放射肿瘤学/多发性骨髓瘤

流行病学

• 发病率与霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病相当 (每 100,000 人 2-3 例)
• 2003 年：16,000 例新病例和 11,000 例死亡
• 发病高峰在 50-60 岁；男性：女性 1:1

历史

• 首次发表病例：（临床病例和尸检）
  • 1848 无 PMID PDF 全文 PDF（转载） -- "论在骨软化症患者尿液中出现的一种新的物质"（Bence Jones H, Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1 月 1 日，1848 年 138:55-62。）
    • 本周蛋白
  • 1850 PMID 20895930 -- "骨软化症和骨脆症病例，伴有大量动物物质的尿液"（Macintyre W, Med Chir Trans. 1850;33:211-32。）

自然史

• 源自 B 细胞淋巴细胞的免疫球蛋白分泌细胞的增殖和积累
• 被认为是来自单个转化细胞的单克隆肿瘤细胞
• 低生长分数肿瘤；潜伏期 1-3 年
• MM 目前无法治愈：中位生存期 3 年

POEMS 综合征

• 多发性神经病、器官肿大、内分泌病、单克隆丙种球蛋白病和皮肤改变
• 可能与浆细胞疾病有关

诊断

指南

多发性骨髓瘤 + 一般

• 2003 年：国际骨髓瘤工作组 PMID 12780789 — "单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤和相关疾病分类标准：国际骨髓瘤工作组报告"（国际骨髓瘤工作组 [无列出作者]，Br J Haematol. 2003 年 6 月；121(5):749-57。）
  • 另见：2003 年：国际骨髓瘤基金会共识 - PMID 14671610 — "骨髓瘤管理指南：国际骨髓瘤基金会科学顾问共识报告"（Durie BG, Hematol J. 2003;4(6):379-98。）
• 2006 年：英国骨髓瘤论坛 PMID 16412016 全文 -- "多发性骨髓瘤诊断和治疗指南 2005"（Smith A, Br J Haematol. 2006 年 2 月；132(4):410-51。）
• 2009 年： PMID 18971951 -- "多发性骨髓瘤诊断、分期、风险分层和反应评估标准"（Kyle RA, Leukemia. 2009 年 1 月；23(1):3-9。）
  • 另见 PMID 21181954 PDF 中的图表
• 2010 年：无症状多发性骨髓瘤 (综述) PMID 20026810 -- "无症状（无症状）多发性骨髓瘤：目前的诊断标准、新的预后预测因子和随访建议"（Blade J, J Clin Oncol. 2010 年 2 月 1 日；28(4):690-7。）
• 2011 年：工作流程（国际骨髓瘤研讨会共识小组） PMID 21292778 全文 -- "标准调查工作流程的共识建议：国际骨髓瘤研讨会共识小组 3 报告"（Dimopoulos M, Blood. 2011 年 5 月 5 日；117(18):4701-5。）
• 2014 年：国际骨髓瘤工作组 PMID 25439696 -- "国际骨髓瘤工作组更新的多发性骨髓瘤诊断标准"（Rajkumar SV, Lancet Oncol. 2014 年 11 月；15(12):e538-48。）
  • 将生物标志物添加到 MM 定义中。
  • 另见：IMWG 多发性骨髓瘤诊断标准

MGUS

• 2010 年：MGUS，共识声明 PMID 20507313 -- "意义未定的单克隆丙种球蛋白病：共识声明"（Berenson JR, Br J Haematol. 2010 年 7 月；150(1):28-38。）

无症状（无症状）多发性骨髓瘤

• 2010 年：无症状 MM，综述 PMID 20026810 -- "无症状（无症状）多发性骨髓瘤：目前的诊断标准、新的预后预测因子和随访建议"（Bladé J, J Clin Oncol. 2010 年 2 月 1 日；28(4):690-7。）

