放射肿瘤学/肾母细胞瘤/随机

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肾母细胞瘤（威尔姆斯肿瘤）随机证据

NWTS 试验

NWTS 4 (1986-94) -- 无 RT 随机化；化疗随机化
- 随机化。1638 名患者。比较标准方案 (STD) AMD + ADR 与脉冲强化 (PI)，以及短疗程 (5-6 个月) 与长疗程 (15-16 个月)
  - I 期，FH 或间变性：AMD + VCR，STD 与 PI
  - II 期，FH：2x2 设计：AMD + VCR，STD 与 PI，以及短与长
  - 高危（FH III-IV 期或 CCSK）：2x2 设计：AMD + VCR + ADR STD 与 PI，以及短与长
- 1998 年 2 年 PMID 9440748 — “威尔姆斯肿瘤患者单剂量和分次剂量施用放线菌素 D 和阿霉素的比较：来自美国国家威尔姆斯肿瘤研究组的报告。”（Green DM 等人。J Clin Oncol. 1998 年 1 月；16（1）：237-45。）
  - 分次结果：STD 的无病生存率为 91%，而 PI 的无病生存率为 91%（NS）
  - 结论：脉冲强化化疗与标准分次化疗相当，毒性更低，在物流上更容易

NWTS 3 (1979-1985) -- 高剂量 RT 与低剂量 RT；低剂量 RT 与无 RT
- 随机化。1439 名患者。治疗根据分期和组织学进行调整；FH 占 90%，间变性占 4%，CCSK 占 4%，RTK 占 2%。II 和 III 期采用 2x2 设计。RT 以 1.8 Gy/fx 给药，大范围以 1.5 Gy/fx 给药。评估 RT 剂量和化疗强度
  - I 期，FH：无 RT。AMD + VCR，持续 10 周或 6 个月。
  - II 期，FH：无 RT 与 20 Gy。AMD+VCR+ADR 与强化 AMD+VCR，两者均持续 15 个月。
  - III 期，FH：RT 10 Gy 与 20 Gy。AMD+VCR+ADR 与强化 AMD+VCR，两者均持续 15 个月。
  - IV 期和所有 UH：根据 NWTS 2 给予 RT，然后 AMD+VCR+ADR 与 AMD+VCR+ADR+ 环磷酰胺，两者均持续 15 个月。
- 1989 年 4 年 PMID 2544249 — “威尔姆斯肿瘤的治疗。第三次美国国家威尔姆斯肿瘤研究的结果。”（D'Angio GJ 等人。Cancer. 1989 年 7 月 15 日；64（2）：349-60。）
  - I 期 FH 结果：持续 10 周的无病生存率为 89%，而持续 6 个月的无病生存率为 91%（NS）
  - II 期 FH 结果：无 RT 与 RT 20 Gy 之间无差异。化疗方案之间也无差异
  - III 期，FH 结果：RT 10 Gy 与 RT 20 Gy 之间无差异。化疗方案之间也无差异
  - IV 期和 UH 结果：环磷酰胺并未改善结果
  - RT 结论：II 期 FH 不需要 RT；III 期 FH 使用双联化疗时，RT 10 Gy 足够

NWTS 2 (1974-78) -- 化疗随机化
- 随机化。513 名患者。手术优先。RT 在手术后 10 天内进行，剂量计划与 NWTS 1 相同。如果出现肺转移，则进行 12 Gy 全胸部照射（在 14 Gy 时出现毒性）；如果出现肝脏/脑转移，则进行 30 Gy
  - I 组（35%）：放线菌素 D + 长春新碱，持续 6 个月，然后进行手臂 1）观察或手臂 2）额外 9 个月的化疗。任何人都没有进行 RT，假设在年龄 >2 时添加 VCR 可以避免需要辅助 RT，并将结果与历史结果进行比较
  - II-IV 组：所有人进行 RT，然后进行手臂 1）放线菌素 D + 长春新碱或手臂 2）放线菌素 + 长春新碱 + 阿霉素。两臂均持续 15 个月
- 1981 年 2 年 PMID 6164480 — “威尔姆斯肿瘤的治疗：第二次美国国家威尔姆斯肿瘤研究的结果。”（D'Angio GJ 等人。Cancer. 1981 年 5 月 1 日；47（9）：2302-11。）
  - I 组结果：两臂之间的无病生存率或总生存率无差异。年龄 >2 2 年总生存率比较：NWTS2（AMD+VCR，无 RT）为 89%，而 NWTS1（AMD+RT）为 77%，而 NWTS1（AMD，无 RT）为 51%。腹腔复发率 <5%
  - II-IV 组结果：AMD + VCR 的无进展生存率为 62%，而 AMD + VCR + 阿霉素的无进展生存率为 77%（SS）
  - RT 结论：在接受双联化疗的 I 组患者中，RT 不必要

