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放射肿瘤学/小细胞肺癌/随机化

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小细胞肺癌的随机化证据

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手术 vs. 放疗

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  • LCSG 832 -- 诱导 + 手术 + 放疗 vs 诱导 + 放疗
    • 随机化。328 人登记，146 人随机化。小细胞肺癌，局限期（不包括 SCV+ 和阳性胸腔积液），诱导后可切除疾病。诱导化疗环磷酰胺、阿霉素、长春新碱 x 5 个疗程。如果 CR/PR（66%），随机化到第 1 组）手术 vs 第 2 组）不手术。所有患者随后接受胸部放疗 50/25 和 PCI 30/15
    • 1994 PMID 7988254 -- "一项前瞻性随机试验，旨在确定在小细胞肺癌对联合化疗产生反应后手术切除残留疾病的益处。" (Lad T, Chest. 1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S.)
      • 结果: pCR 19%。2 年 OS 20% vs 20% (NS)。所有患者的中位 OS 为 12 个月，随机化患者为 16 个月
      • 结论: 结果不支持在多模式治疗中增加肺切除术
  • MRC -- 手术 vs. 原发性放疗
    • 随机化。144 例支气管小细胞或燕麦细胞癌患者。经支气管活检诊断，认为可手术。第 1 组）手术 vs. 第 2 组）原发性放疗
    • 10 年；1973 PMID 4123619 -- "医学研究委员会对支气管小细胞或燕麦细胞癌原发性治疗的手术和放疗的比较试验。十年随访。" (Fox W, Lancet. 1973 Jul 14;2(7820):63-5.)
      • 结果: 手术中位 OS 6.5 个月 vs. 放疗 9.9 个月 (SS)；10 年 OS 0% vs. 4%
      • 结论: 根治性放疗在可手术患者中比手术提供更好的生存率

