放射肿瘤学/髓母细胞瘤/治疗

髓母细胞瘤治疗

治疗概述

手术

• 手术的主要目标是实现肿瘤切除并恢复正常的脑脊液流动
• 完全切除（GTR/R0）会导致明显更好的预后
• 作为单一治疗方式不足（Cushing 的原始论文中，61 例患者中仅有 1 例存活了 3 年）

放疗

• 放射治疗用于整个颅脊髓轴（如果年龄小于 3 岁则推迟）。
• RT 剂量根据风险分层分组确定
  • 高危患者接受 36 Gy CSI（颅脊髓照射），同时使用长春新碱
  • 标准风险患者接受 23.4 Gy CSI，同时使用长春新碱
• 后颅窝加强至 54-56 Gy

化疗

• 化疗是所有风险组的标准辅助治疗
• 化疗也可以用于更年轻的患者，以延迟 RT，因为年龄小于 3 岁的患者接受 CSI 的毒性特征比大龄儿童更差。

放射剂量（完整/分次）和化疗方案（前/后，药物）在具体方案中有所不同

概述

• SIOP I 和 CCG 942 表明在标准 CSI 36 Gy 中添加化疗没有益处，但亚组分析表明晚期阶段有益处
• 标准风险组
  • 法国 SFOP 小组试图通过不照射幕上间隙来减少 RT 体积，但结果非常糟糕。6 年 EFS 低于 20%，幕上间隙有 13 例失败，其中 9 例。尽管存在长期毒性，CSI 仍然是必要的
  • 基于这些结果，POG 8631/CCG 923 试图将单独 CSI 剂量降低至 23.4 Gy，但在显示出更高的失败率（67% 对 52%）后，该研究不得不提前终止
  • SIOP II 在标准风险患者中也试图将 CSI 剂量从 35 Gy 降低至 25 Gy，并添加辅助化疗。两者均无效，术后辅助化疗和低剂量 CSI 的患者效果尤其差。高危患者被随机分配到 +/- 辅助化疗组，接受标准 35 Gy CSI 和额外的化疗。辅助化疗在此也没有效果。5 年 EFS 为 68%，用于标准 CSI
  • 尽管有证据表明有效，但大多数标准风险患者仍然接受辅助化疗。2006 年发表的 PNET 3 研究最终证明了 EFS 的益处（5 年 74% 对 60%），但 OS 没有差异。不幸的是，该研究还表明，与单独 CSI 相比，接受 CSI + 辅助化疗的幸存者的健康状况明显更差
  • 德国 HIT 91 试验评估了术后化疗 -> 放疗 vs. 术后放疗 -> 化疗。在 3 年时，EFS 对于立即放疗后进行化疗的效果更好
  • 与此同时，CCG 9892 是一项针对标准风险患者的单臂先导研究，评估了同时使用长春新碱和低剂量 CSI 23.4 Gy，随后使用 CCNU/长春新碱/顺铂。5 年 PFS 为 80%，与 CSI 35 Gy 的历史对照组一样好
  • 基于这些结果，低剂量 CSI 23.4 Gy 同时使用长春新碱成为 CCG 研究 A9961 的标准，随机化是在两个不同的化疗组之间进行（CCNU 基于的 vs. 环磷酰胺基于的）。5 年 EFS 为 81%，两组之间没有差异
• 高危组
  • 由于 SIOP I 和 CCG 942 均证明了化疗在晚期疾病中的益处，因此工作重点已转向确定正确的顺序和药物
  • 德国 HIT 91 试验评估了术后化疗 -> 放疗 vs. 术后放疗 -> 化疗。在 3 年时，EFS 对于立即放疗后进行化疗的效果更好（PMID: 10661332）
  • POG 9031 同样将患者随机分配到放疗前 vs. 放疗后化疗组。摘要中报告的 2 年结果显示，结果没有差异
• 婴儿（小于 3 岁）
  • Baby POG I 试验试图通过 1-2 年的强化化疗来延迟 RT。在 GTR 的儿童中，使用 24 Gy 的 CSI 和 50 Gy 的 PF 加强。该亚组的 5 年 EFS 为 69%，与标准风险大龄儿童相当。然而，许多儿童早期失败，总的 5 年 EFS 为 32%，OS 为 40%
  • 与此同时，CCG 尝试了不同的方法，一天使用 8 种药物（8 合 1），并延迟 RT。这种方法的效果不如 Baby POG I，可能是由于化疗强度较低
  • 两项试验，一项是德国的，另一项是法国的，都评估了在年轻患者中完全消除 RT。他们都表明，在进行完全切除（GTR/R0）且无转移疾病的儿童中，这是可能的。当与接受 RT 的儿童相比，这些儿童的神经心理结果是有利的
• 待续...