NWTS 1 (1969-74) -- I 组辅助 RT 与辅助化疗
- 随机化。259 名患者。手术优先。RT 在手术后 2 天内进行。剂量为 0-18 个月 18-24 Gy，18-30 个月 24-30 Gy，30-40 个月 30-35 Gy，>40 个月 35-40 Gy。范围：I/II 组为侧腹，III 组为全腹
  - I 组（n=163）：手臂 1）RT + 放线菌素 D 或手臂 2）仅放线菌素 D
  - II/III 组（n=100）：手术 + RT 和手臂 1）放线菌素 D 或手臂 2）长春新碱或手臂 3）放线菌素 D + 长春新碱
  - IV 组（n=26）：手臂 1）手术 + RT + 辅助化疗或手臂 2）新辅助长春新碱 + 手术 + RT + 辅助化疗
- 1976 年 2 年 PMID 184912，1976 年 — “威尔姆斯肿瘤的治疗：美国国家威尔姆斯肿瘤研究的结果。”（D'Angio GJ 等人。Cancer. 1976 年 8 月；38（2）：633-46。）
  - I 组结果：年龄 <2 岁：RT 为 90%，而无 RT 为 88%（NS）；年龄 >2 岁 RT 为 77%，而无 RT 为 58%（SS）。无 RT 的隔膜下失败率更高，导致生存率更低
  - II/III 组结果：放线菌素 D 为 57%，长春新碱为 55%，联合治疗为 81%（SS）
  - RT 结论：对于接受放线菌素 D 治疗的年龄 <2 岁的 I 组患者，辅助 RT 不必要，但对于年龄 >2 岁的患者很重要。

SIOP 试验

SIOP 93-01 (1993-2000) -- 短期与长期辅助化疗
- 随机化。847 名患者，不包括 IV 期和双侧患者。术前化疗，然后手术，然后进行风险适应治疗。在 I 期中度风险/间变性患者中，随机化进行 3 个疗程的辅助化疗或 1 个疗程的辅助化疗。良性肿瘤治疗率为 1.3%，手术 I 期为 61%，II 期 LN0 为 24%，II 期 LN+ 为 5%，III 期为 7%。组织学低风险为 3%，中度风险为 90%，高风险为 7%
- 2004 年 PMID 15175957 -- “SIOP 93-01/GPOH 试验和研究治疗单侧非转移性威尔姆斯肿瘤患者的结果。”（Reinihard H，Klin Padiatr. 2004 年 5 月-6 月；216（3）：132-40。）
  - 结果：短期辅助化疗为 90%，而长期辅助化疗为 91%（NS）
  - 结论：I 期中度风险（44% 的患者）术后化疗可以缩短至 4 周

SIOP-9 (1987-1993) -- 短期与长期新辅助化疗
- 随机化。382 名患者。手臂 1）4 周的放线菌素 D + 长春新碱或手臂 2）8 周的相同化疗。然后手术和风险分层治疗：I 期 FH 观察，I 期 SH/间变性 VCR+AMD 持续 4 个月；II-III 期 FH/SH VCR + AMD + 蒽环类药物持续 6 个月。II-III 期间变性/CCSK AMD + VCR + 蒽环类药物 + 伊福司氨持续 9 个月。给予 RT：II 期 LN0 无 RT，II 期 LN+/III 期 15 Gy
- 2001 年 PMID 11208843 -- “6 个月以上儿童单侧非转移性威尔姆斯肿瘤术前治疗的最佳持续时间：第九次国际儿童肿瘤学会威尔姆斯肿瘤试验和研究的结果。”（Tournade MF，J Clin Oncol. 2001 年 1 月 15 日；19（2）：488-500。）
  - 结果：术前疗程更长没有益处
  - 腹腔复发：II 期 LN0（无 RT）：7%
  - 结论：4 周的新辅助化疗应该是标准方案

