放射肿瘤学/小细胞肺癌/局限期

局限期小细胞肺癌

治疗概述

• 早期阶段最初用手术治疗；然而，一项 MRC 试验表明，在可手术患者中，根治性放疗比手术提供更好的生存率。同时，全身化疗也相当有效
• 两项独立的荟萃分析使用两种不同的技术，均于 1992 年发表，表明在全身化疗中加入胸部放疗可提高生存率。死亡风险降低了 17%，2 年时的绝对获益约为 5%。联合治疗模式成为标准治疗方法。然而，放疗剂量、持续时间和时机尚未确定
• 放疗剂量演变
  • 大多数历史试验（以及荟萃分析中审查的那些）中使用的剂量为 40-50 Gy QD，基于放射生物学数据显示小细胞对放射敏感
  • 一项组间试验（INT-0096）显示超分割有显著益处，比较了标准的 45 Gy QD，5 周内给药 vs. 45 Gy BID，3 周内给药。5 年时的生存率提高了 10%，局部控制得到改善。然而，3 级食管炎较为显著（27%）
  • RTOG 97-12 是一项超分割剂量递增研究，在 5 周内每天或两次每天给药，MTD 达到 61.2 Gy。其可行性由 RTOG 02-39 证实。该方案作为当前 III 期 CALGB 试验的一臂
  • CALGB 评估了 QD 剂量递增，在 70/35 时未达到 MTD。CALGB 39808 证实了同步 70 Gy QD 的可行性。该方案作为当前 III 期 CALGB 试验的另一臂
  • 正在进行的 CALGB 30610 试验正在评估 45 Gy BID（INT-0096）的对照组 vs. 超分割 61.2/25 组（RTOG 97-12）vs. 高剂量 70/35 组（CALGB 39808），所有组均与顺铂/依托泊苷同步进行

共识指南

• 美国镭学会™ 局限期小细胞肺癌放射治疗适当使用标准 2020 年
  • 2020 PMID 33166720 -- Chun SG 等人，J Thorac Oncol
  • 由多学科专家小组评定的特定局限期小细胞肺癌变异的循证指南
  • 结论
  • 不可切除的 LS-SCLC 应接受同步化疗和放射治疗，每天或每天两次进行
  • 对于无法手术的 T1-T2N0 LS-SCLC，同步放化疗或立体定向放射治疗 (SBRT) 继之以辅助化疗是合理的治疗方案
  • 对于 LS-SCLC，在对放化疗反应后，仍然建议进行全脑预防性颅脑照射 (PCI)
  • 目前，不应在临床试验之外常规使用海马体避开和 PD-1/PD-L1 导向免疫治疗的 PCI

手术 vs. 放疗

• LCSG 832 -- 诱导 + 手术 + 放疗 vs 诱导 + 放疗
  • 随机。328 例登记，146 例随机分组。小细胞肺癌，局限期（不包括 SCV+ 和阳性胸腔积液），诱导后可切除疾病。诱导化疗环磷酰胺、阿霉素、长春新碱，共 5 个疗程。如果达到完全缓解/部分缓解 (66%)，随机分配到 1 组) 手术 vs. 2 组) 不手术。所有患者随后接受胸部放疗 50/25 和 PCI 30/15
  • 1994 PMID 7988254 -- "一项前瞻性随机试验，以确定小细胞肺癌对联合化疗反应后残留疾病手术切除的益处。" (Lad T, Chest. 1994 Dec;106(6 Suppl):320S-323S.)
    • 结果：pCR 19%。2 年 OS 20% vs 20% (NS)。所有患者的中位 OS 为 12 个月，随机分组的中位 OS 为 16 个月
    • 结论：结果不支持在多模式治疗中加入肺切除术

• MRC -- 手术 vs. 原发性放疗
  • 随机。144 例支气管小细胞癌或燕麦细胞癌患者。通过支气管活检诊断，并认为可手术。1 组) 手术 vs. 2 组) 原发性放疗。48% 的患者进行了完全切除术；85% 的患者进行了根治性放疗
  • 5 年；1969 PMID 4184834 -- "英国医学研究委员会对支气管小细胞癌或燕麦细胞癌原发性治疗的手术和放疗的比较试验的 5 年随访。" (Miller AB, Lancet. 1969 Sep 6;2(7619):501-5.)
    • 结果：手术组的中位 OS 为 6 个月，放疗组为 9 个月 (SS)；2 年 OS 手术组为 4%，放疗组为 10%，5 年为 1% vs 4%（1 例手术组幸存者没有接受手术，而是接受了放疗）
    • 结论：对于可手术患者，根治性放疗比手术提供更好的生存率
  • 10 年；1973 PMID 4123619 -- "英国医学研究委员会对支气管小细胞癌或燕麦细胞癌原发性治疗的手术和放疗的比较试验。10 年随访。" (Fox W, Lancet. 1973 Jul 14;2(7820):63-5.)
    • 结果：手术组的中位 OS 为 6 个月，放疗组为 10 个月 (SS)；10 年 OS 为 0% vs 4%
    • 结论：对于可手术患者，根治性放疗比手术提供更好的生存率