CSI +/- 化疗

• CCG A9961 (1996-2000) PMID 16943538 “颅脊髓放射治疗后辅助化疗治疗新诊断的平均风险髓母细胞瘤的 III 期研究” Packer 等人。JCO 24(25):4204-8, 2006。
  • 随机化。421 例患者，标准风险。接受减量 RT（23.4 Gy CSI + 55.8 Gy 到后颅窝）和同时使用长春新碱，然后随机分配到辅助治疗：1) CCNU、顺铂和长春新碱或 2) 环磷酰胺、顺铂、长春新碱。F/U 中位数为 5 年
  • 5 年结果：EFS 为 81%，OS 为 86%。化疗组之间没有差异
  • 预后因素：间变性 OS 为 75% 对 89%（SS）
  • 复发：单独后颅窝为 32%，单独播散为 40%，PF+播散为 25%
  • 毒性：25% 出现延迟发作的缄默症、肌张力减退、小脑缺陷、核上 CN 缺陷、极度易怒和/或情绪不稳定。大约 50% 在 1 年时出现残留缺陷
  • 结论：减量 CSI 加上化疗可以安全地进行，以避免高剂量 RT 的毒性

• PNET 3 (1992-2000)
  • 由于单独 RT 组缺乏招募，研究提前关闭 随机化。179/217 例标准风险患者（包括 M1）。接受新辅助化疗（长春新碱/依托泊苷/卡铂/环磷酰胺） vs. 单独 RT（CSI 35 Gy + 20 Gy 后颅窝加强）。F/U 中位数为 5.4 年。
  • 2003 PMID 12697884 -- “针对非转移性髓母细胞瘤的放疗前化疗与单独放疗的随机研究结果：国际儿童肿瘤学协会/英国儿童癌症研究组 PNET-3 研究。”（Taylor RE, J Clin Oncol. 2003 年 4 月 15 日;21(8):1581-91。）
    • 5 年结果：OS 为 70%（NS），EFS 化疗-RT 为 74% 对 单独 RT 为 60%（SS）
    • 结论：添加化疗提高了 EFS，对生存没有影响
  • 2007 PMID 17878477 -- “颅脊髓照射治疗髓母细胞瘤后添加化疗 7 年后健康状况下降：代表 CCLG（以前是 UKCCSG）的 PNET 3 试验幸存者的随访研究。”（Bull KS, J Clin Oncol. 2007 年 9 月 20 日;25(27):4239-45。）
    • 前瞻性分析。73% 的患者接受评估。评估健康状况（HUI3 指数：视力、听力、言语、行走、灵活性、情绪、认知和疼痛）、行为和生活质量。F/U 平均为 7.2 年
    • 结果：CSI+化疗组的健康状况明显更差，行为和生活质量方面存在更差结果的趋势。身体限制也明显更差，治疗和教育支持也明显更多
    • 结论：在 CSI 中添加化疗会导致健康状况显著下降

• CCG 9892 PMID 10561268 “减量颅脊髓放射治疗和辅助化疗治疗儿童髓母细胞瘤” Packer 等人。JCO 17(7):2127-36, 1999
  • 评估减量（23.4 Gy）CSI 同时使用长春新碱作为标准风险患者接受 35 Gy 的替代方法的先导研究。后颅窝加强至 55.8
  • PFS 在 3 年时为 86%，在 5 年时为 79%
  • 该研究为 CCG A9961 减量 CSI 剂量奠定了基础

• SIOP II (1984-1989) PMID 7623725 “儿童髓母细胞瘤放疗前给予化疗的前瞻性随机试验。国际儿童肿瘤学协会 (SIOP) 和 (德国) 儿童肿瘤学协会 (GPO)” Bailey 等人。Med Pediatr Onc 25(3):166-78, 1995
  • 随机化。364 例患者。SIOP I 低风险（全切/部分切除，无脑干侵犯，M0）随机分配到 +/- 辅助化疗（长春新碱、甲氨蝶呤、丙卡巴肼），然后随机分配到标准 CSI 35 Gy vs. 减量 CSI 25 Gy。后颅窝加强至 55 Gy。高危患者随机分配到 +/- 辅助化疗组，然后接受标准 CSI 和额外的放疗后化疗
  • 结果：放疗前化疗没有优势。低风险患者的标准 CSI 35 Gy 提高了 EFS（68% 对 55%）。接受辅助化疗和 CSI 25 Gy 的低风险患者效果尤其差
  • 结论：辅助化疗没有益处。标准 CSI 剂量为 35 Gy

• SIOP I PMID 2141512 -- “髓母细胞瘤的辅助化疗：国际儿童肿瘤学协会 (SIOP I) 的首次多中心对照试验。”（Tait DM, Eur J Cancer. 1990 年 4 月;26(4):464-9。）
  • 随机化。286 例患者，15 个国家。接受 CSI，随机分配到 +/- 化疗（同时使用长春新碱，然后进行 CCNU/长春新碱维持治疗）
  • 生存：5 年为 53%，10 年为 45%。两组之间没有差异
  • 亚组获益：部分手术、脑干受累、T3-T4 疾病