筛查测试

• 2009 年： 梅奥诊所 -- PMID 19520758 -- "单克隆丙种球蛋白病检测的筛查小组"（Katzmann JA, Clin Chem. 2009 年 8 月；55(8):1517-22。）
  • 结论："血清 IFE、PEL 和 FLC 与尿 IFE 和 PEL 相结合，是筛查单克隆丙种球蛋白病最全面、最具包容性的方法。然而，由于尿液研究和血清 IFE 提供的敏感性增量很小，因此使用血清 PEL 加 FLC 可以为高肿瘤负荷单克隆丙种球蛋白病（如 MM、WM 和 SMM）提供一个简单有效的初始诊断筛查。尿液研究和血清 IFE 可以更具选择性地进行订购。"

定义

多发性骨髓瘤:

• 克隆性骨髓浆细胞 ≥10% 或活检证实的骨性或骨髓外浆细胞瘤，以及以下任何一项或多项骨髓瘤定义事件
• 骨髓瘤定义事件
• 存在可归因于潜在浆细胞增殖性疾病的终末器官损害证据，具体而言：（CRAB：高钙血症、肾功能衰竭、贫血、骨溶解性病变）
  • 高钙血症：钙 > 比正常上限高 1 mg/dL 或 > 11 mg/dL
  • 肾功能不全：肌酐清除率 < 40 mL/min 或血清肌酐 > 2 mg/dL
  • 贫血：Hgb 比正常下限低 > 2 g/dL 或值 < 10 g/dL
  • 骨病变：骨骼 X 光片、CT 或 PET/CT 上存在一个或多个骨溶解性病变。* （如果骨髓中克隆细胞少于 10%，则需要多个骨病变才能区分出骨髓受累最小的孤立性浆细胞瘤。）
• 以下一项或多项恶性生物标志物
  • 克隆性骨髓浆细胞百分比 ≥ 60%
  • 受累：未受累血清游离轻链比 ≥ 100 * （受累 FLC 必须 ≥ 100 mg/L）
  • MRI 研究中存在多个局灶性病变 * （每个病变的大小必须为 5 毫米或更大）

意义未定的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS)

• 无症状
• M 蛋白 < 3 g/dL
• < 10% 骨髓浆细胞
• 无 CRAB 临床特征

轻链 MGUS

• 异常 FLC 比例（<0.26 或 >1.65）
• 受累轻链水平升高
• 免疫固定法未检测到 Ig 重链表达
• 不存在可归因于浆细胞增殖性疾病的 CRAB 临床特征或淀粉样变性
• 克隆性骨髓浆细胞 <10%
• 尿单克隆蛋白 <500 mg/24 小时

无症状多发性骨髓瘤 (SMM)

• 必须同时满足这两个标准
  • 血清单克隆蛋白 (IgG 或 IgA) ≥ 3.0 g/dL 或尿液单克隆蛋白 ≥ 500 mg/24 小时，以及/或骨髓克隆浆细胞 10-60%
  • 无骨髓瘤定义事件或淀粉样变性

孤立性浆细胞瘤

• 经活检证实的骨骼或软组织孤立性病变，并有克隆浆细胞证据
• 骨髓正常
• 骨骼 X 光检查和脊柱和骨盆 MRI（或 CT）正常（除原发孤立性病变外）
• 无 CRAB 临床特征

骨髓轻度受累的孤立性浆细胞瘤

• 克隆性骨髓浆细胞 <10%
• 孤立性浆细胞瘤定义中的其他特征（除骨髓正常外）

浆细胞标记指数 (PCLI) 可将 MGUS 和 SMM 与 MM 区分开来

• PCLI 升高提示 MM
• 40% 的 MM 患者 PCLI 正常

MGUS 和 SMM 中循环浆细胞很少见。

预后因素

• 浆细胞标记指数 (PCLI)

  使用与 5-溴-2'-脱氧尿嘧啶反应的单克隆抗体 BU-1

  PCLI 高 (>1%) 预示总体生存率差

• β2 微球蛋白

  与骨髓瘤肿瘤负荷相关。高值预示生存率差。

分期

Durie-Salmon 分期 (1975)