化疗 +/- 放疗

荟萃分析

• Pignon; 1992 PMID 1331787 — "小细胞肺癌胸部放疗的荟萃分析。" (Pignon JP, N Engl J Med. 1992 Dec 3;327(23):1618-24.)
  • 13 项试验。2103 例局限期患者。排除广泛期患者。比较单独化疗 vs. 化疗 + 胸部放疗。幸存者的中位随访时间为 3.6 年
  • 结果：化疗 + 放疗组的死亡风险为 0.86 (SS)，相当于死亡率降低了 14%。3 年 OS 单独化疗为 9%，化疗-放疗为 14% (SS)，绝对获益为 5.4%。没有显示早期胸部放疗与晚期胸部放疗之间存在差异。
  • 结论：胸部放疗可适度提高接受化疗治疗的 LS-SCLC 患者的生存率
  • 评论：化疗方案为环磷酰胺基或阿霉素基方案；没有使用顺铂 + 依托泊苷，而顺铂 + 依托泊苷是现代的标准治疗方法。

• Warde; 1992 - PMID 1316951 — "胸部照射是否能改善限期小细胞肺癌患者的生存率和局部控制？一项荟萃分析。" Warde P 等。J Clin Oncol。1992 年 6 月；10(6)：890-5。
  • 在限期小细胞肺癌中，将放疗添加到化疗中是否能改善生存率和局部控制？
  • 荟萃分析。11 项随机对照试验。2 年总生存率的优势比为 1.53（放疗有利）；2 年生存率提高了 5.4%。局部控制的优势比为 3.02，提高了 25.3%。与治疗相关的死亡率增加了 1.2%。

同步化疗 +/- 放疗

• 仅化疗，不进行放疗会导致 75%-90% 的患者发生肺转移。添加放疗可将肺转移率降低至 30%-60%。
• 顺铂 + 依托泊苷 (PE) 是现代的标准治疗方法。它在 1970 年代推出，但在 1980 年代初成为主要疗法。它的优势在于，与较早的阿霉素或环磷酰胺方案相比，PE 可以与全剂量胸部放疗同时使用，毒性更小。

• CALGB，1987 - PMID 3029592 — "限期小细胞肺癌化疗，有无放疗。" Perry MC 等。N Engl J Med。1987 年 4 月 9 日；316(15)：912-8。
  • 随机对照试验。改善了总生存率。

• SWOG 8269 (1985-1986)
  • II 期，非随机对照试验。114 名患者。3 个周期诱导化疗，使用 PEV（顺铂、依托泊苷、长春新碱）。随后进行 45 Gy 的放疗（1.8 Gy/次），与 2 个周期的长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷、阿霉素和环磷酰胺同时进行。在 3 个周期的诱导化疗后，进行预防性脑照射，剂量为 30 Gy，分 15 次。
  • 3 年；1990 年 PMID 2159055 — "限期小细胞肺癌的同步化疗/放疗：一项西南肿瘤协作组研究。" (McCracken JD 等。J Clin Oncol。1990 年 5 月；8(5)：892-8.)
  • 13 年；2001 年 PMID 11551416 — "西南肿瘤协作组 8269 研究的 10 年随访：一项关于限期小细胞肺癌同步顺铂-依托泊苷化疗和每日胸部放疗的 II 期试验。" (Thomas CR Jr, 肺癌。2001 年 8-9 月；33(2-3)：213-9.)。最短随访 13 年
    • 结果：5 名患者存活并无进展。在因疾病死亡的患者中，肺转移占 24%，脑转移占 35%，肺转移+脑转移占 25%。肺转移是任何原因导致失败的 49%。5 年总生存率为 26%，10 年为 11%
    • 结论：长期存活者很少。即使在 10 年后也持续复发。

• NCDB 分析 2018 年 (2004-2013) PMID 29302695 PMID 30073269 -- "限期小细胞肺癌联合治疗的障碍。" (Pezzi TA 等，JAMA Oncology 2018)
  • 对 NCDB 中 70,247 名 IASLC 定义的限期小细胞肺癌患者进行分析
  • 初始治疗：55.5% 的患者接受化疗 + 放疗，20.5% 的患者仅接受化疗，3.5% 的患者仅接受放疗，20.0% 的患者既不接受化疗也不接受放疗
  • 中位生存期：化疗 + 放疗 18.2 个月，仅化疗 10.5 个月，仅放疗 8.3 个月，既不接受化疗也不接受放疗 3.7 个月
  • 美国政府保险 (医疗保险/医疗补助) 与较差的生存率和放疗率降低相关
  • 学术中心患者的生存率高于其他实践环境
  • 结论：NCDB 记录的大部分限期小细胞肺癌患者在初始治疗中没有接受放疗或化疗，这与生存率差有关

诱导化疗 +/- 放疗

• SWOG 7924 (1979-1982)
  • 随机对照试验，2 次随机化。466 名限期小细胞肺癌患者。诱导化疗（VMV-VAC），然后
    • 如果达到完全缓解 (33%)：随机分为第 1 组) 胸部放疗或第 2 组) 环磷酰胺。放疗分段进行，18/10 大野 (包括上腔静脉) + 30/12 小野 (2 厘米边缘)，在诱导前或诱导后进行。
    • 如果达到部分缓解/稳定病灶 (58%)：随机分为第 1 组) 大野 (诱导前) 放疗或第 2 组) 小野 (诱导后) 放疗。放疗分段进行，18/10 + 30/12。根据胸片进行计划
  • 1987 年 PMID 3031226 -- "限期小细胞肺癌的多模式治疗：一项关于诱导联合化疗是否与胸部放疗同时进行的随机研究；以及在部分缓解患者中进行大视野放疗还是小视野放疗：一项西南肿瘤协作组研究。" (Kies MS, J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4)：592-600.)
    • 完全缓解结果：胸部放疗组总生存率 17%，无放疗组为 24% (NS)；局部复发率 56% 对比 90% (SS)
    • 部分缓解/稳定病灶结果：大视野放疗组中位总生存期 12 个月，小视野放疗组为 11 个月 (NS)
    • 毒性：大视野放疗组严重/致命性骨髓抑制率 18%，小视野放疗组为 8%
    • 结论：如果诱导后达到完全缓解，放疗可以改善局部控制，但对生存率没有影响。如果诱导后达到部分缓解，视野大小没有差异

