放射肿瘤学/神经母细胞瘤

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神经母细胞瘤

流行病学

源自原始交感神经节细胞的一系列肿瘤
儿童第三大常见癌症（8-10%），仅次于白血病和脑肿瘤
- 儿童最常见的颅外实体恶性肿瘤
- 婴儿最常见的恶性肿瘤（所有病例中的一半）
发病率 9/1,000,000 -> 美国每年约 650 名儿童。
诊断中位年龄 17 个月
- 75% <2 岁
- 90% <5 岁
大多数是散发性的，尽管 1-2% 表现为常染色体显性遗传，并更早出现
嗅神经母细胞瘤，也称为嗅神经母细胞瘤，可能是一种相关的诊断

表现

具有广泛的临床表现和副肿瘤综合征。
从良性局灶性病变到转移性疾病的自发缓解到侵袭性广泛播散的肿瘤的“古怪的自然史”
可能发生在交感神经系统的任何部位
- 肾上腺 40%
- 腹腔神经节 25%
- 胸神经节 15%
- 颈神经节 5%
- 盆腔神经节 5%
转移性约 60% 在出现时
- “有利”通常为肝脏、皮肤
- “不利”通常为骨髓、骨骼（眼眶、颅骨）
典型症状为腹部肿胀或疼痛、腹泻/便秘、骨痛、眶周肿胀
副肿瘤综合征（罕见）
- 血管活性肠肽分泌：顽固性腹泻
- 眼震-肌阵挛-共济失调综合征（1-3%）：眼球舞动、节律性抽搐、共济失调
脊髓压迫（7-15%）是一种肿瘤学急症
正常的交感组织分泌儿茶酚胺，VMA 或者HVA在 90% 的患者尿液中发现，但 VMA 或 HVA 筛查没有价值

评估

病史：腹泻/便秘、共济失调
体格检查：神经功能、皮肤转移（红色紫色隆起性病变）、眶周瘀斑^{[检查拼写]}
实验室检查：尿儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、VMA 和 HVA）
影像学检查：腹部超声、CT/MRI 定义范围、骨扫描、间位碘苄基胍 (MIBG，去甲肾上腺素的化学类似物) 扫描
骨髓活检

病理

源自原始交感神经节细胞的一系列肿瘤（从最不分化到最分化）
- 神经母细胞瘤（约 85%）
- 神经节神经母细胞瘤（约 10%）
- 神经节瘤（约 1%） - 被认为是良性肿瘤
根据神经类型细胞（原始神经母细胞、成熟神经母细胞、神经节细胞）和间质性雪旺型细胞（雪旺母细胞、成熟雪旺细胞）之间的平衡进行分类
大多数未分化的神经母细胞瘤完全由神经母细胞组成，雪旺氏（间质）细胞很少 (小圆形蓝色细胞)
对以下项目呈阳性：神经元特异性烯醇化酶、突触素、嗜铬粒蛋白 A、神经元丝、S100、NB84
Shimada 系统（“有利”与“不利”） - 基于患者年龄、丰富的或贫乏的间质、结节性、分化程度、有丝分裂-核碎裂指数 (MKI)
国际神经母细胞瘤病理分类系统 (PMID 10421273，1999)
- 有利
  - 神经母细胞瘤，<1.5 岁，低/中度 MKI 肿瘤，分化不良或分化中
  - 神经母细胞瘤，1.5-5 岁，分化中，低度 MKI 肿瘤
  - 神经节神经母细胞瘤，混合型
  - 神经节瘤
- 不利
  - <1.5 岁，未分化或高度 MKI 肿瘤
  - 1.5-5 岁，未分化/分化不良肿瘤或中度/高度 MKI 肿瘤
  - >5 岁，任何肿瘤
  - 神经节神经母细胞瘤，结节型

分子生物学

更具侵略性
- MYCN 基因扩增（5-400 倍）约 25%。MYCN 是一种 DNA 结合转录因子，已知会导致恶性转化。婴儿 4S 带有 MYCN 的 3 年 OS <50% 与不带 MYCN 的 >90%
- 染色体缺失 1p（23%）和 11q（35%）
- 染色体增益 17q（约 50%）
侵略性较低
- DNA 倍性。2 年 EFS 三倍体 94% 与二倍体 MYCN- 45% 与二倍体 MYCN+ 11%

分期

国际神经母细胞瘤风险分组分期系统 (INRGSS)

分期系统；2009 (PMID 19047290)