• CCSG 942 PMID 2319316 -- “髓母细胞瘤的治疗。放射治疗联合和不联合 CCNU、长春新碱和泼尼松龙的前瞻性随机试验结果。”（Evans AE, J Neurosurg. 1990 年 4 月;72(4):572-82。）
  • 随机化。233 例患者。CSI +/- 化疗（CCNU、长春新碱、泼尼松龙）
  • 5 年结果：EFS 化疗-RT 为 59% 对 单独 RT 为 50%（NS）；两组的 OS 均为 65%（NS）
  • 亚组获益：肿瘤较大（EFS 化疗-RT 为 48% 对 单独 RT 为 0%）
  • 结论：低阶段化疗无益，晚期阶段亚组获益

CSI + 辅助化疗替代方案

• CCG 921 (1986-1992) -- 长春新碱/洛莫司汀/泼尼松（VCP）vs. 8合1
  • 随机化。427 名年龄小于 21 岁的儿童，患有髓母细胞瘤、松果体母细胞瘤、室管膜母细胞瘤、中枢神经母细胞瘤、PNET 或恶性室管膜瘤，具有不良特征。对于 ST-PNET，需要 M+ 分期。年龄大于 1.5 岁的儿童 (n=328) 在术后接受 CSI，A 组接受长春新碱、洛莫司汀、泼尼松，B 组接受8 合 1（顺铂、丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱、环磷酰胺、甲基泼尼松龙、羟基脲、阿糖胞苷）。RT：年龄大于 3 岁的儿童接受 CSI 36 Gy，脊柱转移灶加量至 50.4-54 Gy，脑原发灶加量至 54 Gy；年龄小于 3 岁的儿童接受 CSI 23.4 Gy，加量至 45 Gy。年龄小于 1.5 岁的儿童 (n=99) 未随机化，只接受 B 组治疗
  • 1999 PMID 10071274 -- “转移阶段、辅助治疗和残留肿瘤是儿童髓母细胞瘤的预后因素：来自儿童癌症组 921 随机 III 期研究的结论。” (Zeltzer PM, J Clin Oncol. 1999 Mar;17(3):832-45.) 中位随访时间 7.0 年
    • 亚组分析。203 例髓母细胞瘤患者。8 合 1 组中位 OS 为 55%，VCP 组为 54%（NS）；PFS 为 63% vs. 45%（SS）
    • 预后因素：年龄小于 3 岁（接受较低剂量的 CSI）；如果大于 3 岁，则为 M 阶段（PFS M0 70% vs. M1 57% vs. M2+ 40%，SS）；如果为 M0 肿瘤，则为残留肿瘤（PFS 小于 1.5 平方厘米 78% vs. 大于 1.5 平方厘米 54%）
    • 结论：VCP + XRT 优于；如果小于 3 岁（接受降低剂量的 RT），则生存率最低

RT 前化疗 vs. RT 后化疗

• POG 9031 (1990-1996)
  • 随机化。226 例高危疾病患者（残留肿瘤大于 1.5 立方厘米，T3b 或 T4，或 M1-M3）。接受首选化疗 3 个周期（顺铂/依托泊苷），然后接受 CSI，再接受化疗（长春新碱/环磷酰胺），或者接受首选 CSI，然后接受顺铂/依托泊苷，再接受长春新碱/依托泊苷。RT CSI 35.2/22 + PF 加量 18/10 Gy（53.2 Gy）如果 M0-M1，CSI 40.0/25 + PF 加量 14.4/8 Gy（54.4 Gy）如果 M2-M3。脊柱或脑转移灶加量至 44.8 Gy
  • RT QA，2006 PMID 16413699 -- “儿童髓母细胞瘤放射治疗：儿科肿瘤组试验 9031 的质量评估。” (Miralbell R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Apr 1;64(5):1325-30.)
    • 5 年预后：EFS 68%，OS 75%
    • 重大偏差：脑 26%，脊柱 7%，后颅窝加量 40%，原发肿瘤床 17%
    • 结论：重大治疗偏差与不良预后之间没有相关性
  • 2000 ASTRO 摘要 134 -- “高阶段髓母细胞瘤儿童的预后：儿科肿瘤组 9031 的结果” (Tarbell NJ, International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, 第 48 卷，第 3 期，补充第 1 期，2000 年，第 179 页)。中位随访时间 4.5 年
    • 2 年预后：EFS RT 前化疗 78% vs. RT 后化疗 80%；OS 83% vs. 90%（NS）
    • 结论：2 年没有差异；OS 比历史对照组有利