早期 vs 晩期胸部放疗

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  • 伦敦肺癌组 (1993–1999) -- 放疗第 3 周 vs 第 15 周
    • 随机化。325 例患者。试图复制 NCIC 研究。环磷酰胺 + 阿霉素 + 长春新碱 与 顺铂 + 依托泊苷交替 x 3 个疗程。放疗剂量为 40 Gy/15 次，3 周内完成。第 1 组）胸部放疗 40/15 第 3 周 vs 第 2 组）胸部放疗 40/15 第 15 周。在治疗后头部 CT 阴性的患者中进行 PCI 25/10
    • 2006 PMID 16921033 — "局限期小细胞肺癌联合治疗中早期放疗与晩期放疗的比较：一项伦敦肺癌组多中心随机临床试验和荟萃分析。" (Spiro SG 等人，J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3823-30.)
      • 结果: 早期 TRT 中位 OS 14 个月 vs 晩期 TRT 15 个月 (NS)。早期 RT 完成所有化疗疗程 69% vs 晩期 RT 80% (NS)。胸部复发早期 RT 26% vs. 晩期 RT 37% (SS)
      • 毒性: 早期 RT 39% vs 晩期 RT 23% (SS)
      • 结论: 早期胸部放疗没有生存优势
  • 日本 JCOG 9104 (1991–1995) -- 放疗第 1 周 vs. 第 10 周
    • 随机化。231 例患者。所有患者接受 4 个疗程的顺铂 80 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 化疗。随机化到: 第 1 组）从第 2 天开始同步放疗 45/30 BID vs 第 2 组）根据治疗前体积进行序贯放疗 45/30 BID。如果 CR/近 CR，则进行 PCI 24/16 BID
    • 2002 PMID 12118018 — "局限期小细胞肺癌联合化疗和顺铂和依托泊苷的同步放疗与序贯放疗的 III 期研究：日本临床肿瘤学组研究 9104 的结果。" (Takada M 等人。J Clin Oncol. 2002 Jul 15;20(14):3054-60.)
      • 结果: 3 年 OS 同步 30% vs. 序贯 20% (NS)；5 年 OS 24% vs 18% (NS)。调整后，同步组死亡的危险比为 0.7 (SS)。脑转移同步 19% vs 序贯 27% (无 p)
      • 结论: 对于同步 vs 序贯化疗-放疗的益处有暗示
  • 克鲁谢瓦茨，南斯拉夫 (1988–1992) -- 放疗第 1 周 vs 第 6 周
    • 随机化。107 例 LS-SCLC 患者接受 ACC HFX 放疗 54 Gy，以 1.5 Gy BID + 同步卡铂/依托泊苷，以及 4 个疗程的顺铂/依托泊苷。时间随机化 1) 第 1-4 周同步 CRT vs. 2) 第 6-9 周同步 CRT。如果 CR 则进行 PCI
    • 1997 PMID 9060525 -- "局限期小细胞肺癌中初始加速超分割放疗与延迟加速超分割放疗和同步化疗的随机化研究。" (Jeremic B, J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):893-900.)
      • 生存: 早期中位 2.8 年 vs. 2.2 年；5 年 30% vs. 15% (SS)。LC 较高，但 DM 无差异。毒性相当
      • 结论: 与延迟放疗相比，初始胸部同步 ACC HFX 放疗与化疗联合治疗 LC 和生存率更高
  • 加拿大 NCI (1985–1988) -- 放疗第 3-6 周 vs 第 15-18 周
    • 随机化。308 例局限期 SCLC 患者。所有患者接受 CAV（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱）x 3 个疗程，与 EP（依托泊苷、顺铂）x 3 个疗程交替，每 3 周一次。第 1 组）早期胸部放疗至 40/15，与第 2 个化疗疗程同步（第一个 EP 疗程；第 3 周）vs 第 2 组）晩期胸部放疗，与最后一个 EP 疗程同步（第 15 周）。在无进展疾病的患者中进行 PCI。
    • 1993 PMID 8381164 — "胸部放疗时间对局限期小细胞肺癌联合治疗的重要意义。加拿大国家癌症研究所临床试验组。" (Murray N 等人。J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):336-44.) 中位 F/U 5 年
      • 结果: 3 年 PFS 早期 TRT 26% vs 晩期 TRT 19% (SS)。3 年 OS 30% vs 21% (SS)，5 年 OS 20% vs 11%。孤立的胸部复发 19% vs 15% (NS)，胸部复发（孤立 + 其他地方）30% vs 30%。
      • 脑转移: PCI 前早期 TRT 4% vs 晩期 RT 9% (NS)，PCI 后 13% vs 19% (NS)，总脑转移 18% vs 28% (SS)
      • 结论: 早期胸部放疗优于晩期胸部放疗
  • 丹麦 (1981–1989) -- 放疗第 1 周 vs 放疗第 18 周
    • 随机化。199 例局限期 SCLC 患者。顺铂/依托泊苷化疗 x 3 个疗程，以及环磷酰胺、阿霉素和长春新碱 x 6 个疗程。第 1 组）初始胸部放疗第 1 周 vs 第 2 组）晩期胸部放疗第 18 周。放疗分割疗程 22.5/11 – 21 天化疗 - 22.5/11。从 1984 年开始，所有患者都增加了 PCI 25/11
    • 1997 PMID 9294465 -- "局限期小细胞肺癌联合化疗中初始胸部放疗与晩期胸部放疗的随机化研究。奥胡斯肺癌组。" (Work E, J Clin Oncol. 1997 Sep;15(9):3030-7.)
      • 结果: 2 年 OS 初始 TRT 20% vs 晩期 TRT 19% (NS)。2 年局部控制 72% vs. 68% (NS)。2 年脑转移 19% vs 13% (NS)
      • 结论: 胸部放疗的时间对野内复发、CNS 复发或总生存率没有影响
  • CALGB 8083 -- 放疗第 1 周 vs 第 9 周 vs 仅化疗
    • 随机化。399 例患者，局限期 SCLC。环磷酰胺 + 依托泊苷 + 长春新碱化疗（后来用阿霉素代替依托泊苷。第 1 组）胸部放疗第 1 天 vs 第 2 组）胸部放疗第 64 天），或 3）仅化疗。放疗剂量 40 Gy + 10 Gy 加量。PCI 至 30 Gy。
    • 1998 PMID 9667265 — "小细胞肺癌化疗中增加胸部放疗：癌症和白血病组 B 研究 8083 的更新。" (Perry MC 等人。J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2466-7.)
      • 结果: 早期 TRT 中位 OS 13 个月 vs 晩期 TRT 15 个月 vs 仅化疗 14 个月 (NS)。两个放疗组的临床失败时间没有差异。
    • 结论: 早期和晩期胸部放疗之间没有差异