开发该系统是因为 INSS 分期系统基于手术切除程度，因此不适合诱导方法。该系统允许根据治疗前特征进行全球范围内结果比较
L1 期 - 局部肿瘤未累及重要结构，如图像定义的风险因素列表中所定义，并局限于一个身体部位
L2 期 - 局部区域性肿瘤，存在一个或多个图像定义的风险因素
- 扩展到两个身体部位：颈部-胸部；胸部-腹部；腹部-骨盆
- 颈部：肿瘤包裹颈动脉和/或椎动脉和/或颈内静脉，肿瘤延伸至颅底，肿瘤压迫气管
- 颈胸交界处：肿瘤包裹臂丛神经根；肿瘤包裹锁骨下血管和/或椎动脉和/或颈动脉；肿瘤压迫气管
- 胸部：肿瘤包裹主动脉和/或主要分支；肿瘤压迫气管和/或主要支气管；下纵隔肿瘤，浸润 T9 和 T12 之间的肋椎交界处
- 胸腹：肿瘤包裹主动脉和/或腔静脉
- 腹部/骨盆：肿瘤浸润肝门和/或肝十二指肠韧带；肿瘤包裹上肠系膜动脉在肠系膜根部的分支；肿瘤浸润腹腔动脉和/或上肠系膜动脉的起源；肿瘤侵犯一个或两个肾蒂；肿瘤包裹主动脉和/或腔静脉；肿瘤包裹髂血管；盆腔肿瘤越过坐骨大切迹
- 脊髓内肿瘤延伸，无论部位，只要符合以下条件之一：轴向平面上脊髓管被侵犯超过三分之一，或无法看到脊髓周围的软脑膜间隙，或脊髓信号异常。
- 邻近器官/结构的浸润：心包、膈肌、肾脏、肝脏、十二指肠-胰腺阻滞和肠系膜。
- 需要记录但并非 IDRF 的情况：多灶性原发肿瘤；胸腔积液，无论是否有癌细胞；腹水，无论是否有癌细胞。
M 期 - 远处转移性疾病（MS 期除外）。
MS 期 - 18 个月以下儿童的转移性疾病，转移仅限于皮肤、肝脏和/或骨髓。

国际神经母细胞瘤分期系统 (INSS)

修订版；1993 年 (PMID 8336186)

1 期 - 局部肿瘤。肿瘤完全切除，无论是否伴有显微镜下残留病灶。代表性同侧淋巴结在显微镜下呈阴性（与原发肿瘤一起切除的淋巴结可能呈阳性）。
2A 期 - 局部肿瘤，肿瘤未完全切除。代表性同侧非粘连淋巴结在显微镜下呈阴性。
2B 期 - 局部肿瘤，无论是否未完全切除。同侧非粘连淋巴结呈阳性。对侧淋巴结肿大，在显微镜下呈阴性。
3 期 - 不可切除的肿瘤跨越中线浸润，无论是否伴有区域淋巴结受累。单侧肿瘤，伴有对侧区域淋巴结受累。中线肿瘤，双侧浸润性扩展（不可切除）或区域淋巴结受累。
4 期 - 肿瘤扩散至远处淋巴结、骨骼、骨髓、肝脏和/或其他器官（4S 期定义除外）。
4S 期 - 原发肿瘤局限于 1 期、2A 期或 2B 期定义的部位。扩散局限于肝脏、皮肤和/或 <10% 的骨髓（1 岁以下婴儿）。

原始版；1988 年 (PMID 8336186)

1 期 - 局部肿瘤局限于起源部位。肿瘤完全切除，无论是否伴有显微镜下残留病灶。可识别同侧和对侧淋巴结在显微镜下呈阴性。
2A 期 - 单侧肿瘤，未完全切除。可识别同侧和对侧淋巴结在显微镜下呈阴性。
2B 期 - 单侧肿瘤，未完全切除。同侧淋巴结呈阳性。可识别对侧淋巴结在显微镜下呈阴性。
3 期 - 肿瘤跨越中线浸润，无论是否伴有区域淋巴结受累。单侧肿瘤，伴有对侧区域淋巴结受累。中线肿瘤，双侧区域淋巴结受累。
4 期 - 肿瘤扩散至远处淋巴结、骨骼、骨髓、肝脏和/或其他器官（4S 期定义除外）。
4B 期 - 原发肿瘤局限于 1 期或 2 期定义的部位。扩散局限于肝脏、皮肤和/或骨髓。