• 德国 HIT 88/89 和 HIT 91 (1991-97)
  • 先导试验（HIT 88/89）随后进行随机化（HIT 91 PMID 10661332 ）。试验招募了患有幕上 PNET、髓母细胞瘤和间变性室管膜瘤的患者。所有患者均接受广泛切除术。在 HIT 88/89 中，患者术后接受化疗 2 个周期（伊福司famide、依托泊苷、MTX、顺铂、阿糖胞苷）->RT（CSI 35.2 Gy + PF 加量 20 Gy）。在 HIT 91 中，随机分配到 1）化疗 -> RT（与 HIT 88/89 相同）或 2）立即 RT（35.2 + 20），然后接受维持化疗 8 个周期（CCNU、顺铂、长春新碱）。
  • 髓母细胞瘤预后，2007 PMID 17473196 -- “儿童髓母细胞瘤的临床和生物学风险因素的预后意义：前瞻性多中心试验 HIT'91 的结果。” (Rutkowski S, Clin Cancer Res. 2007 May 1;13(9):2651-7.)
    • 分析福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤样本，c-myc DNA、N-myc DNA、c-myc mRNA 和 trkC mRNA
    • 根据 trkC mRNA 和 c-myc mRNA 确定风险组
      • 有利组（包括 2 例 M+ 患者）：trkC 高表达，c-myc mRNA 低表达：7 年 EFS 100%
      • 中间组：所有不在有利组/不利组的患者 - 7 年 EFS 65%
      • 不利组：M+ 和 trkC 低表达，c-myc mRNA 高表达：7 年 EFS 33%
  • 髓母细胞瘤预后，2000 PMID 10661332 -- “儿童髓母细胞瘤治疗中术后新辅助化疗与立即放射治疗后维持化疗的比较：德国前瞻性随机试验 HIT '91 的结果。” (Kortmann RD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Jan 15;46(2):269-79.)
    • 158 例髓母细胞瘤患者的亚组报告（137 例随机化）。中位随访时间 2.5 年
    • 3 年预后：RFS RT->化疗 78% vs. 化疗->RT 65%（SS），但如果年龄为 3-6 岁，则没有差异
    • 不良预后：M2/3 疾病，年龄小于 8 岁。M1 不是不良预后因素
  • 结论：RT 预先进行，然后进行维持化疗更有效。新辅助化疗会导致更高的 RT 骨髓毒性，以及更多 RT 中断
  • 先导试验 HIT 88/89 PMID 9743957 -- “儿童和青年成人恶性脑肿瘤的放疗前化疗：德国先导试验 HIT'88/'89 的结果。” (Kuhl J, Klin Padiatr. 1998 Jul-Aug;210(4):227-33.)
    • RT 延迟中位数 23 周
    • 5 年 OS：髓母细胞瘤 57%，室管膜瘤 62%，恶性神经胶质瘤 36%，ST PNET 30%
    • 结论：耐受性好，疗效显著。在此基础上，HIT 91 应运而生

化疗延缓 XRT

• CCG 921 (1986-1992) -- 长春新碱/洛莫司汀/泼尼松 vs. 8 合 1
  • 随机化。427 名年龄小于 21 岁的儿童，患有髓母细胞瘤、松果体母细胞瘤、室管膜母细胞瘤、中枢神经母细胞瘤、PNET 或恶性室管膜瘤，具有不良特征。对于 ST-PNET，需要 M+ 分期。年龄大于 1.5 岁的儿童 (n=328) 在术后接受 CSI，A 组接受长春新碱、洛莫司汀、泼尼松，B 组接受8 合 1（顺铂、丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱、环磷酰胺、甲基泼尼松龙、羟基脲、阿糖胞苷）。RT：年龄大于 3 岁的儿童接受 CSI 36 Gy，脊柱转移灶加量至 50.4-54 Gy，脑原发灶加量至 54 Gy；年龄小于 3 岁的儿童接受 CSI 23.4 Gy，加量至 45 Gy。年龄小于 1.5 岁的儿童 (n=99) 未随机化，只接受 B 组治疗
  • 婴儿；1994 PMID 8040673 — “接受 8 种药物 1 天治疗的婴儿原始神经外胚层肿瘤或中枢神经系统恶性室管膜瘤的生存：儿童癌症组的报告。” (Geyer JR 等人。J Clin Oncol. 1994 Aug;12(8):1607-15.)
    • 82 例儿童 (46 例后颅窝、15 例室管膜瘤、11 例非松果体 ST-PNET、8 例松果体母细胞瘤、2 例 ATRT) 的婴儿亚组（小于 1.5 岁）。仅接受 B 组治疗 (8 合 1)，大多数情况下 RT 被省略
    • 3 年 PFS：ST PNET 55% vs. 髓母细胞瘤 22% vs. 室管膜瘤 22% vs. 松果体母细胞瘤 0%。中位进展时间 6 个月
    • 结论：OS 不佳，部分患者仅接受化疗后保持无病生存
    • 评论：与 Baby POG 相比，结果较差，可能是由于化疗强度较低，但约 20% 的患者仅接受化疗后长期存活
  • 婴儿治疗失败；2005 PMID 16007595 -- “在 CCG-921 治疗的原始神经外胚层肿瘤婴儿中，治疗失败的模式：一项 III 期联合模式研究。” (Hong TS, Pediatr Blood Cancer. 2005 Oct 15;45(5):676-82.)
    • 65 例患者的婴儿亚组（小于 1.5 岁）（19 例幕上、46 例后颅窝）。
    • 预后：5 年复发率 M0 64% vs. M+ 71%。ST-PNET 亚组 M0 64% vs. M+ 100%。在 2 年内复发
    • 结论：尽管接受了积极的化疗，婴儿的治疗失败率仍然很高