放疗和化疗的时间安排

荟萃分析

• 2007 年 PMID 17513057 -- "限期小细胞肺癌患者胸部放疗的时间安排：一项随机对照试验的系统综述和荟萃分析。" (Pijls-Johannesma M, Cancer Treat Rev。2007 年 8 月；33(5)：461-73. Epub 2007 年 5 月 21 日.)
  • 7 项随机对照试验：2 年总生存率无差异，5 年总生存率无差异
  • 5 项随机对照试验 (同步顺铂化疗)：如果早点进行放疗，2 年总生存率更好 (HR 0.73, SS)，5 年总生存率也更好 (HR 0.65, SS)。如果放疗在化疗开始后 30 天内开始，则有利。如果放疗总时间 < 30 天，则有额外的益处
  • 结论：使用铂类化疗，化疗开始后 30 天内进行放疗更好，放疗时间 < 30 天也更好

• 2006 年 PMID 16344277，2006 年 — "关于限期小细胞肺癌患者胸部放疗时间安排的随机对照试验的系统综述和荟萃分析。" (De Ruysscher D 等。Ann Oncol。2006 年 4 月；17(4)：543-52.) 以及 Cochrane 综述；2005 年 PMID 15674960 — "限期小细胞肺癌的早期胸部放疗 vs 延迟胸部放疗。" Pijls-Johannesma MC 等。Cochrane Database Syst Rev。2005 年 1 月 25 日；(1)：CD004700。
  • 7 项随机对照试验：早期放疗和延迟放疗之间没有差异
  • 6 项铂类化疗随机对照试验：2 年生存率无差异 (OR 0.73, NS)，早期放疗在 5 年时优于延迟放疗 (OR 0.64, SS)。在放疗时间较短的研究中 (< 30 天治疗时间)，2 年生存率无差异，但 5 年总生存率更好 (OR 0.56, SS)
  • 结论：早期胸部放疗与延迟胸部放疗的生存率没有显著差异。早期放疗 (< 30 天开始化疗) 可能有改善生存率的趋势。

• 2004 年 PMID 15561810 全文，2004 年 — "限期小细胞肺癌联合治疗中胸部照射时间安排的荟萃分析。" Huncharek M 等。Oncologist。2004 年；9(6)：665-72。
  • 8 项随机对照试验；2 项是分段放疗，3 项是同步顺铂/依托泊苷化疗和放疗
  • 结果 (1 年)：1 年总生存率，早期放疗组优势比 1.11 (NS)，不包括分段放疗组，1 年总生存率优势比 1.34 (SS)，仅包括 3 项同步顺铂/依托泊苷-放疗组，优势比 1.95 (SS)
  • 结果 (2 年)：2 年总生存率，早期放疗组优势比 1.60 (SS)，不包括分段放疗组，2 年总生存率优势比 1.78 (SS)，同步顺铂/依托泊苷-放疗组优势比 1.81 (SS)
  • 结论：早期放疗可以将 2 年生存率提高约 80%

• 2001 年 PMID 16505424 2006 年 — "化疗第一天到胸部放疗最后一天的时间间隔是限期小细胞肺癌生存率最重要的预测指标。" De Ruysscher D 等。J Clin Oncol。2006 年 3 月 1 日；24(7)：1057-63。
  • 4 项 III 期研究 (Murray, Jeremic, Turrisi, Takada)；评估 "治疗开始 - 放疗结束" 时间间隔 (SER)
  • SER 是结果最重要的预测指标；如果 SER < 30 天，5 年总生存率提高 20%

随机对照证据

• 伦敦肺癌组 (1993-1999) -- 第 3 周放疗 vs 第 15 周放疗
  • 随机对照试验。325 名患者。试图复制 NCIC 研究。环磷酰胺 + 阿霉素 + 长春新碱交替使用顺铂 + 依托泊苷，每种方案各进行 3 个周期。放疗剂量为 40 Gy/15 次，3 周内完成。第 1 组) 第 3 周进行 40/15 胸部放疗，第 2 组) 第 15 周进行 40/15 胸部放疗。如果治疗后头部 CT 检查结果呈阴性，则进行 25/10 的预防性脑照射
  • 2006 年 PMID 16921033 — "限期小细胞肺癌联合治疗中的早期放疗 vs 延迟放疗：一项伦敦肺癌组多中心随机对照临床试验和荟萃分析。" (Spiro SG 等，J Clin Oncol。2006 年 8 月 20 日；24(24)：3823-30.)
    • 结果：早期放疗组中位总生存期 14 个月，延迟放疗组为 15 个月 (NS)。早期放疗组完成所有化疗周期的比例为 69%，延迟放疗组为 80% (NS)
    • 结论：早期胸部放疗没有生存优势

