放射肿瘤学/前列腺/PSA

前列腺特异性抗原（PSA）

有关PSA筛查的信息，请参见 筛查和预防。

PSA的历史

定义“PSA时代”

• PSA时代的开始是20世纪80年代后期。
• 在早期的PSA时代（大约从1987年开始），前列腺癌的发病率突然上升，在1992年达到顶峰，然后在1995年下降。前列腺癌的发病率在1995年至1999年之间保持稳定，但比PSA时代之前更高。
• 1986年获得FDA批准用于疾病监测。1992年获得FDA批准用于诊断。

PSA在早期临床试验中的应用

• EORTC 22863（试验始于1987年） - 所有患者在基线时进行PSA检查
• RTOG 85-31和86-10（试验始于1987年） - 研究开始时PSA并不普遍。1990年成为强制性要求。

PSA测量

PSA水平可能受多种因素影响

• 影响极小 - DRE、TRUS、膀胱镜检查
• 影响不明确 - 射精（一些研究表明没有影响，另一些研究表明在24甚至48小时后升高）
• 影响显著 - 前列腺按摩、穿刺活检、TURP、前列腺炎

射精的影响

• 1998 PMID 9569113 -- "The effects of ejaculation on serum prostate-specific antigen (PSA)." (Yavascaoglu I, Int Urol Nephrol. 1998).
  • 结论：精浆水平或排出总量与射精导致的血清水平差异之间没有关系
• 1998 PMID 9510352 -- "The effect of ejaculation on prostate-specific antigen in a prostate cancer-screening population." (Stenner J, Urology. 1998)
  • 结论：对于整个筛查人群而言，射精对临床结果没有显著影响。不应该要求男性在进行PSA筛查前禁欲
• 1997 PMID 9255295 -- "Effect of ejaculation on serum total and free prostate-specific antigen concentrations." (Herschman JD, Urology. 1997)
  • 结论：射精后，总PSA和游离PSA都会立即升高，但恢复到基线水平的速度不同。在射精后24小时内进行PSA检测可能会导致一小部分男性对总PSA和游离PSA百分比测量的结果进行错误的解读。
• 1997 PMID 9126226 -- The effects of prostatic manipulation on prostate-specific antigen levels. (Klein LT, Urol Clin North Am. 1997)
  • 对PSA水平的影响很小 - DRE、TRUS、膀胱镜检查和射精
  • 对PSA水平的影响很大 - 前列腺按摩、穿刺活检、TURP和前列腺炎
• 1997 PMID 9266232 -- "Postejaculation serum prostate-specific antigen level." (Zisman A, Eur Urol. 1997)
  • 结论：射精后血清PSA水平确实会显著升高，因此建议男性在采血前禁欲24小时。
• 1997 PMID 8976253 -- "The influence of ejaculation on serum levels of prostate specific antigen." (Heidenreich A, J Urol. 1997)
  • 结论：射精不会影响年轻男性的血清PSA浓度，射精与PSA水平之间似乎没有生理关系。
• 1996 PMID 8638359 -- "Ejaculation increases the serum prostate-specific antigen concentration." (Tchetgen MB, Urology. 1996)
  • 结论：射精会导致49至79岁男性血清PSA浓度显著升高，这种升高可能持续长达48小时。这种变化似乎与年龄和基线PSA有关。建议男性在进行血清PSA检测前禁欲48小时。
• 1995 PMID 7544734 -- "Effect of ejaculation on prostate-specific antigen levels in normal men." (Kirkali Z, Eur Urol. 1995)
  • 结论：射精似乎不会影响射精后连续5天的血清PSA浓度。
• 1993 PMID 7684542 -- "Effect of digital rectal examination (and ejaculation) on serum prostate-specific antigen after twenty-four hours. A randomized, prospective study." (McAleer JK, Urology. 1993)
  • 结论：DRE对24小时后的PSA值没有临床意义上的影响。射精对血清PSA值没有明显影响。
• 1992 PMID 1384015 -- "Prostate-specific antigen: establishment of the reference range for the clinically normal prostate gland and the effect of digital rectal examination, ejaculation, and time on serum concentrations." (Glenski WJ, Prostate. 1992)
  • 结论：直肠指检和射精对血清浓度没有显著影响。