Durie-Salmon 分期

	I 期	II 期	III 期
	所有以下情况	非 I 期或 III 期	任何以下情况
血红蛋白	> 10 g/dL		<8.5 g/dL
钙	<= 12 g/dL		>12 g/dL
放射学	骨 X 光检查正常或骨骼孤立性病变		晚期溶骨性骨病变 （“广泛骨骼破坏和主要骨折”）
IgG	<5 g/dL		>7 g/dL
IgA	<3 g/dL		>5 g/dL
尿液 M 蛋白	<4 g/24 小时		>12 g/24 小时
亚期（每个期别）	A - 肌酐 < 2 mg/dL	B - 肌酐 >= 2 mg/dL
中位生存期	5 年		15 个月

参考文献：PMID 1182674 — “多发性骨髓瘤的临床分期系统。测量的骨髓瘤细胞质量与临床表现、治疗反应和生存期的相关性。” Durie BG 和 Salmon SE。Cancer。1975 年 9 月；36(3)：842-54。

国际分期系统 (2005)

ISS 分期

	I 期	II 期	III 期
β2 微球蛋白	<3.5 mg/L	非 I 期或 III 期	>=5.5 mg/L
白蛋白	>=3.5 g/dL		任何
中位生存期	62 个月	44 个月	29 个月

参考文献：PMID 15809451 — “多发性骨髓瘤的国际分期系统。” Greipp PR 等人。J Clin Oncol。2005 年 5 月 20 日；23(15)：3412-20。

治疗

治疗概述

• 孤立性浆细胞瘤
  • 45-50 Gy 照射受累骨骼
  • 手术保留用于神经系统紧急情况（脊髓压迫，某些脊柱不稳定）
  • 化疗保留用于进展为多发性骨髓瘤的患者
  • >90% 的局部控制
  • 50-60% 进展为多发性骨髓瘤
• 髓外浆细胞瘤
  • 45-50 Gy 照射受累区域和淋巴结
  • 手术 + 放疗比上呼吸道（UAD）中任何一种方式的疗效都要好，在其他部位手术没有益处
  • 化疗没有证明有益
  • 80% 的局部控制
  • 15% 进展为多发性骨髓瘤
• 多发性骨髓瘤
  • 化疗和/或骨髓移植作为主要治疗
  • 双膦酸盐静脉注射
  • 放疗姑息治疗；15-20 Gy 被认为足以
  • 对难治性病例进行半身放疗（7.5 Gy/8.5 Gy）

放射治疗

• 孤立性浆细胞瘤
  • 剂量 >45 Gy，2 Gy/次
  • 2-3 cm 边缘；脊柱一般治疗以上和以下 1 个椎体
  • 无淋巴结照射

• 髓外浆细胞瘤
  • 剂量 >45 Gy，2 Gy/次
  • 建议进行选择性淋巴结照射

• 多发性骨髓瘤
  • 在 MM 中，目的是姑息治疗。
  • 骨骼弥漫性 MM 被认为对放射敏感，15-20 Gy 的剂量足以控制疼痛。然而，为了获得脊髓压迫的长期功能性结果，请考虑 30/10
  • 半身照射（化疗后 6 周），上半身单次 7.5 Gy，下半身单次 8.5 Gy

孤立性浆细胞瘤

• Mayo，1989 PMID 2912957 -- “骨骼孤立性浆细胞瘤：Mayo 诊所经验。” (Frassica DA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 年 1 月；16(1)：43-8.)
  • 回顾性研究。46 例孤立性浆细胞瘤患者。54% 发生在椎柱。放疗中位剂量 40 Gy（20-70 Gy）。中位随访 7.5 年
  • 结果：54% 发展为多发性骨髓瘤，11% 局部复发
  • 复发：中位失效时间 18 个月，但 23% 超过 5 年。放疗 >45 Gy 无局部失效
  • OS：5 年 74%，10 年 45%。