• 日本 JCOG 9104 (1991-1995) -- 第 1 周放疗 vs 第 10 周放疗
  • 随机对照试验。231 名患者。所有患者均接受 4 个周期的顺铂 80 mg/m2 + 依托泊苷 100 mg/m2 化疗。随机分为：第 1 组) 同步放疗 45/30 BID，从第 2 天开始，第 2 组) 序贯放疗 45/30 BID，根据预处理体积进行。如果达到完全缓解/近似完全缓解，则进行 24/16 BID 的预防性脑照射
  • 2002 年 PMID 12118018 — "关于限期小细胞肺癌同步放疗 vs 序贯放疗联合顺铂和依托泊苷的 III 期研究：日本临床肿瘤协作组研究 9104 的结果。" (Takada M 等。J Clin Oncol。2002 年 7 月 15 日；20(14)：3054-60.)
    • 结果：3 年总生存率，同步放疗组为 30%，序贯放疗组为 20% (NS)；5 年总生存率为 24% 对比 18% (NS)。调整后，同步放疗组死亡风险比为 0.7 (SS)。脑转移发生率，同步放疗组为 19%，序贯放疗组为 27% (无 P 值)
    • 结论：提示同步化疗-放疗可能有利

• 克鲁舍瓦茨，南斯拉夫 (南斯拉夫)(1988-1992) -- 第 1 周放疗 vs 第 6 周放疗
  • 随机对照试验。107 名患者接受 ACC 高频放疗 (54 Gy，1.5 Gy/次 BID)，与卡铂/依托泊苷 (C/E) 同步进行，随机分为以下两组：
    • (1) 初始 ACC 高频放疗：同步化疗-放疗 (第 1-4 周) --> 巩固顺铂/依托泊苷 (P/E) x 4，或
    • (2) 延迟 ACC Hfx RT: 诱导 P/E x 2 --> 同时化疗-放疗 (第 6-9 周) --> 强化 P/E x 2
  • 1997 PMID 9060525 -- “初始加速超分割放射治疗和同时化疗在局限性小细胞肺癌中的对比：一项随机研究。” (Jeremic B, J Clin Oncol. 1997 Mar;15(3):893-900.)
    • 中位生存期：34 个月 vs. 26 个月 (p=0.052)，5 年 OS 30% vs. 15% (p=0.03)。1 组的 LRFS 显着更高。毒性相当
    • 结论：与延迟放疗相比，初始胸部同时 ACC HFX 放疗联合化疗，LC 和生存期更好
  • 2007 PMID 17306936 -- “间歇时间对局限性小细胞肺癌放射化疗患者局部肿瘤控制的影响。” (Jeremic B, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Jun 1;68(2):426-32.)
    • 未随机化；子集分析。比较短 (4.5-5.0) vs. 长 (5.5-6.0) 间歇时间
    • 无差异。 “早期放疗” 组无差异； “晚期放疗” 组有趋于显著的趋势

• 加拿大 NCI (1985-1988) -- 放疗第 3 周 vs 第 15 周
  • 随机化。308 例局限性小细胞肺癌患者。均接受 CAV (环磷酰胺、阿霉素、长春新碱) x 3 交替 EP (依托泊苷、顺铂) x 3，每 3 周一次。1 组) 早期胸部放疗至 40/15 与第 2 个化疗周期同时进行 (第一个 EP 周期；第 3 周) vs 2 组) 晚期胸部放疗与最后一个 EP 周期同时进行 (第 15 周)。无进展疾病患者进行 PCI。
  • 1993 PMID 8381164 — “胸部放疗时间对局限性小细胞肺癌综合治疗的重要性。加拿大国立癌症研究所临床试验组。” (Murray N 等人。J Clin Oncol. 1993 Feb;11(2):336-44.) 中位随访 5 年
    • 结果：3 年 PFS 早期 TRT 26% vs 晚期 TRT 19% (SS)。3 年 OS 30% vs 21% (SS)，5 年 OS 20% vs 11%。孤立性胸部复发 19% vs 15% (NS)，胸部复发 (孤立性 + 其他部位) 30% vs 30%。
    • 脑转移：PCI 之前，早期 TRT 4% vs 晚期 RT 9% (NS)，PCI 之后 13% vs 19% (NS)，总脑转移 18% vs 28% (SS)
    • 结论：早期进行胸部放疗优于晚期胸部放疗

• 丹麦 (1981-1989) -- 放疗第 1 周 vs 放疗第 18 周
  • 随机化。199 例局限性小细胞肺癌患者。化疗顺铂/依托泊苷 x 3 个周期和环磷酰胺、阿霉素和长春新碱 x 6 个周期。1 组) 初始胸部放疗第 1 周 vs 2 组) 晚期胸部放疗第 18 周。放疗分次 22.5/11 - 21 天化疗 - 22.5/11。1984 年为所有患者添加 PCI 25/11
  • 1997 PMID 9294465 -- “局限性小细胞肺癌化疗联合初始 vs 晚期胸部照射的随机研究。奥胡斯肺癌组。” (Work E, J Clin Oncol. 1997 Sep;15(9):3030-7.)
    • 结果：2 年 OS 初始 TRT 20% vs 晚期 TRT 19% (NS)。2 年局部控制 72% vs. 68% (NS)。2 年脑转移 19% vs 13% (NS)
    • 结论：胸部放射治疗的时间安排不影响野内复发、CNS 复发或总生存期