游离PSA百分比

• 多中心，1998 - PMID 9605898 — "Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial." Catalona WJ et al. JAMA. 1998 May 20;279(19):1542-7.
  • 前瞻性研究。773例PSA 4-10的男性，年龄50-75岁，无触诊病变，经组织学证实为前列腺癌或良性疾病。
  • 游离PSA较低与前列腺癌风险较高相关。使用25%游离PSA临界值可以达到95%的敏感性，并避免了20%的无谓活检。

PSA失败

放射治疗后PSA谷值（PSAn）

在放射治疗后患者中，PSA可能永远无法达到完全不可检测的水平，而是会达到一个非常低的谷值，通常在治疗后两年内低于1.0 ng/mL。（在接受经会阴前列腺碘植入术后联合外束照射的患者中，5年内达到0.2 ng/mL）特别值得注意的是，PSA谷值水平与RT患者的预后之间存在相关性。

• PMID 12946753 - DWitt KD 等。 “术后 PSA 最低值能告诉我们关于低危和中危局限性前列腺癌患者 PSA 失败自由度和无进展生存期的信息吗？” 泌尿学。 2003 年 9 月；62(3)：492-6。
  • 患者按 nPSA 四分位数组分类，临界值分别为小于 0.3、0.3 至小于 0.6、0.6 至小于 1.2 和 1.2 ng/mL 或更高。PSA 失败自由度与最低值四分位数组密切相关 (P < 0.0001)。无进展生存期在最低值四分位数组之间也存在显著的统计学差异 (P = 0.02)。在此阶段，总体生存期与 nPSA 之间未发现统计学上的显著差异。结论：nPSA 是接受单纯 RT 治疗的低危和中危局限性前列腺癌患者 PSA 失败自由度和 PFS 的强大独立预测指标。需要更长的随访时间和更多患者才能证实这些观察结果。
• PMID 12441934 - “前列腺癌同步照射后达到 0.2 ng./ml 前列腺特异性抗原最低值的时间。” Critz FA 泌尿外科杂志。 2002 年 12 月；168(6)：2434-8。
  • 除了一些罕见例外情况外，为了有可能通过同步照射治愈前列腺癌，患者必须在植入后 5 年内达到 0.2 ng./ml 的 PSA 最低值。如果在随访 60 个月后仍未达到此目标，几乎总是意味着疾病持续存在。”

Critz 及其同事发现，PSA 最低值 < 0.2 ng/mL 定义了经近距离放射治疗加 EBRT 治疗后的疾病自由度，而 PSA 最低值 > 1.0 ng/mL 则预测了在随访 5 年的中位时间内疾病复发。此外，DeWitt 及其同事的数据表明，在相同时间点进行 EBRT 治疗的患者中，PSA 最低值 > 1.2 预测了 PSA 失败自由度和无进展生存期方面的更差预后。

术后 PSA 失败定义

• ASTRO 共识声明
  • 凤凰定义；2006 年 PMID 16798415 — “定义经放疗或联合激素治疗的临床局限性前列腺癌患者放疗后生化失败：RTOG-ASTRO 凤凰共识会议的建议。” Roach M 第 3 版等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 2006 年 7 月 15 日；65(4)：965-74。
    • 1. 生化失败定义为 EBRT 治疗前后 (含或不含激素治疗) 最低值基础上上升 2 ng/mL 或更多。
    • 2. 失败日期应为“及时” (不应追溯)。
  • 原始；1997 年 PMID 9169810 (无摘要)。“共识声明：放疗后 PSA 指南” 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 1997 年 3 月 15 日；37(5)：1035-41。
    • 1. 生化失败本身并不是开始额外治疗的理由。它不等于临床失败。然而，它是临床试验的一个合适的早期终点。
    • 2. PSA 连续三次升高是放疗后生化失败的合理定义。对于临床试验，失败日期应介于术后最低值 PSA 和连续三次升高中的第一次升高之间。
    • 3. 迄今为止，还没有哪种 PSA 失败定义被证明可以作为临床进展或生存的替代指标。
    • 4. 最低值 PSA 是一个强有力的预后因素，但没有任何绝对值可以作为区分成功和不成功治疗的有效临界值。最低值 PSA 在预后价值方面与治疗前的预后变量类似。

