放射肿瘤学/儿科/中枢神经系统 PNET

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幕上 PNET

• 占儿童中枢神经系统肿瘤的<5%
• 患者通常出现与颅内压升高相关的症状
• 胚胎肿瘤，由未分化/分化不良的神经上皮细胞组成，这些细胞可以沿神经元、星形胶质细胞、室管膜细胞、肌肉或黑色素细胞系分化
  • 明显的神经元分化 = 脑神经母细胞瘤
  • 存在神经节细胞 = 神经节神经母细胞瘤
  • 起源于松果体区域 = 松果体母细胞瘤
• 与髓母细胞瘤（幕下 PNET）相比，通常具有更具侵略性的性质，并快速进展
  • 德国 HIT 试验：3 年 PFS ST-PNET PFS 49% 对比相同方案上的标准风险髓母细胞瘤 78%
  • CCG 921 试验：5 年 PFS ST-PNET M0 53% 对比髓母细胞瘤 M0 71%；M+ 29% 对比 52%，相同方案
• ST PNET 与髓母细胞瘤的遗传改变不同
• 可能发生在中枢神经系统的任何地方
• 历史上，根据与髓母细胞瘤相同的方案进行治疗；现在的治疗策略与高风险髓母细胞瘤相当
  • 历史上，POG 将 PNET 和髓母细胞瘤视为不同的实体，而 CCG 将它们一起报告
• 根据德国 HIT 87/92 试验，即使在强化化疗的情况下，也无法在年轻（<3 岁）患者中消除 RT，延迟应<6 个月。类似地，在 CCG 和 POG 方案中，仅接受化疗的婴儿往往会进展并死于疾病

不良预后因素

• 诊断时播散性疾病 (M+)
• 年轻年龄 <3
• 非小脑（髓母细胞瘤）、非松果体（松果体母细胞瘤）原发

研究

• CCG 99701（正在进行）
  • I/II 期。同步/维持化疗的可行性。中央原始胚胎肿瘤（PNET、ATRT、髓母细胞瘤、室管膜母细胞瘤、髓母细胞瘤、海绵状母细胞瘤、髓母上皮瘤、神经母细胞瘤、松果体母细胞瘤）。无 M4 病。RT CSI 36/20，随后肿瘤增强至 53-58.6 Gy，1.8 Gy/fx，同步卡铂/长春新碱，随后维持长春新碱/环磷酰胺或顺铂/长春新碱/环磷酰胺

• HIT-SKK87 和 HIT-SKK92 (1987-1992, 1992-1997)
  • HIT-SKK87：低风险（完全切除，M0）和年龄<2.5 仅接受维持化疗，直到 3 岁或进展时进行 RT。高风险（部分切除，M+）和年龄 2.5-3 诱导化疗/维持化疗，直到 3 岁或进展时进行 RT
  • HIT-SKK92：术后化疗 x3 个疗程，如果 CR 则不进行 RT。如果 PR 并<18 个月，则进行更多化疗，如果 PR 并>18 个月，则进行 RT。
  • RT 作为 CSI 35.2/22 Gy + 20/10 Gy 增强；如果无残留疾病，则降至 CSI 24 Gy + PF 增强至 55 Gy
  • 2006 PMID 16575007 -- "放射治疗在年轻儿童幕上原始神经外胚层肿瘤中的作用：德国 HIT-SKK87 和 HIT-SKK92 试验结果。"（Timmermann B，J Clin Oncol. 2006 年 4 月 1 日；24（10）：1554-60。）
    • 两项试验共纳入 29 名儿童。15 名儿童未进行 RT。
    • 3 年结局：OS 17% 和 PFS 15%。仅 RT 为阳性预测因素
  • 结论：结局不令人满意。即使进行强化化疗，省略 RT 也会危及生存。建议将 RT 的延迟限制在最长 6 个月