• CALGB 8083 -- 放疗第 1 周 vs 第 9 周 vs 仅化疗
  • 随机化。399 例局限性小细胞肺癌患者。化疗环磷酰胺 + 依托泊苷 + 长春新碱 (后来用阿霉素代替依托泊苷)。1 组) 第 1 天胸部放疗 vs 2 组) 第 64 天胸部放疗，或 3) 仅化疗。放疗剂量 40 Gy + 10 Gy 加强。PCI 至 30 Gy。
  • 1998 PMID 9667265 — “胸部放射治疗加化疗治疗小细胞肺癌：癌症和白血病组 B 研究 8083 的更新。” (Perry MC 等人。J Clin Oncol. 1998 Jul;16(7):2466-7.)
    • 结果：早期 TRT 中位 OS 13 个月 vs 晚期 TRT 15 个月 vs 仅化疗 14 个月 (NS)。两个放疗组的临床失败时间无差异。
  • 结论：早期和晚期胸部放疗之间没有差异
  • 1987 PMID 3029592 -- “局限性小细胞肺癌的化疗，有或没有放疗。” (Perry MC, N Engl J Med. 1987 Apr 9;316(15):912-8.)
    • 结果：两种放疗方案在胸部控制、PFS 和 OS 方面均有显著获益
    • 结论：添加放疗可改善生存期

治疗技术

野设计

来自 INT-0096 的野：大体瘤、双侧纵隔淋巴结、同侧肺门。无锁骨上淋巴结。下端延伸至隆突下方至少 5 cm 或肺门。1-1.5 cm 边缘。脊髓限制为 36 Gy。在第 2 和第 3 周的下午治疗期间使用偏离脊髓的斜野。

诱导前 vs. 诱导后体积

• NCCTG；1999 (1990-1996) PMID 10561342 — “局限性小细胞肺癌患者，两次每天分次放疗与一次每天放疗的 III 期对比。” (Bonner JA, J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2681-91.)
  • 查看下方完整试验细节。 随机放疗 50.4/28 vs. 分次放疗 24/16 BID + 24/16 BID。化疗后体积放疗靶点
  • 结果：尽管是化疗后体积，但 92% 的胸部失败仍然在野内

• Mayo；1994 (1982-1990) - PMID 8120547 — “局限性小细胞肺癌：胸腔内复发模式及其对胸部放射治疗的意义。” (Liengswangwong V, J Clin Oncol. 1994 Mar;12(3):496-502.)
  • 回顾性。59 例患者。比较 28 例 (化疗后体积) vs 31 例 (化疗前)。化疗和放疗顺序相同。
  • 边缘失败或治疗野外失败无差异。

• SWOG 7924 (1979-1982)
  • 随机对照试验，2 次随机化。466 名限期小细胞肺癌患者。诱导化疗（VMV-VAC），然后
    • 如果达到完全缓解 (33%)：随机分为第 1 组) 胸部放疗或第 2 组) 环磷酰胺。放疗分段进行，18/10 大野 (包括上腔静脉) + 30/12 小野 (2 厘米边缘)，在诱导前或诱导后进行。
    • 如果达到部分缓解/稳定病灶 (58%)：随机分为第 1 组) 大野 (诱导前) 放疗或第 2 组) 小野 (诱导后) 放疗。放疗分段进行，18/10 + 30/12。根据胸片进行计划
  • 1987 年 PMID 3031226 -- "限期小细胞肺癌的多模式治疗：一项关于诱导联合化疗是否与胸部放疗同时进行的随机研究；以及在部分缓解患者中进行大视野放疗还是小视野放疗：一项西南肿瘤协作组研究。" (Kies MS, J Clin Oncol。1987 年 4 月；5(4)：592-600.)
    • 完全缓解结果：胸部放疗组总生存率 17%，无放疗组为 24% (NS)；局部复发率 56% 对比 90% (SS)
    • 部分缓解/稳定病灶结果：大视野放疗组中位总生存期 12 个月，小视野放疗组为 11 个月 (NS)
    • 毒性：大视野放疗组严重/致命性骨髓抑制率 18%，小视野放疗组为 8%
    • 结论：如果诱导后达到完全缓解，放疗可以改善局部控制，但对生存率没有影响。如果诱导后达到部分缓解，视野大小没有差异

选择性淋巴结照射

• 马斯特里赫特；2010 (荷兰)(2004-2006) PMID 19782478 --“局限性小细胞肺癌基于 (18)FDG-PET 扫描的选择性淋巴结照射：一项前瞻性研究。” (van Loon J 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Jun 1;77(2):329-36.)
  • 前瞻性，60 例 LS-SCLC 患者接受化疗 (卡铂/依托泊苷)、胸部放疗 (45 Gy BID fx's) 和 PCI。
  • 主要 GTV 仅基于 CT 发现；如果进行诱导化疗，则使用化疗后体积。淋巴结 GTV 基于化疗前 PET。无 ENI。
  • PET vs. 仅 CT 淋巴结分期结果差异 30%；15% 患者在 PET 上发现更多淋巴结分期，而 13% 患者在 PET 上发现更少。
  • 2 例患者 (3%) 出现孤立性区域性失败。中位 OS 19 个月。
  • 结论：与该组使用基于 CT 的选择性淋巴结放疗的经验 (11%，见下文) 相比，基于 PET 的选择性淋巴结放疗导致孤立性淋巴结失败率较低 (3%)。