• 温哥华规则 (1999 年) - 1) 真实最低值是治疗后 PSA 的最低值。参考最低值是最低读数，其后没有进一步下降。2) 必须在参考最低值基础上连续两次升高，间隔至少 1 个月。3) 在参考最低值之后任何时间，PSA > 1.5 都是 PSA 复发的评分条件。4) 失败日期介于参考最低值和首次术后真实最低值读数之间。5) 如果真实最低值 >= 4，则在该时间点进行复发评分，无需进一步升高。6) 挽救治疗被视为复发。
  • (信)“PSA 复发定义——温哥华规则显示出更好的预测能力。” Pickles 等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 1999 年 2 月 1 日；43(3)：699-700。

• Horwitz，威廉·博蒙特 (1996 年) - 确定如果使用不同的 PSA 失败定义，治疗结果将出现差异。
  • PMID 8948340 — “使用不同的生化控制定义，评估接受局限性前列腺照射治疗的患者结果的变异性。” Horwitz 等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 1996 年 10 月 1 日；36(3)：565-71。

• 福克斯·蔡斯 (1995 年) - 连续两次升高到 > 1.5 的水平
  • PMID 7531222 (1995)
  • PMID 10701734 — “对 ASTRO 共识定义的照射前列腺癌患者生化失败的审查证明了其有用性和稳健性。美国治疗放射学会和肿瘤学会。” Hanlon 等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 2000 年 2 月 1 日；46(3)：559-66。

• 麻省总医院 - “严格定义”：在一年的时间内达到 < 1 的最低值后，如果连续两次升高，则发生失败。在首次升高时进行失败评分。“宽松定义”：与严格定义相同，但最低值仅需 < 4 即可。
  • PMID 7751173

• 纪念斯隆-凯特琳 - 在达到 < 4 的最低值后，如果 PSA 升高到超过 4，则发生失败。
  • PMID 7933238

• 斯坦福 - 定义 #1：定义 #2：连续两次升高，第二次升高高于正常水平，至少比最低值高 20%。
  • PMID 7679756

• MDACC - 连续两次升高超过最低值。如果升高 > 1 或升高 1.5 倍，则发生失败。
  • PMID 7533459
  • PMID 7686443

• 休斯顿标准 - 比最低值绝对升高 2
  • ASTRO 2002 - 提议的标准
  • PMID 12909209 — “评估接受长时间新辅助和辅助雄激素剥夺治疗的男性休斯顿生化复发定义，以及对随访前瞻性偏差的评估。” Pickles。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 2003 年 9 月 1 日；57(1)：11-8。
  • 休斯顿定义与 ASTRO 和温哥华定义相比，具有更好的预测能力。此外，它不会违反接受雄激素抑制治疗或未接受雄激素抑制治疗的患者的 Cox 比例风险检验。

PSA 失败定义的比较

• PMID 15711272 -- 能够最佳预测接受单纯外束照射治疗的前列腺癌患者临床失败的生化失败定义：多中心汇总分析。 (Horwitz EM，泌尿外科杂志。 2005 年)
  • 9 家机构汇总了 4839 例接受单纯 EBRT 治疗的 T1-2 期前列腺癌患者的数据。
  • 结论：“将 BF 定义为 PSA 大于绝对最低值加 2 ng/ml，及时确定日期；PSA 大于当前最低值加 3 ng/ml，及时确定日期；或连续两次升高至少 0.5 ng/ml，追溯确定日期，对单纯 DF 或 CF 的敏感性和特异性高于 ASTRO 定义。”