• Baby POG I (1986-90)
  • 前瞻性。198 名年龄小于 3 岁的儿童（132 名小于 2 岁，66 名年龄为 2-3 岁），经活检证实的恶性脑肿瘤（低级别星形胶质瘤除外），接受最大限度的手术治疗，术后化疗（CTX/VCR，随后接受顺铂/依托泊苷）持续 2 年（如果诊断时年龄小于 2 岁）或 1 年（年龄为 2-3 岁）或直到疾病进展，然后接受 RT。
  • 组织学：髓母细胞瘤 31%，室管膜瘤 24%，PNET 18%，恶性神经胶质瘤 9%，脑干神经胶质瘤 7%，其他 9%。27% M+。38% 的病例中 GTR。
  • 对于髓母细胞瘤、PNET、间变性室管膜瘤或蛛网膜下腔播散，RT CSI 35.2 Gy + 加量至原发灶 54 Gy。对于室管膜瘤、神经胶质瘤，局部 RT 至 54 Gy。如果化疗后无残留病变，则将 RT 降低至 CSI 24 Gy 和原发灶 50 Gy。年龄小于 2 岁的婴儿接受 90% 的剂量
  • 1993 PMID 8388548 -- “年龄小于 3 岁的患有恶性脑肿瘤儿童的术后化疗和延迟放疗。” (Duffner 等人，N Engl J Med. 1993; 328(24):1725-31)
    • 反应率：髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤反应最好。脑干神经胶质瘤和胚胎肿瘤反应差或无反应
    • 化疗 CR PFS 与 GTR PFS 相当
    • 结论：化疗在婴儿期有效。如果 GTF，仅接受化疗即可提供良好的控制。没有临床上重要的神经毒性。但是，不建议用于胚胎肿瘤
  • 10 年，1999 PMID 11554387 — “婴儿和非常年幼儿童恶性脑肿瘤的治疗：儿科肿瘤组经验的更新。” (Duffner PK 等人。Neuro-oncol. 1999 Apr;1(2):152-61.)
    • 髓母细胞瘤：GTR 38%，62% R+；其中 48% 化疗 CR/PR。5 年 PFS 32%，OS 40%。进展通常小于 6 个月，没有大于 2 年的。RT 延迟 1 年或 2 年没有差异
    • 髓母细胞瘤：对于接受 CSI 24 Gy + 30 Gy PF 加量治疗的 GTR 和 M0 的儿童。5 年 OS 69%（与年龄较大的标准风险儿童相当）
  • 髓母细胞瘤结论：化疗允许延迟 RT 在接受 GTR 和可能接受化疗 CR 的儿童中，从而可以避免在非常年幼的儿童中对中枢神经系统的照射毒性

• CCG，8 合 1
  • 年龄小于 18 个月的儿童。包括髓母细胞瘤 (56%)、室管膜瘤 (18%)、ST PNET (12%)、松果体母细胞瘤 (10%)、ATRT (2%)。8 种药物 1 天：长春新碱、卡莫司汀、丙卡巴肼、羟基脲、顺铂、阿糖胞苷、泼尼松和环磷酰胺。计划进行延迟 RT，但在大多数情况下被省略。
  • 1994: PMID 8040673 — “接受 8 种药物 1 天治疗的婴儿原始神经外胚层肿瘤或中枢神经系统恶性室管膜瘤的生存：儿童癌症组的报告。” Geyer JR 等人。J Clin Oncol. 1994 Aug;12(8):1607-15.
    • 3 年 PFS：ST PNET 55% vs. 髓母细胞瘤 22% vs. 室管膜瘤 22% vs. 松果体母细胞瘤 0%。中位进展时间 6 个月
    • 结果不如 Baby POG，可能是由于化疗强度较低，但大约 20% 的长期生存者仅接受化疗。