• Masstricht；2006 (荷兰)(2002-2004) PMID 16949169 -- “局限性小细胞肺癌患者基于 CT 扫描省略选择性淋巴结照射：一项 II 期试验。” (De Ruysscher D, Radiother Oncol. 2006 Sep;80(3):307-12. Epub 2006 Sep 1.)
  • II 期。27 例 LS-SCLC 患者。CT 分期。IFRT 45/30 BID (校正) 与卡铂 AUC 5/依托泊苷 120 mg/m2 同时进行 (在第一个周期开始)。靶点：原发肿瘤 (PTV = GTV + 1.5 cm) 和 LN+ (PTV = GTV + 1.0 cm) 在治疗前 CT 上，未评估肿瘤运动。PCI 25/10 或 26/18。中位随访 1.5 年
  • 结果：中位 OS 21 个月，中位 PFS 16 个月。LR 26%，孤立性淋巴结失败 11% (所有同侧 SCV)
  • 毒性：急性 G3 食管炎 30%
  • 结论：孤立性淋巴结失败率高于预期，急性食管炎相当。IFRT 应仅在方案中使用

• 荷兰 NCI；2006 (荷兰)(1999-2001) -- “局限性小细胞肺癌的同步化疗 (卡铂、紫杉醇、依托泊苷) 和受累野放射治疗：一项荷兰多中心 II 期研究。” (Baas P, Br J Cancer. 2006 Mar 13;94(5):625-30.)
  • II 期。因取得积极经验而提前停止。37 例 LS-SCLS 患者。CT 分期。化疗紫杉醇 200 mg/m2、卡铂 AUC 5、依托泊苷 100 mg。IFRT 45/25 QD。靶点：原发肿瘤、LN+ 短轴 >=1 cm 在化疗 1 个周期后的计划扫描中。放疗在第 2 个化疗周期后开始。PCI 30/12 或 20/15
  • 结果：中位 OS 19 个月，5 年 OS 27%。野内复发 16%，远处复发 51%，区域性 (选择性 LN) 失败子集未报告
  • 严重毒性：血液学 57%，食管炎 27%，肺炎 6%，呼吸困难 19%，嗜睡 22%
  • 结论：化疗联合同步 IFRT 有效
  • 评论 PMID 17595661 (更新数据，2007)：选择性淋巴结失败 5% (1 个同侧 SCV，1 个肺门)。野内失败 24%。与 De Ruyscher 上述研究 (PMID 16949169) 相比，放疗强度较低，因此有可能野内失败发生在淋巴结失败之前。尚不清楚为什么他们的失败仅发生在 SCV 区域

超分割

原理：小细胞肺癌对放射敏感，在剂量反应曲线中肩部较小。剂量限制毒性为 3 周内 45 Gy BID，或 5 周内 61.2 Gy QD/BID 与顺铂/依托泊苷同时进行。

• CONVERT (2008-2013) -- BID 45 Gy 或 QD 放疗 66 Gy
  • 首字母缩略词：Concurrent ONce-daily VErsus twice-daily RadioTherapy
  • 方案：PMID 26792218 (补充资料 4 中的放疗技术和限制)
  • 547 例 LS-SCLC 患者。化疗放疗，剂量为 45 Gy (1.5 BID) 或 66 Gy (2 Gy QD)。从第 2 个顺铂/依托泊苷周期开始。无 ENI。+PCI 由医生决定。优越性试验。
  • 2017 PMID 28642008 — "局限期小细胞肺癌患者同步一次每日与两次每日放化疗 (CONVERT)：一项开放标签、三期、随机、优效性试验。" (Faivre-Finn C, Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-25.)
    • 中位随访 45 个月。中位 OS 为 30 个月（BID）与 25 个月（QD），NS。2 年 OS 为 56% 与 51%（NS）。
    • 毒性：大多数毒性相似。BID 组中度 4 中性粒细胞减少症更严重。食管炎或肺炎无差异。
    • 结论："同步两次每日和一次每日放化疗的生存结局没有差异......由于该试验旨在显示一次每日放疗的优效性，并且没有足够的效力来显示等效性，这意味着两次每日放疗应继续被视为该环境中的标准治疗方法。"
  • 2024 PMID 38521132 -- "局限期小细胞肺癌同步一次每日或两次每日放化疗后的长期结局：来自 CONVERT 试验的简要报告" (Walls GM, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024 Aug 1;119(5):1386-1390. doi: 10.1016/j.ijrobp.2024.02.063. Epub 2024 Mar 21.) 中位随访 6.7 年
    • 结局：中位 OS QD 为 25 个月，BID 为 30 个月（NS）。PS 和体积状态在 MVA 上改善了生存率
    • 毒性：BID 较差，但两组均较低。完成率分别为 98% 与 83%
    • 结局：每日治疗并不优于 BID，因此 45 BID 应保持为标准治疗方案

• RTOG 97-12 (1998-2002) 方案 PMID 15890573 -- "局限期小细胞肺癌患者同步化疗剂量递增胸部放疗的一期研究：放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 方案 97-12 报告。" (Komaki R, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jun 1;62(2):342-50.)
  • 一期。64 名患者。同步化疗-RT 剂量递增。RT 从第 1 天开始，最初以 QD 给药，然后以 BID 给药，以将治疗时间控制在 5 周内。剂量 50.4 -> 54.0 -> 57.6 -> 61.2 -> 64.8 Gy。化疗为顺铂/依托泊苷
  • 结局：MTD 为 61.2 Gy；64.8 Gy 组的 3/5 名患者发生急性 3 级食管炎。18 个月生存率为 50.4 Gy 组为 25%，61.2 Gy 组为 82%
  • 结论：这种加速 RT 与同步 PE 的 MTD 为 5 周内 61.2 Gy