• Taylor (密歇根) - 摘要 — “放疗后前列腺癌生化失败的定义。” Taylor JMG 等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 2001 年 8 月 1 日；50(5)：1212-9。
  • 单中心，688 例患者，1987-96 年，所有 T 分期，N0。评估了 10 种生化失败定义。
  • 赞成使用福克斯·蔡斯癌症中心方法，而不是 ASTRO 定义。

• Thames 等 - 摘要 — “基于 1986 年至 1995 年间接受外束放射治疗的 4839 例前列腺癌患者的临床结果，比较不同的生化失败定义。” Thames H 等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 2003 年 11 月 15 日；57(4)：929-43。
  • 使用与 Kuban 等，2003 年 相同的汇总数据集，包含 4839 例患者，中位随访时间为 6 年。评估了 102 种生化失败定义。
  • 赞成 ASTRO 定义，但认识到其由于 PSA 失败的追溯确定日期而产生的偏差。

RT + 激素治疗后的 PSA 失败

这些方法考虑了停用激素治疗后 PSA 预期升高的因素。

• 福克斯·蔡斯对 ASTRO 定义的修改 (2005 年) - 使用原始的 ASTRO 定义，并进行了以下修改：1) 如果在初始升高后 PSA 下降，则需要 PSA 连续两次升高 > 0.1 才能确定失败。2) 如果 PSA 在连续三次升高后保持不变，但随后下降，则也需要连续两次升高。
  • PMID 15817330 - “放疗联合雄激素剥夺治疗后的生化失败和前列腺特异性抗原的时间动力学。” Buyyounouski MK 等。 国际放射肿瘤生物物理学杂志。 2005 年 4 月 1 日；61(5)：1291-8。

• EORTC (Bolla) - 使用 PSA > 1.5 且连续两次升高间隔 >= 3 个月 (来自 PMID 12126818，2002 年)

比较

• 福克斯蔡斯，2005 年（1991-98） - PMID 16169682 - "Defining biochemical failure after radiotherapy with and without androgen deprivation for prostate cancer." Buyyounouski MK 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 12 月 1 日；63（5）：1455-62。
  • 目的：比较三种在接受或不接受雄激素剥夺治疗的患者中对生化失败的定义：ASTRO、改良 ASTRO 和谷底加 2（休斯顿定义）。
  • 使用与其他 2005 年福克斯蔡斯论文相同的患者群体（见下文）。
  • 结论：谷底加 2（休斯顿定义）在预测真正失败方面优于 ASTRO 和改良 ASTRO 定义。

根治性前列腺切除术后 PSA 失败定义

根治性前列腺切除术的治疗目标是切除前列腺和肿瘤组织，因此术后 PSA 水平不可检测，即低于 0.2 ng/ml（手术后 30-45 天评估）。标准做法是将术后生化失败定义为 PSA 水平在至少两次连续评估中超过 0.2 ng/mL，或在单次评估中超过0.4 ng/mL。相比之下，从未达到不可检测水平和/或术后 PSA 水平迅速升高的患者可能存在转移性疾病。

• PMID 10799151 - "Prostate specific antigen only progression of prostate cancer." J Urol 2000 年 6 月；163（6）：1632-42 Moul JW

使用非常低的 PSA 阈值会导致过度治疗那些由于残留良性前列腺组织而导致 PSA 水平可检测的患者。例如，最近的一项报告表明，根治性前列腺切除术后单次 PSA 升高低于 0.4 ng/mL 与高达 50% 的患者随后出现稳定、非进展性疾病有关。

• PMID 11257657 - "Defining prostate specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most appropriate cut point?" Amling 等人。J Urol。2001 年 4 月；165（4）：1146-51。