• 圣裘德儿童研究医院 失败模式研究 PMID 9300735，Hartsell 等人。“髓母细胞瘤儿童的失败模式：术前化疗的影响” 国际放射肿瘤生物物理学杂志。1997；39（1）：15-24
  • 53 例患者接受术前放疗化疗（如果 <3 岁，先接受化疗然后延迟 CSI；如果 >3 岁且疾病进展，先接受化疗然后进行 CSI）。
  • 延迟 XRT 的失败率为 23%；失败部位最常见于后颅窝；50% 的失败病例可以挽救。
  • 结论：对于接受化疗后延迟 CSI 的 M0 患者，神经轴失败风险会随着化疗时间的延长而增加。

术后单独化疗

• 德国儿童脑肿瘤研究组，2005 年（1992-1997） - PMID 15758008 —“早期儿童髓母细胞瘤的术后单独化疗治疗。”（Rutkowski S 等人。新英格兰医学杂志 352：978-986，2005。）
  • 前瞻性。43 名儿童 <3 岁，28% 患有 M2-M3 病。在 31 个不同的中心接受治疗。治疗方法是最大程度地切除肿瘤，并通过 MRI 或 CT 确认。脑室储液器（Ommaya）用于 MTX。化疗在 2-4 周内开始，包括三个为期 2 个月的环磷酰胺、甲氨蝶呤（脑室内和静脉）与亚叶酸钙、长春新碱、卡铂和依托泊苷的化疗周期，每个化疗周期分为四个给药，每个周期之间间隔一周。甲氨蝶呤以脑室内和静脉方式给药。治疗在第三个周期后停止。如果未完全缓解，则继续进行 XRT 或其他治疗。
  • 5 年 OS 和 PFS 分别为 66% 和 58%；GTR 为 93% 和 82% 相比 STR 为 56% 和 50% 相比 M2/M3 为 38% 和 33%。
  • 缓解（无 RT）：14/17（82%）GTR；21/31（68%）M0-M1；3/12（25%）M2-M3。可测量疾病患者的化疗反应率为 62%。未接受 XRT 的患者的总体智力水平更高（与之前试验的患者相比）。
  • 结论：术后单独化疗对无转移的幼童很有前景。

• 法国儿童肿瘤学学会 Baby Brain，SFOP，2005 年（1990-2002） - PMID 16054568 —“髓母细胞瘤的术后单独化疗治疗：SFOP 对幼童的前瞻性试验。” Grill J 等人。柳叶刀肿瘤学。2005 年 8 月；6（8）：573-80。
  • 79 例患者。年龄 <5 岁。联合化疗（不包括 MTX），3 个疗程，7 个周期。卡铂、丙卡巴肼、依托泊苷、顺铂、长春新碱、环磷酰胺。分为 R0M0（无残留疾病，无转移）、R1M0（影像学残留疾病）或 RXM+（转移）。
  • 中位随访时间 6.8 年。对于R0M0：5 年 OS 为 73%，PFS 为 29%，如果完全切除则为 0%，如果部分切除则为 0%。对于R1M0：5 年 OS 为 41%，PFS 为 6%。对于RXM+：5 年 OS 为 13%，PFS 为 13%。
  • 对于完全切除但无转移性疾病或未完全切除肿瘤的儿童，术后单独化疗可作为治疗方法。

放疗技术

• CSI
  • 每日分数：1.6-1.8 | 2*1.0 Gy，每周 5 天，总计 18-40 Gy（仅 AR 为 18-25 Gy）。
• 后颅窝增强
  • 每日分数：1.8-2.0 | 2*1.0 Gy，每周 5 天，总计 54-60 Gy | 36-40 & 55-68（肿瘤床）Gy。
  • 上边界在枕骨和头顶中点以上 1 厘米处。
  • 前边界在后床突处。
  • 后边界在颅骨内板处。
  • 下边界在 C2-C3 连接处。
  • 普通片测定
    • 从枕骨大孔到颅顶画一条线，用一条垂直线将其平分。
    • 在垂直线上距颅骨后部三分之一处确定一个点 X。
    • 连接后床突、X 和内枕隆突的线定义了后颅窝的上边界。
  • 范围应在 MRI 上确定；普通片的估计如上所述，不太准确。
  • 后颅窝可能不需要完全增强；一项多机构前瞻性研究表明，CSI 为 23.4 Gy、PF 为 36 Gy 和肿瘤床增强为 55.8 Gy 时，PF 失败率为 5%。
• RT 应在 ≤50 天内完成（PNET-3 协议的限制），否则会对 EFS 和 OS 产生负面影响。
• 辅助长春新碱化疗可以在放疗期间进行，总计八剂（每周一次）。