• 德国 HIT 88/89 和 HIT 91 (1991-97)
  • 先导（HIT 88/89）然后随机（HIT 91）。试验纳入了幕上 PNET、髓母细胞瘤和间变性室管膜瘤患者。所有患者均接受广泛切除术。在 HIT 88/89 中，患者术后接受化疗 x2 个疗程（伊立替康、依托泊苷、MTX、顺铂、阿糖胞苷）-> RT（CSI 35.2 Gy + PF 增强 20 Gy）。在 HIT 91 中，随机分组为 1）立即 RT（35.2 + 20），随后进行维持化疗 x8 个疗程（CCNU、顺铂、长春新碱），或 2）化疗 -> RT（与 HIT 88/89 相同）。
  • ST PNET 子集，2002 PMID 11821469，2002 年 — "放射治疗在儿童幕上原始神经外胚层肿瘤治疗中的作用：德国前瞻性脑肿瘤试验 HIT 88/89 和 91 的结果。"（Timmermann M 等人，J Clin Oncol. 2002 年 2 月 1 日；20（3）：842-9。）
    • 63 名患有 ST PNET 的儿童的子集分析。67% 不完全切除。7 名儿童仅对肿瘤部位进行 RT，2 名儿童未进行 RT，15 名儿童存在重大 RT 违规。中位 F/U 2.6 年
    • 3 年 OS 48.4%。38 名患者进展，27 名患者 LR。3 年 PFS 正确 RT 49% 对比重大方案违规 RT 7%
    • 结论：照射前化疗会增加复发风险。体积应涵盖整个中枢神经系统至 35 Gy，并增强至至少 54 Gy

• • 先导 HIT 88/89 PMID 9743957 -- "儿童和青年恶性脑肿瘤的照射前化疗：德国先导试验 HIT'88/'89 的结果。"（Kuhl J，Klin Padiatr. 1998 年 7-8 月；210（4）：227-33。）
    • RT 延迟中位数 23 周
    • 5 年 OS：髓母细胞瘤 57%，室管膜瘤 62%，恶性神经胶质瘤 36%，ST PNET 30%
    • 结论：耐受性好，疗效显著。基于此，开发了 HIT 91

• CCG 921 (1986-1992)
  • 随机。427 名<21 岁的儿童，患有髓母细胞瘤、松果体母细胞瘤、室管膜母细胞瘤、中枢神经母细胞瘤、PNET 或间变性室管膜瘤，具有不利特征。对于 ST-PNET，需要 M+ 分期。年龄>1.5 岁的儿童（n=328）术后接受 CSI，A 组）长春新碱、洛莫司汀、泼尼松龙，对比 B 组）8 合 1（顺铂、丙卡巴肼、洛莫司汀、长春新碱、环磷酰胺、甲基泼尼松龙、羟基脲、阿糖胞苷）。RT：年龄>3 接受 CSI 36 Gy，增强至 50.4-54 Gy 脊柱转移和 54 Gy 原发脑部位；年龄<3 接受 CSI 23.4 Gy，增强至 45 Gy。年龄<1.5 岁的儿童（n=99）未随机分组，仅接受 B 组
  • 婴儿失败；2005 PMID 16007595 -- "接受 CCG-921 治疗的婴儿原始神经外胚层肿瘤的治疗失败模式：一项 III 期联合模式研究。"（Hong TS，Pediatr Blood Cancer. 2005 年 10 月 15 日；45（5）：676-82。）
    • 婴儿（<1.5 岁）亚组 65 名患者（19 名幕上，46 名后颅窝）。
    • 结局：5 年复发率 M0 64% 对比 M+ 71%。ST-PNET 亚组 M0 64% 对比 M+ 100%。复发时间在 2 年内
    • 结论：尽管进行了强化化疗，但婴儿的治疗失败率很高
  • 年龄较大的儿童失败；2004 PMID 15337557 -- "儿童癌症研究组研究 921 中接受治疗的幕上原始神经外胚层肿瘤的失败模式，一项 III 期联合模式研究。"（Hong TS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 9 月 1 日；60（1）：204-13。）
    • ST-PNET 亚组 44 名患者，年龄>1.5 岁。对比接受相同方案治疗的髓母细胞瘤
    • 结局：3 年 PFS M0 53% 对比 M+ 14%（SS）；5 年复发率 47% 对比 71%。复发率比髓母细胞瘤更差：M0 47% 对比 29%，M+ 71% 对比 48%
    • 失败模式：M0 11% 在脊柱；M+ 43% 在脊柱
    • 时间过程：80% 在 2 年内
    • 结论：失败率很高，M+ 患者效果尤其差
  • 3 年；1995 PMID 7602359 -- "儿童幕上原始神经外胚层肿瘤的预后因素和治疗结果，使用放射治疗和化疗：一项儿童癌症研究组随机试验。"（Cohen BH，J Clin Oncol. 1995 年 7 月；13（7）：1687-96。）
    • ST-PNET 亚组 55 名患者，年龄>1.5 岁。
    • 结局：3 年 OS 57%，PFS 45%；松果体 PNET 更好，分别为 73% 和 61%（SS）；M0 分期 PFS 50% 对比 M+ 0%。化疗组之间无差异
    • 毒性：8 合 1 组更差
    • 结论：化疗组之间无差异；M0 和松果体部位预后更好
  • 婴儿；1994 PMID 8040673 — "接受一天八种药物治疗的中枢神经系统原始神经外胚层肿瘤或间变性室管膜瘤婴儿的生存率：来自儿童癌症研究组的报告。"（Geyer JR 等人，J Clin Oncol. 1994 年 8 月；12（8）：1607-15。）
    • 婴儿（<1.5 岁）亚组 82 名儿童（46 名后颅窝，15 名室管膜瘤，11 名非松果体 ST-PNET，8 名松果体母细胞瘤，2 名 ATRT。仅接受 B 组（8 合 1），大多数情况下省略 RT
    • 3 年 PFS：ST PNET 55% 对比髓母细胞瘤 22% 对比室管膜瘤 22% 对比松果体母细胞瘤 0%。中位进展时间 6 个月
    • 结论：OS 很差，部分患者仅接受化疗即可长期无病生存
    • 评论：结果比 Baby POG 差，可能是由于化疗强度较低，但大约 20% 的患者仅接受化疗即可长期存活