超分割

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  • NCCTG (1990–96) -- 晚期 50.4 q D 对比 48/32 分段 BID RT
    • 随机分组。262 例限局性小细胞肺癌患者。诱导化疗方案为顺铂/依托泊苷 ×3 个周期，从第四个周期开始放疗。第 1 组）常规放疗 50.4/28 对比第 2 组）分段 BID 放疗（24 Gy 分 16 次，间隔 2.5 周，再进行 24 Gy 分 16 次）至胸部。患者随后接受第六个周期的依托泊苷和顺铂治疗，然后进行预防性颅脑放疗（30 Gy/15#）
    • 7 年；2004 PMID 15234027 — "限局性小细胞肺癌中，一次照射每日放疗与两次照射每日放疗的 III 期临床试验长期结果"（Schild SE，Int J Radiat Oncol Biol Phys。2004 年 7 月 15 日；59（4）：943-51。）中位随访时间 7.4 年
      • 结果：从随机分组开始，接受 q.d. RT 患者的中位生存期和 5 年生存率分别为 20.6 个月和 21%，而接受 b.i.d. RT 患者则分别为 20.6 个月和 22%。进展、胸内失败、野内失败（41% 对比 42%）或远处失败之间无明显差异。
      • 毒性：3 级以上食管炎分别为 5% 对比 12%；其他方面可比
      • 结论：当放疗与第四个化疗周期同时进行时，BID 放疗不会提高生存率。
  • ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815 (1989–1992) -- 早期 45 Gy QD 对比 45 Gy BID
    • 随机分组。417 例限局性小细胞肺癌患者（排除胸腔积液、对侧肺门/锁骨上淋巴结）。第 1 组）RT 45/25 @1.8 Gy QD 持续 5 周 对比第 2 组）RT 45/30 @1.5 Gy BID 持续 3 周。放疗从化疗第 1 天开始；4 个周期的顺铂 60 mg/m2 和依托泊苷 120 mg/m2 (EP) Q3W。放疗区域包括双侧纵隔、同侧肺门。下边界在 carina 下方 5 cm 或包括肺门。禁止选择性同侧锁骨上淋巴结。化疗后，对达到完全缓解的患者给予 PCI 25/10
    • 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "与顺铂和依托泊苷同时治疗的限局性小细胞肺癌中，两次照射每日胸部放疗对比一次照射每日胸部放疗"（Turrisi AT 等人，N Engl J Med。1999 年 1 月 28 日；340（4）：265-71。）中位随访时间 8 年
      • 结果：中位 OS QD 1.6 年 对比 BID 1.9 年（SS）；2 年 OS 41% 对比 47%；5 年 OS 16% 对比 26%。LR QD 52% 对比 BID 36% (p=0.06)
      • 毒性：3 级食管炎 QD 11% 对比 27%，4 级食管炎无明显差异
      • 结论：生存率超过以往任何一项随机对照试验。QD 和 BID 在 2 年时差异较小，但在 5 年时有 10% 的提高。

连续照射对比交错分段放疗

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  • EORTC LCCG (1989–1995) -- 连续照射 50/20 对比 交错分段照射 12.5/5 x4
    • 随机分组。349 例患者。化疗方案为环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷 (CDE)。第 1 组）从第 13-19 周开始连续照射 50/20 对比第 2 组）第 5、9、13 和 17 周进行 50/20 的交错分段照射 @ 12.5/5
    • 1997 PMID 9256127 -- "限局性小细胞肺癌患者中，交替放疗/化疗对比顺序放疗/化疗的随机试验：欧洲肿瘤研究和治疗组织肺癌合作组研究"（Gregor A，J Clin Oncol。1997 年 8 月；15（8）：2840-9。）
      • 结果：3 年 OS 连续照射组为 15% 对比 交错分段照射组为 12%（SS）。局部复发无明显差异
      • 毒性：3-4 级中性粒细胞减少症 连续照射组为 77% 对比 交错分段照射组为 90%（SS）；毒性影响了治疗剂量的交付，以至于连续照射组有 93% 的患者接受了全部放疗，而交错分段照射组则只有 77% 的患者接受了全部放疗（SS）。
      • 结论：交错分段方案并不优于连续方案；血液学毒性影响了治疗剂量的交付
  • 维克森林 (1987–1992) -- 连续照射 50/25 对比 分段照射 25/10 + 25/10
    • 随机分组。114 例患者。第 1 组）在化疗周期 1-2 期间进行连续照射 50/25 对比第 2 组）在化疗周期 1–3 期间进行分段照射 25/10 + 25/10。化疗方案为顺铂/依托泊苷周期 1、2 和 5 + 环磷酰胺/长春新碱/阿霉素周期 3、4 和 6。达到完全缓解后进行 PCI
    • 2005 PMID 15845179 -- "限局性小细胞肺癌中，分段胸部放疗对比连续胸部放疗：一项 III 期随机对照试验的最终报告"（Blackstock AW，Clin Lung Cancer。2005 年 3 月；6（5）：287-92。）中位随访时间 1.2 年
      • 结果：5 年 OS 连续照射组为 18% 对比 分段照射组为 17%（NS）；失败模式无明显差异
      • 毒性：3 级以上食管炎 连续照射组为 9% 对比 分段照射组为 4%
      • 结论：交错分段放疗并不优于连续放疗

