿着胸锁乳突肌的后方。前 - 眶缘向后下方延伸至第 2 颗磨牙，然后沿着下颌骨向前延伸。
- 下颈野：上 - 与侧野的下边界匹配。甲状腺切迹至环状软骨下方 1-2 厘米的中线喉屏蔽。横向延伸至斜方肌与锁骨的连接处。下方延伸至锁骨下方 1-2 厘米。
- 腹主动脉旁 - 从 T11 顶部到 L4 底部
- 倒置 Y - 包括腹主动脉旁 + 髂 + 腹股沟
- 全淋巴结照射 (TNI) - 地幔，然后是倒置 Y 和脾脏（通常在 地幔和倒置 Y 之间休息 2-3 周）。
- 亚全淋巴结照射 (STNI) - 地幔加腹主动脉旁 + 脾脏。排除髂 + 腹股沟。通常用于女性，因为担心生育能力。
- 受累野
- 受累野建议
- 纵隔疾病 - 治疗纵隔 + 锁骨上淋巴结
- 锁骨上淋巴结疾病 - 治疗同侧颈部
- 受累野建议
- 受累部位放疗
- 受累淋巴结放疗
一般
- 英国国家癌症研究机构
- 2013：PMID 22889569 全文 -- "淋巴瘤放射治疗的推荐方案。"（Hoskin PJ，Clin Oncol (R Coll Radiol)。2013 年 1 月；25(1)：49-58。）
- 治疗体积：宽野、受累野、受累部位、受累淋巴结
- 剂量
- 剂量限制
- 2013：PMID 22889569 全文 -- "淋巴瘤放射治疗的推荐方案。"（Hoskin PJ，Clin Oncol (R Coll Radiol)。2013 年 1 月；25(1)：49-58。）
- 国际淋巴瘤放射肿瘤学组
- 2013：PMID 23790512全文--"现代霍奇金淋巴瘤放射治疗：国际淋巴瘤放射肿瘤学组 (ILROG) 的野和剂量指南"（Specht L，IJROBP 2013 年 6 月）
- 描述了利用现代放疗技术对霍奇金病进行受累部位放疗，旨在取代受累野放疗。
- 2013：PMID 23790512全文--"现代霍奇金淋巴瘤放射治疗：国际淋巴瘤放射肿瘤学组 (ILROG) 的野和剂量指南"（Specht L，IJROBP 2013 年 6 月）
受累野
- CALGB 指南 - PMID 12078908 全文（2002）— "受累野回归：霍奇金病放疗野划分的要点。" Yahalom J 等。Ann Oncol。2002；13 增刊 1：79-83。
- 受累野的边界。
- Bonadonna G, Zucali R, Monfardini S 等人：霍奇金病的联合化疗，使用阿霉素、博来霉素、长春碱和咪唑羧酰胺与 MOPP 相比。癌症 36：252-259，1975
- Carde P, Hagenbeek A, Hayat M 等人：临床分期与腹腔镜检查和联合治疗（MOPP 与 ABVD）在早期霍奇金病中的比较：欧洲癌症研究和治疗组织淋巴瘤合作组的 H6 双重随机试验。J Clin Oncol 11：2258-2272，1993
- Santoro A, Bonadonna G, Valagussa P 等人：霍奇金病联合化疗-放疗疗法的长期结果：ABVD 加放疗优于 MOPP 加放疗。J Clin Oncol 5：27-37，1987
- 卢加诺分类
- 2014 PMID 25113753 -- "霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的初始评估、分期和反应评估建议：卢加诺分类。"（Cheson DB，J Clin Oncol。2014 年 9 月 20 日；32(27)：3059-68。）
- 淋巴瘤国际协调项目；2007 PMID 17242396 -- "恶性淋巴瘤反应标准修订。"（Cheson BD，J Clin Oncol。2007 年 2 月 10 日；25(5)：579-86。2007 年 1 月 22 日在线发表。）
- 指南整合了 PET、IHC 和流式细胞术，用于定义 NHL 和 HD 的反应。终点的标准化定义
放疗
- JCRT，1990（1969-84） - PMID 2105920 — "霍奇金病的胸部照射：疾病控制和长期并发症。" Tarbell NJ 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1990 年 2 月；18(2)：275-81。
- 地幔照射。仅接受放疗的患者中，肺炎发生率为 3%。心包炎发生率为 2.2%。甲状腺疾病发生率为 25%。
继发性肿瘤
- 参见继发性肿瘤
化疗
- JNCI，2002（1965-1994） - PMID 11830608 — "霍奇金病化疗和放疗后肺癌。" Travis LB 等人。J Natl Cancer Inst。2002 年 2 月 6 日；94(3)：182-92。
- 烷化剂治疗后肺癌风险在治疗后不久就会出现，并且随着化疗剂量的增加，发生率也会增加。
- JNCI，2007（1967-2000） - PMID 17284715 — "霍奇金病治疗后心肌梗死死亡率风险：一项英国协作队列研究。" Swerdlow AJ 等人。J Natl Cancer Inst。2007 年 2 月 7 日；99(3)：206-14。
- 放疗和 ABVD 都独立地增加了 MI 死亡率的风险。
- 斯坦福试验，1985（1962-84） - PMID 3881376 — "斯坦福霍奇金病管理随机临床试验的演变和总结结果：1962-1984。" Rosenberg SA 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。1985 年 1 月；11(1)：5-22。
- 宾夕法尼亚大学; 2008 PMID 19028275 -- "早期霍奇金淋巴瘤放射治疗：21世纪视角和多项随机临床试验回顾。" (Bar AV, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008年12月1日;72(5):1472-9.)
- 不列颠哥伦比亚省; 2005 PMID 16155026 — "最先进的治疗方法：霍奇金淋巴瘤。" Connors JM 等人。临床肿瘤学杂志，第23卷，第26期（9月10日），2005年：第6400-6408页。