多发性骨髓瘤

对于多发性骨髓瘤中的脊髓压迫，另请参见 Radiation_Oncology/Palliation/Spinal_Cord_Compression

• MD Anderson，2006（1993-2005）PMID 16925080 -- “颈椎多发性骨髓瘤：疼痛和脊柱不稳定的治疗策略。” (Rao G, J Neurosurg Spine. 2006 年 8 月；5(2)：140-5.)
  • 回顾性研究。35 例颈椎 MM 转移患者，接受放疗和/或手术治疗
  • 仅放疗（未报告剂量）：20/19 患者疼痛缓解。
  • 脊柱不稳定：35/23 患者 X 光片显示不稳定，23/15 仅接受放疗治疗。放疗后脊柱不稳定无临床进展

• 汉堡，2006（1994-2004）（德国）PMID 16413695 -- “短疗程放疗不是治疗骨髓瘤引起的脊髓压迫的最佳选择。” (Rades D, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 年 4 月 1 日；64(5)：1452-7.)
  • 回顾性研究。172 例脊髓压迫放疗患者。放疗短疗程（8/1 或 20/5）或长疗程（30/10、37.5/15、40/20）。
  • 结果：52% 功能改善；47% 的非行走患者获得了行走能力
  • 运动功能改善：长疗程放疗 1 个月后 59% vs. 短疗程放疗 39%（NS），6 个月后 67% vs. 43%（SS），1 年后 76% vs. 40%（SS）和 2 年后 83% vs. 54%（NS）。长期分次方案之间没有差异。局部复发 11%（短疗程放疗）vs 5%。
  • 结论：30/10 适合长期功能性结果

• 亚利桑那大学，1993（1975-90）PMID 7683017 -- “多发性骨髓瘤的姑息放疗。” (Leigh BR, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 年 4 月 2 日；25(5)：801-4.)
  • 回顾性研究。101 例接受 316 个疗程 MM 治疗患者。
  • 剂量范围：3-60 Gy（平均 25 Gy；最常见 25-30 Gy）。分次剂量平均值：3.1 Gy。
  • 疼痛缓解：26% 完全缓解，71% 部分缓解，3% 无缓解。仅 6% 需要再次治疗（中位时间为 16 个月）。疼痛缓解率或再次治疗率与剂量无关。剂量 > 10 Gy 可观察到良好的疼痛缓解。

• 华盛顿大学，1980（1961-75）PMID 6153562 全文 -- “放射治疗在浆细胞瘤管理中的作用。” (Mill WB, Cancer. 1980 年 2 月 15 日；45(4)：647-52.)
  • 回顾性研究。128 例 MM 患者和 16 例 SPC 患者
  • MM：剂量范围高达 44 Gy。最常见 15-20 Gy。仅 6% 的区域需要在以后再次治疗。疼痛缓解：21% 完全缓解，70% 部分缓解，9% 无缓解。疼痛缓解首次出现在中位剂量 10-15 Gy 后。
  • SPC：建议剂量 >50 Gy 以提高局部控制率

化疗

• 阿霉素/聚乙二醇化阿霉素
• 长春新碱
• 硼替佐米 (Velcade) - 抑制蛋白酶体/泛素途径。抑制 NFKB（核因子 κ-B）、多种细胞因子、VEGF、成纤维细胞生长因子
• 沙利度胺 - 免疫调节剂
• 来那度胺 (Revlimid) - 沙利度胺的类似物。副作用更少
• 地塞米松 - 高剂量 [每天 40 毫克 x 4 天，休息 4 天，重复整个月] 或低剂量 [每天 40 毫克 x 4 天，休息 24 天] 每 28 天与上述疗法联合使用。
• 美法仑/泼尼松
• 环磷酰胺高剂量

试验

• 意大利，2007 PMID 17360989 -- "新诊断多发性骨髓瘤的异基因移植与自体移植比较。" (Bruno B, N Engl J Med. 2007 年 3 月 15 日；356(11):1110-20.)
  • 前瞻性研究。162 例患者，均有一个同胞。使用 VAD 治疗，随后进行美法仑 + 自体干细胞移植。如果 HLA 匹配的同胞，则进行非髓消减性 TBI（第 0 天 2 Gy）和干细胞异基因移植。如果没有 HLA 匹配的同胞，则进行髓消减性美法仑 + 第二次自体干细胞移植。中位随访 3.7 年
  • 中位 OS：异基因移植 6.7 年 vs. 自体移植 4.5 年（SS）。EFS 3 年 vs. 2.4 年（SS）
  • 结论：同胞异基因移植 + 自体移植优于串联自体移植