以往的分期系统。

圣裘德/POG；1983 年 - PMID 6848729 (1983 年)
- 外科病理分期。
- POG A：原发肿瘤完全切除，未粘连于原发肿瘤的淋巴结呈阴性，肝脏在组织学上呈阴性。
- POG B：原发肿瘤未完全切除，LN -，肝脏 -。
- POG C：完全或部分切除，LN+，肝脏 -。
- POG D：远处 LN、骨骼、骨髓、肝脏或皮肤。
- POG DS：1 岁以下婴儿，患有 IV-S 期。
儿童癌症研究组 (CCSG)；1971 年 (Evans, 1971, PMID 5100400; Evans, 1980, PMID 7370930)
- 临床分期。
- Evans I：肿瘤局限于器官或结构。
- Evans II：肿瘤连续延伸至器官以外，但不跨越中线或累及同侧淋巴结。
- Evans III：肿瘤延伸至中线以外或累及双侧淋巴结。
- Evans IV：远处疾病，累及骨骼、骨髓、软组织或远处淋巴结。
- Evans IV-S：1 期或 2 期，但存在肝脏、皮肤或骨髓转移。

风险组。

INRG 风险组；2009 年 (PMID 19047291)

预后因素：INRG 分期（见上文）、年龄、组织学、级别、MYCN、11q 畸变、倍体性。
治疗前分类：16 种（A-R）。
治疗前风险组：极低风险、低风险、中度风险、高风险。

INRG 分期

年龄

组织学

级别

MYCN

11q

倍体性

风险组

风险

L1/L2

成熟性神经节瘤

混合性神经节瘤

A

极低风险

L1

除外

A 风险组

否

B

极低风险

L1

除外

A 风险组

扩增

K

高风险

L2

<1.5

除外

A 风险组

否

D

低风险

L2

<1.5

除外

A 风险组

否

是

G

中度风险

L2

≥ 1.5

结节性神经节瘤

NB

分化

否

E

低风险

L2

≥ 1.5

结节性神经节瘤

NB

分化

否

是

H

中度风险

L2

≥ 1.5

结节性神经节瘤

NB

低分化

否

H

中度风险

L2

≥ 1.5

结节性神经节瘤

NB

扩增

N

高风险

M

< 1.5

否

超二倍体

F

低风险

M

< 1

否

二倍体

I

中度风险

M

1-1.5

否

二倍体

J

中度风险

M

< 1.5

扩增

二倍体

O

高风险

M

≥ 1.5

P

高风险

MS

< 1.5

否

C

极低风险

MS

< 1.5

否

是

Q

高风险

MS

< 1.5

扩增

R

高风险

空白字段 =“任何”；二倍体 =（DNA 指数 ≤ 1.0）；超二倍体 =（DNA 指数 > 1.0，包括近三倍体和近四倍体肿瘤）；GN = 神经节瘤；GNB = 神经节瘤母细胞瘤；Amp = 扩增；L1 = 局部肿瘤局限于一个身体区域，且无影像定义的风险因素 (IDRF)；L2 = 局部区域肿瘤，存在一个或多个 IDRF；M = 远处转移性疾病（MS 期除外）；MS = 转移性疾病局限于皮肤、肝脏和/或 18 个月以下儿童的骨髓。极低风险 = 5 年无事件生存率 > 85%；低风险 = 5 年无事件生存率 ≥ 75% 至 85%；中度风险 = 5 年无事件生存率 ≥ 50% 至 75%；高风险 = 5 年无事件生存率 < 50%。EFS = 无事件生存率。

POG 风险组

风险组	INSS 分期	年龄	N-Myc 扩增	组织学	Shimada 倍体性
低风险	1 期	任何	任何	任何	任何
低风险	2A/B 期	除以下情况外，任何情况	任何	任何	任何
低风险	4S 期	婴儿	否	任何	>1
中度风险	3 期	婴儿	否	任何	任何
中度风险	3 期	>1 岁	否	有利	任何
中度风险	4 期	婴儿	否	任何	任何
中度风险	4S 期	婴儿	否	不利	任何
中度风险	4S 期	婴儿	否	任何	=1
高风险	2A/2B 期	>1 岁	是	不利	任何
高风险	3 期	婴儿	是	任何	任何
高风险	3 期	>1 岁	扩增或不良		任何
高风险	4 期	婴儿	是	任何	任何
高风险	4 期	>1 岁	任何	任何	任何
高风险	4S 期	婴儿	是	任何	任何