• COG ACNS0331（2004-2014）-- 全后颅窝与 IFRT
  • 随机化。549 例患者。平均风险 MB（无间变型，无播散，残留 <1.5 平方厘米）。1A）年龄 3-7 岁：CSI 为 23.4 Gy（标准）与 18 Gy（低）。1B）年龄 7-21 岁：CSI 为 23.4 Gy。2）所有患者：随后进行后颅窝 RT 54 Gy 与 IFRT 54 Gy。放疗期间每周进行长春新碱治疗，然后进行 9 个周期的维持化疗。
  • 2021 年 PMID 34110925 --“儿童肿瘤学组 III 期试验，针对新诊断的平均风险髓母细胞瘤，采用降低剂量和降低体积的放疗联合化疗”（Michalski JM，J Clin Oncol。2021 年 8 月 20 日；39（24）：2685-2697。doi：10.1200/JCO.20.02730。Epub 2021 年 6 月 10 日。）
    • 结果：5 年 EFS IFRT 为 82% 与 PFRT 为 80%（NS），低 CSI 为 71% 与标准 CSI 为 83%（SS，HR 为 1.7）。一些分子差异。
    • 毒性：标准 CSI 患者的晚期智商下降更严重（p=0.02）。
    • 结论：在平均风险 MB 中减少 PF 增强体积是安全的。降低幼童的 CSI 剂量会导致较差的预后。

• 多机构；2008 年（1996-2003）PMID 17892918 --“多机构前瞻性试验，针对平均风险髓母细胞瘤，采用降低剂量的颅脊髓照射（23.4 gy），随后进行适形后颅窝照射（36 gy）和原发部位照射（55.8 gy）以及高剂量化疗。”（Merchant TE，国际放射肿瘤生物物理学杂志。2008 年 3 月 1 日；70（3）：782-7。Epub 2007 年 9 月 24 日。）
  • 前瞻性。美国和澳大利亚的 4 家机构。86 例患者，平均风险 MB，接受风险调整的 RT 治疗。RT 技术：CSI 为 23.4 Gy，适形后颅窝 RT 为 36 Gy，原发部位（GTV + 2 厘米 + 0.5 厘米）RT 为 55.8 Gy。化疗（环磷酰胺、顺铂、长春新碱）在 RT 后 6 周进行，共 4 个周期。中位随访时间 5.1 年。
  • 结果：5 年 EFS 为 83%，后颅窝失败率为 5%。
  • RT 剂量学：PF 接受 >55 Gy 的体积减少了 13%；颞叶、耳蜗、下丘脑的减少量很显著。
  • 结论：对小于整个 PF 的区域进行照射，可以获得与治疗整个 PF 相当的疾病控制。

• 圣巴塞洛缪医院，2004 年（英国）PMID 15447964 --“后颅窝治疗的常规、适形和强度调制共面放疗计划的比较。”（Breen SL，英国放射学杂志。2004 年 9 月；77（921）：768-74。）
  • 目标：保护耳蜗以减少耳毒性，尤其是在与顺铂同时进行 RT 时。2D（对侧侧位）与 3D-CRT（2 个楔形后斜位）与 IMRT（4F 共面）的比较。
  • 结论：3D-CRT 优于 2D 和 IMRT。

• POG 8631/CCG 923（1986-1990）-- CSI 36 Gy 与 CSI 23.4 Gy
  • 2000 年，PMID 10944134 --“低阶段髓母细胞瘤：比较标准剂量与降低剂量神经轴照射的试验的最终分析。”（Thomas PR，J Clin Oncol。2000 年 8 月；18（16）：3004-11。）
  • 随机化。126 例患者，低风险（>3 岁，完全切除 T1-T2，后期也包括 T3a，M0）标准 CSI 为 36（20*1.8）与降低 CSI 为 23.4（13*1.8）；两者均随后进行后颅窝增强至 54（30*1.8）Gy。由于降低组复发率高，该研究提前结束。
  • 5 年 EFS：标准 CSI 为 67% 与降低 CSI 为 52%（p=0.080）。
    8 年 EFS：标准 CSI 为 67% 与降低 CSI 为 52%（p=0.141）。
    这些数据证实了最初单方面的结论，但表明随着时间的推移，差异会减小。
  • 结论：单独降低 CSI 23.4 不够；可能需要同时进行化疗。