• IFM 99-06（法国） (2000-?)
  • 447 例患者随机分配到三组：1) 标准 MP（美法仑-泼尼松），2) MP + 反应停，3) MP 随后进行自体干细胞移植。
  • ASCO 2006 年摘要——"美法仑-泼尼松 (MP) + 反应停优于 MP 和自体干细胞移植，用于治疗新诊断的年老多发性骨髓瘤患者。" Facon T 等人。
    • 中位随访 37 个月。MP+反应停组的 PFS 改善（27.6 个月）vs 17.1（MP 组）vs 19.4（移植组），MP+T 组 SS，MP 组 vs 移植组 NS。MS 53.6 vs 32.2 vs 38.6 个月。

疗效评估

• 国际统一疗效标准
  • PMID 16855634 (2006) — "多发性骨髓瘤的国际统一疗效标准。" Durie BG 等人。白血病。2006 年 9 月；20(9):1467-73。

孤立性浆细胞瘤

• 梅奥诊所；2006 (1960-95) PMID 16741249 -- "免疫球蛋白游离轻链和骨孤立性浆细胞瘤。" (Dingli D, 血。2006 年 9 月 15 日；108(6):1979-83.)
  • 回顾性研究。包括 116 例 SBP 患者，他们在治疗前进行了 FLC 检测。排除 M 蛋白 > 3 g/dL 的患者。
  • 64% 患者有可检测的 M 蛋白；63 例患者 > 0.3 g/dL；11 例患者仅通过 IFE 检测到。M 蛋白的中间值是 0.5 g/dL。诊断时 47% 患者 FLC 比值异常。
  • 43 例患者进展为 MM，中位 TTP 为 1.8 年。诊断时 FLC 比值异常的患者有更高的进展风险。诊断后 1-2 年内 M 蛋白持续存在（0.5 g/dL 或更高）的患者也有更高的进展风险。5 年进展概率：13%（FLC 正常，1-2 年 M 蛋白正常），26%（任一风险因素异常），62%（两个风险因素均异常）
  • 结论：FLC 比值异常可以预测骨髓瘤进展

双膦酸盐

• ASCO 2007 年指南 PMID 17515569 -- "美国临床肿瘤学会 2007 年关于双膦酸盐在多发性骨髓瘤中作用的临床实践指南更新。" (Kyle RA, J Clin Oncol. 2007 年 6 月 10 日；25(17):2464-72.)
  • 如果出现溶骨性破坏或脊柱压缩性骨折，建议每 3-4 周静脉注射帕米膦酸 90 毫克，持续 2 小时，或唑来膦酸 4 毫克，持续 15 分钟，持续 2 年。在美国以外，也可以使用口服或静脉注射克罗米芬。

综述

• MGUS： (2006) PMID 17192542 — "意义未定的单克隆丙种球蛋白血症。" Blade J 等人。新英格兰医学杂志。2006 年 12 月 28 日；355(26):2765-2770。
• 2005 PMID 16212152 -- "多发性骨髓瘤：诊断和治疗。" (Rajkumar SV, Mayo Clin Proc. 2005 年 10 月；80(10):1371-82.)
• 2011 PMID 21181954 (免费全文) -- "多发性骨髓瘤：2011 年诊断、风险分层和管理更新。" (Rajkumar SV, Am J Hematol. 2011 年 1 月；86(1):57-65.)

官方指南

参见 官方指南

参考文献

• 分期：2005 年 - PMID 15809451 — "多发性骨髓瘤的国际分期系统。"Greipp PR 等人。J Clin Oncol. 2005 年 5 月 20 日；23(15):3412-20。