• 2006 年；约翰霍普金斯（1985-2004）PMID 16921049 -- "Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition." (Stephenson AJ，J Clin Oncol。2006 年 8 月 20 日；24（24）：3973-8.)
  • 结论："BCR 定义为 PSA 值至少为 0.4 ng/mL，随后再次升高，在控制了临床变量和二次治疗的使用后，最能解释 10 个候选定义中远端转移的发展。根据这些证据，我们建议将该定义作为报告 RP 结果的标准。"

PSA 动力学

治疗后 PSA 反弹

• PMID 15936550 -- 新辅助雄激素剥夺和外束照射后 PSA 反弹：对失败定义的影响。（Zietman AL，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005）
  • 结论："接受过新辅助剥夺治疗和外束照射的大部分患者都出现了 PSA 反弹。根据 ASTRO 定义，这些反弹中很大一部分被归类为生化失败。谷底加 3 定义不太容易受到这种偏差的影响。"
• PMID 12377320 -- 使用 MRI 引导的前列腺近距离放射治疗后 PSA 反弹的幅度来区分复发、良性诱因和特发性反弹。（Das P，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2002）
  • 结果：+0.6 ng/ml 特发性反弹 vs. +1.2 ng/ml 射精（p=0.003）、器械操作（p=0.007）、直肠炎（p<0.0001）和活检证实的局部复发（p=0.006）
  • 结论："在接受 MRI 引导的前列腺近距离放射治疗的患者中，最近的射精、器械操作或正在进行的放射性直肠炎会导致 PSA 短暂升高，其幅度明显高于特发性 PSA 反弹，但与复发患者的幅度相似。"

激素治疗 + RT 后

• 福克斯蔡斯，2005 年（1991-98） - PMID 15817330 - "Biochemical failure and the temporal kinetics of prostate-specific antigen after radiation therapy with androgen deprivation." Buyyounouski MK 等人。Int J Radiat Oncol Biol Phys。2005 年 4 月 1 日；61（5）：1291-8。
  • 目的：1) 描述单独 RT、RT + 短期雄激素剥夺治疗 (STAD，3-12 个月) 和 RT + 长期 AD (LTAD，1-3 年) 后 PSA 动力学。2) 展示停用 AD 后 PSA 潜在上升的情况。3) 在这种情况下测试 ASTRO 定义。本文提供了 PSA 动力学的图形表示。
  • 回顾性研究。688 例局限性前列腺癌患者接受 3D-CRT 治疗，不进行 AD 或进行 STAD (82 例) 或 LTAD (20 例)。至少 4 年的随访。平均剂量 74 Gy (ICRU 剂量)。生化失败使用 ASTRO 定义以及修改后的 ASTRO 定义（见上文）。每 6 个月收集一次 PSA 数据。
  • 中位随访时间为 5-6 年。对于那些没有生化失败的患者，STAD 后的 PSA 保持相对稳定，而 LTAD 后的 PSA 稳步上升至 1 之间。在使用 ASTRO 标准判断为失败的患者中，22% 到 29% 的患者随后 PSA 水平下降，根据修正定义未被归类为生化失败。

替代终点

• 治疗后 PSA-DT
  • ASCO 摘要。前列腺癌特异性生存的替代终点：来自放射治疗肿瘤学组方案 92-02 分析的验证。Valicenti 等人。
    • 结论：治疗后 PSA-DT < 12 个月满足了 Prentice 关于替代性的所有标准。这是首次在一组前瞻性研究的患者群体中实现这一目标，并证明了将 PSA-DT < 12 个月作为前列腺癌死亡率的替代终点的充分理由。

• PMID 13130113 全文 - "Surrogate End Point for Prostate Cancer–Specific Mortality After Radical Prostatectomy or Radiation Therapy." D'Amico 等人《美国国立癌症研究所杂志》，第 95 卷，第 18 期，1376-1383，2003 年 9 月 17 日
  • 治疗后 PSA-DT 小于 3 个月以及当治疗后 PSA-DT 为 3 个月或更长时间时的特定值似乎是手术或放射治疗后前列腺癌特异性死亡率的替代终点。