• Baby POG I (1986-90)
  • 前瞻性。198 名<3 岁的儿童（132 名<2 岁，66 名年龄 2-3 岁），活检证实的恶性脑肿瘤（低级别星形胶质细胞瘤除外），接受最大程度的手术治疗，术后化疗（CTX/VCR，随后为顺铂/依托泊苷），持续 2 年（如果诊断时年龄<2 岁）或 1 年（年龄 2-3 岁）或直到疾病进展，随后进行 RT。
  • 组织学：髓母细胞瘤 31%，室管膜瘤 24%，PNET 18%，恶性神经胶质瘤 9%，脑干神经胶质瘤 7%，其他 9%。27% M+。38% 的病例中 GTR。
  • 髓母细胞瘤、PNET、间变性室管膜瘤或蛛网膜下腔播散 CSI 35.2 Gy + 原发灶强化至 54 Gy 进行 RT。室管膜瘤、局部神经胶质瘤 RT 至 54 Gy。如果化疗后无残留疾病，则将 RT 减少至 CSI 24 Gy 和原发灶 50 Gy。2 岁以下婴儿 90% 的剂量。
  • 1993 PMID 8388548 -- "三岁以下患有恶性脑肿瘤的儿童的术后化疗和延迟放疗。"（Duffner 等人，N Engl J Med。1993；328（24）：1725-31）
    • 反应率：髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤最好。脑干神经胶质瘤和胚胎瘤反应不良/无反应。
    • 化疗 CR PFS 与 GTR PFS 相当。
    • 结论：化疗对婴儿有效。如果 GTF，单独化疗可提供优异的控制。无临床重要的神经毒性。但是，不建议用于胚胎瘤。
  • 10 年，1999 PMID 11554387 — "婴儿和非常年幼儿童的恶性脑肿瘤治疗：小儿肿瘤学组经验更新。"（Duffner PK 等人，神经肿瘤学。1999 年 4 月；1（2）：152-61。）
    • ST PNET（17 名儿童）：5 年 OS 27%。早期失败。
    • 3 年生存率：GTR 100% vs. STR 11%。
    • 结论：一些儿童可能会长期生存。