• NCCTG (1990-96) -- 晚期 50.4 QD 与 48/32 分次 BID
  • 随机化。262 名 LS-SCLC 患者。诱导顺铂/依托泊苷 x3 个周期，RT 从第 4 个周期开始。臂 1) 常规 RT 50.4/28 与 2) 分次 BID 48/32（Mayo 方案），每个在 5.5 周内完成。PCI 为 30 Gy/15 次
  • 1999 PMID 10561342 — "局限期小细胞肺癌患者两次每日分次照射与一次每日照射的 III 期比较。" Bonner JA 等人。J Clin Oncol. 1999 Sep;17(9):2681-91.
    • 局部进展、总体进展或生存率无差异。BID 组食管炎发生率较高。
  • 2004 PMID 15234027 — "比较局限期小细胞肺癌一次每日放疗与两次每日放疗的 III 期试验的长期结果。" (Schild SE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jul 15;59(4):943-51.) 中位随访 7.4 年
    • 结局：中位 OS QD 为 1.7 年，BID 分次为 1.7 年（NS）；3 年 OS 为 29% 与 34%（NS）。进展、胸腔内失败、野内失败（41% 与 42%）或远处失败无差异。
    • 毒性：3 级以上食管炎 5% 与 12%；其他方面可比
    • 结论：当 RT 与第 4 个周期的化疗一起进行时，BID RT 不会提高生存率。
  • 注意：BID 分次方案（5-1/2 周）与 Turrisi BID 方案（3 周）不同。QD/50.4 Gy 组的中位 OS 和 5 年 OS 为 20.6 个月/21%，而 Turrisi 随机试验（45 Gy，BID，3 周）中的 BID 组为 23 个月/26%——但这些试验不能直接比较。

• ECOG / Intergroup 0096 / RTOG 8815 (1989-1992) -- 早期 45 Gy QD 与 45 Gy BID
  • 随机化。417 名 LS-SCLC 患者（胸腔积液、对侧肺门/SCV 排除）。臂 1) RT 45/25 @1.8 Gy QD，5 周内完成，与臂 2) RT 45/30 @1.5 Gy BID，3 周内完成。RT 从化疗第 1 天开始；顺铂 60 mg/m2 和依托泊苷 120 mg/m2 (EP) Q3W 4 个周期。RT 野包括双侧纵隔、同侧肺门。下缘在 carina 下方 5 cm 或包括肺门。禁止选择性同侧 SCV。对于 CR 患者，化疗后进行 PCI 25/10
  • 8 年；1999 PMID 9920950 全文 — "与顺铂和依托泊苷同步治疗的局限期小细胞肺癌中，两次每日胸部放疗与一次每日胸部放疗的比较。" (Turrisi AT 等人。N Engl J Med. 1999 Jan 28;340(4):265-71.) 中位随访 8 年
    • 结局：中位 OS QD 为 1.6 年，BID 为 1.9 年（SS）；2 年 OS 为 41% 与 47%；5 年 OS 为 16% 与 26%。局部失败 QD 为 52%，BID 为 36%（p=0.06）
    • 毒性：3 级食管炎 QD 为 11%，BID 为 27%，4 级食管炎无差异
    • 结论：生存率超过了以往任何随机试验。QD 与 BID 在 2 年时存在微小差异，但在 5 年时提高了 10%。
  • 评论：这不是一次每日与两次每日的比较，因为生物有效剂量并不等效。45 Gy BID 接近大约 60 Gy QD，这是当前一次每日 RT 的“标准”剂量（60-66 Gy）。然而，在试验进行时，40-50 Gy QD 是标准剂量

• Mayo；1996 PMID 8610649 — "小细胞肺癌的输注顺铂化疗和超分割胸部放疗。" (Frytak S, Am J Clin Oncol. 1996 Apr;19(2):193-8.)
  • 二期。60 名患者，29 名 LS-SCLC。输注环磷酰胺、依托泊苷和顺铂 (CEPi)。超分割分次 RT 48/32 在第 4-5 个周期（修改后的 MGH H&N 方案）开始，以 1.5 Gy BID 分别给予 24/16 次，间隔 2 周。RT 野为化疗后体积，GTV + 2cm + 区域淋巴结
  • 结局：中位 OS 为 2.2 年，2 年 OS 为 55%
  • 结论：治疗 SCLC 安全有效的方法

连续与交错分次 RT

• EORTC LCCG (1989-1995) -- 连续 RT 50/20 与 交错分次 RT 12.5/5 x4
  • 随机化。349 名患者。化疗为环磷酰胺、阿霉素和依托泊苷 (CDE)。臂 1) 连续 RT 50/20 从第 13-19 周开始，与臂 2) 交错分次 RT 50/20 在第 5、9、13 和 17 周进行，@ 12.5/5
  • 1997 PMID 9256127 -- "局限期小细胞肺癌患者交替与顺序放疗/化疗的随机试验：欧洲肿瘤研究与治疗组织肺癌协作组研究。" (Gregor A, J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2840-9.)
    • 结局：3 年 OS 连续组为 15%，交错组为 12%（SS）。局部复发无差异
    • 毒性：3-4 级中性粒细胞减少症 连续组为 77%，交错组为 90%（SS）；毒性影响了治疗剂量的递送，导致连续组的完全 RT 递送率为 93%，交错组为 77%（SS）。
    • 结论：交错方案并不优于连续方案；血液毒性影响了治疗剂量的递送