1-2 期 - 一直为低风险
3 期 - 中度风险或高风险
4 期 - 中度风险或高风险
4S 期 - 可能为低风险、中度风险或高风险

研究

与风险相关的治疗

POG 8743 - PMID 9060959 —“婴儿不可切除或转移性神经母细胞瘤的遗传分期：一项儿科肿瘤组研究。” Bowman LC 等。J Natl Cancer Inst. 1997 年 3 月 5 日；89（5）：373-80。
婴儿。接受标准化化疗。结果表明，与二倍体患者相比，超二倍体患者对治疗的反应更良好。NYMC 基因扩增和 LDH 升高是预示预后较差的预测因素。
POG 9243 -
POG 8742 和 POG 9244 - PMID 9516866 —“根据初始肿瘤切除程度判断生物学预后良好的神经母细胞瘤患儿的无事件生存率：来自儿科肿瘤组的结果。” Strother D 等。Eur J Cancer. 1997 年 10 月；33（12）：2121-5。
年龄 > 1 岁的患者，INSS 2B 期和 3 期。

低风险

POG 9641 NCT00003119
- 目的：仅对低风险疾病进行支持性护理。
- 结果：对于所有 915 名符合条件的患者，5 年无事件生存率 (EFS) 和总生存率 (OS) 分别为 89% ± 1% 和 97% ± 1%。对于无症状 2a 期或 2b 期疾病患者，5 年 EFS 和 OS 分别为 87% ± 2% 和 96% ± 1%。在 2b 期疾病患者中，对于具有不良组织学或二倍体肿瘤的患者，EFS 和 OS 显着降低，对于年龄 ≥ 18 个月的患者，OS 显着降低。对于 1 期和 4s 期 NBL 患者，5 年 OS 率分别为 99% ± 1% 和 91% ± 1%。在诊断时需要化疗的患者，5 年 OS 为 98% ± 1%。在手术后观察的所有患者中，有 11.1% 出现了疾病复发或进展。
- 结论：仅在手术后，无症状低风险 2a 期和 2b 期 NBL 患者可以实现极佳的生存率。立即使用化疗可能仅限于一小部分低风险 NBL 患者。年龄较大或具有二倍体或不良组织学肿瘤的 2b 期疾病患者预后较差。未来的研究将努力完善风险分类。

GPOH NB95-S 和 NB97（德国）（1995-2004 年）
- 前瞻性研究。340 名婴儿，年龄 <1 岁，患有 1-3 期，且 MYCN-。如果手术风险较低（56%），则进行手术；如果存在威胁生命的症状（17%），则仅进行化疗。93 名患者（27%）接受观察，每 6 周进行超声检查，每 3 个月进行 MRI 检查。
- 2008 年 PMID 18349403 --“局限性婴儿神经母细胞瘤常表现为自发性消退：前瞻性试验 NB95-S 和 NB97 的结果。”（Hero B，J Clin Oncol. 2008 年 3 月 20 日；26（9）：1504-10。）
  - 对 93 名仅接受观察的患者进行亚组分析。
  - 结果：自发性消退占 47%，无变化占 11%，局部进展/4S 期进展占 38%，4 期进展占 4%。消退时间变化，在诊断后 1-18 个月，有 34% 的患者超过 1 年。中位 OS、3 年 OS 和 MDFS 与接受手术或化疗的患者无显着差异。
  - 结论：在患有局限性神经母细胞瘤的婴儿中，经常观察到自发性消退，并且不仅限于生命的第一年。等待观察策略是合理的。

1-2 期

仅进行手术

POG 8104/POG 8441 (1981-86)
- 前瞻性研究。101 名患者，患有 POG/圣裘德 A 期（与 INSS 1 期相同，但允许淋巴结粘连于肿瘤，但在切除过程中被切除）。方案允许所有分期，但本报告重点关注 A 期。
  - 治疗：仅进行手术切除。
- PMID 3411339，1988 年 —“局部神经母细胞瘤的手术治疗：一项儿科肿瘤组研究。” Nitschke R 等。J Clin Oncol. 1988 年 8 月；6（8）：1271-9。
  - 2 年 DFS 为 89%。
- 结论：对于 A 期（相当于 1 期），手术是足够的治疗方法。