广泛期

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  • 克鲁舍瓦茨，南斯拉夫 (1988–1993) -- 巩固放疗对比 巩固化疗顺铂/依托泊苷
    • 随机分组。210 例患者接受了 3 个周期的顺铂/依托泊苷 (PE) 治疗。对远处达到完全缓解且局部达到完全缓解/部分缓解的患者进行随机分组，接受放疗（54 Gy 分 36 次，持续 18 天）和同步卡铂/依托泊苷治疗，随后再进行 2 个周期的 PE 治疗，或者进行 4 个周期的 PE 治疗。
    • 1999 PMID 10561263 "广泛期小细胞肺癌患者综合治疗中放疗的作用：一项随机研究"（Jeremic B 等人，J Clin Oncol。1999 年 7 月；17（7）：2092-9。）
      • 结果：中位 OS 放疗组为 17 个月 对比 化疗组为 11 个月（SS）；5 年 OS 9% 对比 4%。无进展生存期无明显差异。
      • 结论：对初始化疗反应良好的患者，巩固放疗可能改善总生存率

预防性颅脑照射

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PCI 对比 观察

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  • EORTC 08993/22993 (2001–2006) -- PCI (20/5 to 30/12) 对比 观察
    • 随机分组。286 例患者。广泛期 SCLC，对 4-6 个周期的化疗方案有反应。治疗方案：1) PCI (20/5-30/12) 对比 2) 不进行 PCI。
    • 1 年；2007 PMID 17699816 — "广泛期小细胞肺癌的预防性颅脑照射"（Slotman B 等人，N Engl J Med。2007 年 8 月 16 日；357（7）：664-72。）
      • 1 年结果：症状性脑转移减少：PCI+ 15% 对比 PCI- 40%（SS），OS 提高 PCI+ 27% 对比 PCI- 13%（SS）；颅外进展率为 90%
      • 毒性：PCI 副作用，但临床意义不重大
      • RT 剂量：60% 的患者接受了 20/5 治疗，疗效显著。鉴于生存期较短，作者建议缩短治疗周期
      • 结论：PCI 可降低广泛期 SCLC 患者发生症状性脑转移的风险，并改善 DFS 和 OS
  • Gustave-Roussy PCI-85 (1985–1993) -- PCI 24/8 对比 观察
    • 随机分组。294 例 SCLC 患者，在初始治疗后达到完全缓解。限局期（约 80%）或广泛期患者均符合入组标准。第 1 组）PCI 24/8 对比第 2 组）观察。进行广泛的神经精神功能测试。主要终点为脑转移的发生率
    • 1995 PMID 7707405 -- "完全缓解的小细胞肺癌患者的预防性颅脑照射"（Arriagada R，J Natl Cancer Inst。1995 年 2 月 1 日；87（3）：183-90。）
      • 结果：2 年孤立脑失败 PCI+ 19% 对比 PCI- 45% 19%（SS）；脑转移发生率 40% 对比 67%（SS）。98% 的脑转移发生在头两年。2 年 OS：PCI + 29% 对比 PCI- 21%（NS）
      • 毒性：神经精神功能或 CT 扫描无明显差异
      • 结论：对达到完全缓解的患者进行 PCI 可降低脑转移的风险，其对 OS 的潜在影响应通过更高功率的试验进行验证

PCI 剂量

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  • Intergroup PCI99-01 / EORTC 00223-08004 / RTOG 02-12 (1999–2005) -- PCI 25/10 对比 PCI 高剂量（36/18 或 36/24）
    • 随机分组。720 例限局期 SCLC 患者，在化疗 + 胸部放疗后达到完全缓解。第 1 组）标准剂量 PCI 25/10 对比第 2 组）高剂量 PCI（36/18 QD 或 36/24 1.5 Gy BID）。所有患者在基线时都进行了脑部影像学检查。主要终点为 2 年脑转移的发生率
    • 2009 PMID 19386548 -- "限局期小细胞肺癌患者在化疗和胸部放疗后达到完全缓解后，标准剂量对比更高剂量预防性颅脑照射（PCI）（PCI 99-01，EORTC 22003-08004，RTOG 0212 和 IFCT 99-01）：一项随机临床试验"（Le Pechoux C，Lancet Oncol。2009 年 4 月 20 日。[提前在线发表]）。中位随访时间 39 个月
      • 结果：2 年脑转移发生率 标准剂量组为 29% 对比 高剂量组为 23%（NS）。2 年 OS 42% 对比 37% (p=0.05)
      • 毒性：疲劳 30/34%，头痛 24/28%，恶心/呕吐 23/28%
      • 结论：更高剂量 PCI 并没有显著降低脑转移的发生率，但死亡率却显著增加。PCI 25/10 应仍然是标准治疗方案
摘自 "https://wikibooks.cn/wiki/Radiation_Oncology/SCLC/Randomized"
华夏公益教科书