• SIOP II（1984-1989）-- CSI 35 Gy 与 CSI 25 Gy；也包括 +/- 辅助化疗
  • 随机化。364 例患者。SIOP I 低风险（全切/部分切除，无脑干侵犯，M0）随机分配到 +/- 辅助化疗（长春新碱、甲氨蝶呤、丙卡巴肼），然后随机分配到标准 CSI 35 Gy vs. 减量 CSI 25 Gy。后颅窝加强至 55 Gy。高危患者随机分配到 +/- 辅助化疗组，然后接受标准 CSI 和额外的放疗后化疗
  • 1995 年 PMID 7623725“儿童髓母细胞瘤术前化疗的前瞻性随机试验。国际儿童肿瘤学学会 (SIOP) 和 (德国) 儿童肿瘤学学会 (GPO)” Bailey 等人。Med Pediatr Onc 25（3）：166-78，1995。
    • 结果：放疗前化疗没有优势。低风险患者的标准 CSI 35 Gy 提高了 EFS（68% 对 55%）。接受辅助化疗和 CSI 25 Gy 的低风险患者效果尤其差
    • 结论：辅助化疗没有益处。标准 CSI 剂量为 35 Gy
  • RT 综述，2004 年 PMID 15001263 --“放疗参数对国际儿童肿瘤学学会/英国儿童癌症研究组 PNET-3 试验中 M0-M1 髓母细胞瘤术前化疗结果的影响。”（Taylor RE，国际放射肿瘤生物物理学杂志。2004 年 3 月 15 日；58（4）：1184-93。）
    • 评估了 179/217 例患者的筛板区、颅底和 PF 野的准确性。在 131/179 例患者中回顾了计划片。
    • 靶偏差：1）筛板区：屏蔽边缘与筛板区之间 <3 毫米的间距；2）颅底：屏蔽边缘与颅底之间 <8 毫米的间距；以及 PF：野边缘与协议定义之间 >5 毫米的差异。
    • 3 年预后：OS RT ≤50 天为 84% 与 RT >50 天为 71%（SS），EFS 为 78% 与 54%（SS）。
    • RT 质量保证：44% 存在 1 个或多个偏差。PF 复发率为 34%，靶偏差（以及 54% 的上/前/后偏差）与 16% 无偏差（SS）。
    • 结论：RT 应在 <50 天内完成，并且需要注意 PF 野的放置。

• 宾夕法尼亚大学，1995 年 PMID 7753996 --“后颅窝：分析儿童髓母细胞瘤中估计位置的一种常用技术。”（Solit DB，放射学。1995 年 6 月；195（3）：697-8。）
  • 10 例患者。比较了普通片上确定后颅窝的标准方法与 MRI。
  • 结论：在所有 10 例患者中，在某些区域低估了体积，但在其他区域也明显高估了体积。

• SFOP M4，1992 年 PMID 1512166 --“小脑髓母细胞瘤的 M4 协议：可能无法避免幕上放疗。”（Bouffet E，国际放射肿瘤生物物理学杂志。1992；24（1）：79-85。）
  • 前瞻性。手术切除和风险调整的术后化疗（“8 合 1”+ MTX）。仅对后颅窝（54 Gy）和脊柱（36 Gy）进行 RT 治疗，幕上区域免于照射。平均随访时间 6 年。
  • 6 年预后：DFS 为 18%；9/13 例患者发生幕上进展。
  • 结论：尽管存在长期毒性，但需要治疗整个神经轴（CSI）。

毒性注意事项

• 另请参见垂体毒性

• 手术：后颅窝综合征：吞咽困难、失语、躯干共济失调、情绪不稳定（术后 12-24 小时出现；可能需要几个月时间，并且不应延迟 RT）。
• 化疗：不孕不育、骨髓耐受性、耳毒性、CNS 穿透性差。
• 放疗：耳毒性；内分泌和神经认知功能障碍（CSI 的长期影响）。
  • 全后颅窝 RT 导致 <7 岁儿童每年智商下降 5 分，>7 岁儿童每年下降 -0.8 分。
  • 幕上放疗剂量是与智力受损结果相关的首要风险因素。接受 36 Gy 治疗的儿童，每年下降约 8 分。可以根据初始智商分数、照射剂量和照射时的年龄预测最终智商分数 PMID 1517781
  • 即使减少了放射剂量，副作用仍然很明显。在治疗后的前 3 年，平均智商分数每年下降超过 4 分，总共下降 23.4 戈瑞。对于年幼的孩子（或治疗开始时智商基线较高的孩子）来说，这种下降更为严重 PMID 11481352
  • 对脑部应用的放射治疗剂量强烈影响患有髓母细胞瘤儿童的后期言语和非言语技能。接受标准剂量放射治疗的儿童的言语流畅性、立即单词列表回忆、积木设计和优势手的精细运动技能明显低于接受降低剂量放射治疗的儿童 PMID 11104345
  • 接受手术和化疗治疗的婴儿期诊断为小脑肿瘤的儿童，其神经认知发育和预后非常乐观。然而，那些接受 CRT 作为治疗的一部分的儿童很可能存在神经认知和心理社会缺陷，需要进行补救性干预 PMID 10550145

成人

髓母细胞瘤很少在老年患者中出现。

PMID 16189725

参考文献

1. Levin VA, Vestnys PS, Edwards MS 等：髓母细胞瘤复发治疗中序贯疗法带来的生存率改善。Cancer 51(8)：1364-1370, 1983。

2. Carrie C, Lasset C, Alapetite C 等：成年髓母细胞瘤患者预后因素的多元分析：156 例患者回顾性研究。Cancer 74(8)：2352-2360, 1994。

3. Allen JC, Bloom J, Ertel I 等：儿童脑肿瘤：新诊断和复发性疾病的当前合作和机构化疗试验。肿瘤学研讨会 13(1)：110-122, 1986。