• 维克森林 (1987-1992) -- 连续 RT 50/25 与 分次 RT 25/10 + 25/10
  • 随机化。114 名患者。臂 1) 连续 RT 50/25 在化疗周期 1-2 期间进行，与臂 2) 分次 RT 25/10 + 25/10 在化疗周期 1-3 期间进行。化疗为顺铂/依托泊苷周期 1、2 和 5 + 环磷酰胺/长春新碱/阿霉素周期 3、4 和 6。CR 后进行 PCI
  • 2005 PMID 15845179 -- "局限期小细胞肺癌分次胸部放疗与连续胸部放疗：一项随机 III 期试验的最终报告。" (Blackstock AW, Clin Lung Cancer. 2005 Mar;6(5):287-92.) 中位随访 1.2 年
    • 结局：5 年 OS 连续组为 18%，分次组为 17%（NS）；失败模式无差异
    • 毒性：3 级以上食管炎 连续组为 9%，分次组为 4%
    • 结论：交错分次 RT 不优于连续 RT

剂量递增

• CALGB 39808 (1999-2000) PMID 15145163 -- "局限期小细胞肺癌患者与化疗同步进行 70 Gy 胸部放疗是可行的：癌症和白血病组 B 研究 39808 分析。" (Bogart JA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Jun 1;59(2):460-8.)
  • 二期。63 名患者。诱导化疗（紫杉醇 + 托泊替康）x2 个周期，随后进行同步化疗-RT。RT 70/35（未校正，指定到等中心）。野包括车站 3、4、7 和 5、6（左侧至 44 Gy），然后 PTV = GTV + 肺门淋巴结 + 1cm。化疗为卡铂 AUC 5，依托泊苷。对于 CR/PR 患者提供 PCI
  • 结局：中位 OS 为 1.9 年
  • 毒性：90% 的患者继续进行 TRT。3 级以上吞咽困难 16%。1 例治疗相关死亡
  • 结论：可以安全地进行 70 Gy QD；初步疗效令人鼓舞

• CALGB；1998 (1989-1994) PMID 9817271 -- "确定与同步化疗同步进行的标准每日和超分割加速两次每日照射方案中最大耐受剂量的一期研究。" (Choi NC, J Clin Oncol. 1998 Nov;16(11):3528-36.)
  • 一期，剂量递增。50 名患者。RT 初始体积 40 Gy，增加增量，以 QD 或 BID 方式递送。化疗为顺铂/环磷酰胺/依托泊苷 (PCE) x3 + 顺铂/依托泊苷 x2。RT 从第 4 个周期开始
  • 递增：BID RT 的 MTD 为 3 周内 30 个剂量 45 Gy。QD RT 的 MTD 为 7 周内 35 个剂量 >70 Gy。
  • 结局：2 年 OS BID 为 52%，QD 为 54%
  • 结论：确定了 BID 和 QD 同步 RT 的 MTD

当前试验

• CALGB 30610 / RTOG 0538 NCI 链接 方案
  • 随机化，3 个臂。臂 1) 45/30 BID 与 臂 2) 70/35 QD 与 臂 3) 61.2/34 QD->BID。同步顺铂/依托泊苷

• RTOG 06-23 - II 期临床试验。与 RTOG 02-39 相同的方案（RT 61.2 Gy/5 周 + 顺铂/依托泊苷），并使用生长因子支持。在招募到目标患者的 5/44 后，该试验已终止。

• RTOG 02-39 (2003-2006) 方案 (PDF) - 一项针对局限性小细胞肺癌患者，采用加速高剂量胸部放射治疗联合同步化疗的 II 期研究
  • RT: 61.2 Gy，5 周内完成（同步增强）。同步化疗：从第一天开始。顺铂 + 依托泊苷 q3 周 x 2 个周期。第二个周期在 BID RT 开始前一天开始。辅助化疗：2 个周期顺铂 + 依托泊苷。如果达到 CR，则按照 RTOG 02-12 方案进行 PCI
  • 初步结果（来自 RTOG 0623 方案）：72 名患者。3 级食管炎 16%，3-4 级血液毒性 90%，2 例死亡。因此，启动了 RTOG 06-23，并提供生长因子支持

上腔静脉综合征

• 欲了解更多信息，请参阅 上腔静脉综合征页面

• 伦敦，1983 年 (英国) PMID 6310812 -- “支气管小细胞癌上腔静脉阻塞的联合化疗治疗，包括放射治疗和不包括放射治疗。(Spiro SG，Thorax. 1983 Jul;38(7):501-5.)
  • 随机对照。366 名 SCLC 患者参加试验，其中 37 名出现上腔静脉阻塞。9 名患者在化疗期间复发，未进行随机分组。接受化疗 x4 个周期，然后随机分组为接受或不接受 RT，之后再进行 8 个周期的化疗。
  • 结果：化疗 x4 个周期后，21/37 (57%) 上腔静脉症状达到 CR。中位 OS 相同。
  • 结论：单独化疗对上腔静脉有效；如果在 12 周的化疗后进行 RT，则不会带来益处。