3-4 期

高危

CCG 3891 (1991-96)
- 随机对照。539 例患者。高危、Evans IV 期，或 III 期伴 MYCN 扩增、铁蛋白升高或不良组织学。
  - 初始化疗：5 个疗程顺铂、阿霉素、依托泊苷和环磷酰胺。手术和放疗：在第 4 和第 5 个疗程之间进行，针对残留的病灶。
  - 随机分组：1) 骨髓消融治疗和自体骨髓移植（ABMT）联合全身照射 vs. 2) 强化非骨髓消融化疗（顺铂、依托泊苷、阿霉素、伊福司 x 3 个疗程）
  - 第二次随机分组：+/- 6 个疗程 13-顺式维甲酸（异维A酸）
- PMID 10519894, 1999 — “高危神经母细胞瘤的强化化疗、放疗、自体骨髓移植和 13-顺式维甲酸治疗：儿童癌症组”。Matthay KK 等人. N Engl J Med. 1999 年 10 月 14 日；341(16):1165-73。
  - 3 年无进展生存率（EFS）34%（ABMT）vs. 22%，46%（维甲酸）vs. 29%。
- 结论：ABMT 和 13-顺式维甲酸对高危患者有生存益处。

4S 期

CCG 3881 (1989-95)
- 前瞻性研究。80 例患者。Evans IV-S 期（与 INSS 4S 相符）。49 例患者进行了手术分期。该试验纳入了良好、中等和部分高危神经母细胞瘤，但报告仅关注 IV-S 期患者。
  - 治疗：仅提供支持性护理。31 例患者进行了切除术。对于肿瘤快速生长和危及重要器官的患者，进行了化疗 +/- 放疗。
- PMID 10653863, 2000 — “支持性护理或极少治疗的 IV-S 期神经母细胞瘤的良好生物学特征和预后：儿童癌症组研究”。Nickerson HJ 等人. J Clin Oncol. 2000 年 2 月；18(3):477-86。
  - 中位随访 43 个月。5 年无进展生存率（EFS）为 86%，总生存率为 92%。57% 的患者仅需要支持性护理。小于 2 个月龄的婴儿 EFS 较差。96% 的患者组织学良好，没有患者出现 MYCN 扩增。
- 结论：许多 IV-S 期患者无需治疗即可获得良好的生存率。

腹部神经母细胞瘤

埃默里大学；2005 年 PMID 16302219 -- “腹部神经母细胞瘤的常规放疗与调强放疗比较”。（Paulino AC, Pediatr Blood Cancer. 2005 年 11 月 21 日；[提前在线出版]）
- 回顾性研究。6 名儿童，比较了 3 种不同的放疗技术。
  - 技术 A：平行对置的 AP/PA 野到中线
  - 技术 B：调强放疗，CTV = 化疗后的肿瘤 + 1.5 厘米边缘；PTV = CTV + 0.5 厘米边缘
  - 技术 C：与 B 相同，但 PTV 包括椎体
- 结论：“使用三种技术，PTV 和 CTV 的剂量没有显著差异。虽然技术 C 是针对中线肿瘤在肾脏剂量方面的最佳放疗方法，但其代价是肝脏、胃和脾脏的平均剂量更高。这与理论上的继发性恶性肿瘤发生率增加，应在使用 IMRT 技术治疗儿童时予以考虑。对于偏侧肿瘤，IMRT 未被发现优于传统的 AP/PA 野。”

治疗概述

低风险
- 仅进行手术
- 持续或复发化疗（卡铂/依托泊苷或卡铂/环磷酰胺/阿霉素）
- 复发挽救放疗
中危
- 手术后化疗
- 化疗：组织学良好者进行短期化疗（4 个疗程）。组织学不良者进行长期化疗（8 个疗程）。
- 局部持续或复发疾病的放疗（18 至 30 Gy）
高危
- 初始切除或活检
- 积极的诱导化疗
- 最大程度的手术切除，以实现完全缓解或肿瘤减瘤
- 骨髓消融治疗和 ABMT（可能使用全身照射）
- 诱导后原发灶和转移灶的巩固放疗，移植前扫描中 MIBG 摄取持续阳性
4S 期
- 如果因肝脏巨大肿大导致急性呼吸窘迫综合征或腹腔室综合征

放疗技术

照射野（根据 Perez 第 8 版）
- 原发肿瘤 + 2 厘米边缘到阻挡边缘
- 如果在疾病过程中任何时候出现放射学或病理学上淋巴结受累，则应照射区域淋巴结
- 由于严重的并发症，通常不建议进行选择性纵隔照射
剂量
- 18 个月以下儿童：15 Gy + 5-10 Gy 加量
- 年长儿童：15-20 Gy + 5-10 Gy 加量
- 4S 期：肝脏 4.5 Gy 分 3 次（1.5 Gy/次）。

外部链接

medhelp.org - 涵盖分期等的优质资源。