SIOP-6 (1980-1987) -- 风险适应随机化
- 随机化。509 名患者。风险适应治疗。新辅助化疗（AMD+VCR），手术，然后根据分期和 LN 受累情况分配。
  - I 期：4 个月（短期）与 9 个月（长期）辅助化疗
  - II 期 LN0：辅助 RT 20 Gy 与无 RT（由于无 RT 组失败率高，该试验过早停止
  - II 期 LN+/III 期：强化 VCR + AMD 与 VCR + AMD + 阿霉素。RT 30 Gy + 5 Gy 增强剂量照射残留疾病
- 1993 年 5 年 PMID 8388918 -- “第六次国际儿童肿瘤学会威尔姆斯肿瘤试验和研究的结果：威尔姆斯肿瘤的风险适应治疗方法。”（Tournade MF，J Clin Oncol. 1993 年 6 月；11（6）：1014-23。）
  - 结果：2 年无进展生存率和 5 年总生存率
    - I 期：短期无进展生存率为 92%，而长期无进展生存率为 88%（NS）；总生存率为 95% 与 92%（NS）
    - II 期 LN0：RT+ 的无进展生存率为 72%，而 RT- 的无进展生存率为 78%；总生存率为 88% 与 855（NS） - （试验过早停止，支持 RT+，因为第一年 RT- 组连续发生 6 次失败，而 RT+ 组没有发生失败）
    - II 期 LN+/III 期：VCR+AMD 的无进展生存率为 49%，而 VCR+AMD+阿霉素的无进展生存率为 74%（SS）；总生存率为 77% 与 80%（NS）
  - 结论：风险适应治疗是可能的。对于 LN+，需要继续进行 RT 或进行更多化疗

SIOP-5 (1977-1979) -- 新辅助化疗与化疗-RT
- 随机化。164 名患者。手臂 1）术前 RT 20 Gy + 同时放线菌素 D，然后手术，然后术后 RT 15 Gy 或手臂 2）术前放线菌素 D + 长春新碱，然后手术，然后术后 RT 30 Gy。两臂均进行维持治疗放线菌素 D + 长春新碱。主要标准是术前治疗对手术结果的有效性
- 1983 年 4 年 PMID 6321673 -- “威尔姆斯肿瘤术前化疗的有效性：国际儿童肿瘤学会 (SIOP) 临床试验的结果。”（Lemerle J，J Clin Oncol. 1983 年 10 月；1（10）：604-9。）
  - 结果：肿瘤大小或手术过程中肿瘤破裂无差异；化疗导致坏死和肿瘤组织学畸形更少。4 年无病生存率化疗为 76%，化疗-RT 为 69%（NS），总生存率化疗为 89，化疗-RT 为 83%（NS）。失败模式无差异
  - 降期：43% 的患者在手术时为 yI 期，因此可能不需要术后 RT
  - 结论：单独的新辅助化疗与新辅助化疗-RT 相当

SIOP-1 (1971-1974) -- 术前与术后 RT
- 随机化。195 名患者。2x2 设计。手臂 1）术前 RT 20 Gy + 手术 + 术后 RT（I 期无，II-III 期 15 Gy）或手臂 2）术后 RT（I 期 20 Gy，II-III 期 30 Gy）。由于结果更差，术后 RT 组过早结束。放线菌素 D 单疗程与 15 个月疗程
- 1976 年 PMID 184913 -- “术前放射治疗与术后放射治疗，放线菌素 D 单疗程与多疗程，治疗威尔姆斯肿瘤。由国际儿童肿瘤学会 (S.I.O.P.) 进行的对比临床试验的初步结果。”（Lemerle J，Cancer. 1976 年 8 月；38（2）：647-54。）
  - RT 结果：手术过程中肿瘤破裂率，术前 RT 为 4%，而术后 RT 为 31%（SS）。无病生存率或总生存率无差异。术后组停止，因为在 11 名患者中，手术过程中出现大量肿瘤破裂，需要进行升级和全腹照射
  - 化疗结果：单疗程与多疗程之间无差异
  - 结论：术前 RT 优于术后 RT，因为它导致手术过程中肿瘤破裂更少

英国 CCSG 试验

UKW3 (1991-2001)
- 随机对照试验。205 例肾脏肿瘤患者。方案 1) 立即手术 vs. 方案 2) 活检，然后进行 6 周术前化疗 (AMD+VCR)，之后进行手术。两组均接受风险调整后的术后治疗。术后 RT FH 20 Gy，UH 30 Gy。91% 的患者确诊为肾母细胞瘤，CCSK 4%。
- 2006 PMID 16904312 -- “立即肾切除术与术前化疗治疗非转移性肾母细胞瘤：英国儿童癌症研究组随机对照试验 (UKW3) 的结果。”（Mitchell C, Eur J Cancer. 2006 Oct;42(15):2554-62。）
  - 分期分布：手术组 vs. 化疗组 I 期 65% vs. 54%，II 期 24% vs. 15%，III 期 10% vs. 30%（SS）。这导致接受 RT 或阿霉素的儿童减少了 20%。
  - 结果：5 年 EFS 两组均为 80%（NS），OS 两组均为 89%（NS）
  - 结论：新辅助化疗将患者转移到更好的分期，因此减少了辅助治疗。