放射肿瘤学/胸腺瘤/概述

胸腺瘤概述

流行病学

• 起源于胸腺上皮细胞
• 大多被认为是惰性的，但有局部浸润、胸膜播散和远处转移的可能性
• 恶性胸腺瘤（见下文，但在 SEER 研究中定义为微观或宏观浸润的证据）很少见；在 1973 年至 1998 年期间的美国 SEER 数据库中，共有 849 例（发病率 0.15/100,000）
• 年龄通常在 40-60 岁之间；尽管在 70 多岁时发病率最高
• M:F ~1:1
• 成人原发性纵隔肿瘤的 20%
• 危险因素
  • 重症肌无力患者占 35-50%（反之，75% 的重症肌无力患者有胸腺异常，其中 85% 为增生，15% 为胸腺瘤）
  • 红细胞再生障碍性贫血患者占 5%
  • 低丙种球蛋白血症患者占 5%
  • 电离辐射
• 临床表现
  • 约 1/3 无症状，在胸部 X 光检查中偶然发现
  • 约 1/3 有局部症状（胸痛、颈部肿块、上腔静脉综合征
  • 约 1/3 与重症肌无力同时诊断

• SEER；2003（1973-1998）PMID 12712448 -- "美国恶性胸腺瘤：发病率的人口学模式及其与后续恶性肿瘤的关系。"（Engels EA, Int J Cancer. 2003 Jul 1;105(4):546-51。）
  • 人口研究。回顾了恶性胸腺瘤（与良性胸腺瘤和可能与胸腺癌相比）。849 例（0.15/100,000）。男性略多于女性。太平洋岛民的发病率最高（0.49/100,000）
  • 随访恶性肿瘤：肉瘤 11.1 倍、NHL 4.7 倍（所有在 RT 后）、胃肠道癌症 1.8 倍

解剖学

• 纵隔边界
  • 上：胸廓入口
  • 下：膈肌
  • 前：胸骨
  • 后：脊柱
  • 侧：壁胸膜
• 胸腺瘤通常出现在纵隔前部/上部
• 扩散主要是局部浸润；胸膜转移可能发生在更晚期的疾病中

组织学

• 胸腺在人类器官中是独一无二的，因为它“正常”的外观会因患者的年龄而异
  • 出生时，重量为 10-35 克
  • 儿童/青少年时期功能成熟，重量为 20-50 克
  • 成人，胸腺组织逐渐萎缩，被脂肪替代
  • 老年人，重量为 5-15 克
• 正常胸腺中存在两种主要的细胞类型
  • 胸腺上皮细胞
  • 淋巴细胞（T 细胞谱系）
• 胸腺解剖学
  • 两个融合的叶，包含多个小叶
  • 每个小叶都有一个外皮质和一个内髓质
• 胸腺上皮肿瘤起源于胸腺上皮细胞，但由于胸腺在淋巴细胞成熟中的作用，它们可能主要包含淋巴细胞
• 胸腺上皮肿瘤有多种分类，这对临床医生来说很混乱
  • WHO 1999/2004 形态学分类是目前最广为接受的分类，已被证明与临床行为和预后相关
  • 已经提出了一种更简化的分类方案，与其他癌细胞平行（胸腺瘤、非典型胸腺瘤、胸腺癌）

Bernatz 胸腺瘤分类系统（1961 年）

• 梭形细胞（预后良好）
• 淋巴细胞型
• 上皮型（侵袭性）
• 混合型（侵袭性）

WHO 胸腺上皮肿瘤分类（1999/2004） - 基于形状和淋巴细胞/上皮细胞比例

• 胸腺瘤（A 型、B 型和 AB 型）
  • A 型 - 梭形/卵形，肿瘤细胞均匀，淋巴细胞少；相当于“梭形细胞瘤”
  • AB 型 - A 型和 B 型混合，淋巴细胞丰富
  • B 型 - 圆形/多角形，淋巴细胞/上皮细胞比例不同，异型性程度增加
    • B1 型 - 类似于正常胸腺，有类似于皮质和髓质的区域。肿瘤性上皮细胞少，淋巴细胞占优势；相当于“淋巴细胞丰富的肿瘤”
    • B2 型 - 上皮性胸腺细胞数量增加，分布在淋巴细胞群中；相当于“混合肿瘤”
    • B3 型 - 主要为肿瘤性上皮细胞，异型性更多，淋巴细胞很少
• 胸腺癌（C 型）
  • 恶性肿瘤特征突出，与形状无关，没有未成熟的淋巴细胞
  • 多个组织学亚型

Suster 和 Moran（1999 年） - 基于分化程度；PMID 16627265

• 胸腺瘤 - 分化良好
• 非典型胸腺瘤 - 分化中等
• 胸腺癌 - 分化不良

• 大阪；2002 PMID 11857293 -- "世界卫生组织组织学分类系统反映了胸腺瘤的肿瘤学行为：273 例患者的临床研究。"（Okumura M, Cancer. 2002 Feb 1;94(3):624-32。）
  • 回顾性研究。273 例胸腺瘤患者（无胸腺癌）。
  • 按类别划分，浸润率为：A 11%、AB 42%、B1 47%、B2 69%、B3 85%
  • 按类别划分，大血管浸润率为：A 0%、AB 4%、B1 7%、B2 17%、B3 19%
  • 20 年 OS：A 100%、AB 87%、B1 91%、B2 59%、B3 36%
  • 按 Masaoka 分期：I 89%、II 91%、III 49%、IV 0%
  • 多因素预测因子：Masaoka 分期和 WHO 分级；与 R 状态、大血管受累无关
  • 结论：WHO 组织学特征反映了肿瘤学行为

检查

• CT 扫描
• MRI 比 CT 的收益率低
• 血清 AFP 和 b-HCG 排除 生殖细胞肿瘤

• UCLA；2008 -- PMID 18517274 -- "循证病理学和胸腺瘤的病理评估：包膜外侵润不是重要的预后特征。"（Gupta R, Arch Pathol Lab Med. 2008 Jun;132(6):926-30。）
  • 荟萃分析。21 篇回顾性出版物，2451 例（I 期 1419 例，II 期 1032 例）
  • 结果：I 期和 II 期患者的 DFS 或 OS 没有差异
  • 结论：对于没有侵犯邻近器官或胸膜的肿瘤，评估包膜外侵润没有临床价值

• MSKCC；1999（1949-1993）PMID 9475524 -- "胸腺癌：目前的分期不能预测预后。"（Blumberg D, J Thorac Cardiovasc Surg. 1998 Feb;115(2):303-8; discussion 308-9。）
  • 回顾性研究。43 例患者，Masaoka 分期 I 7%、II 35%、III 47%、IVA 11%。分化良好 16/43，II 型恶性胸腺瘤 27/43
  • 结果：5 年 OS 65%，10 年 OS 35%；复发率 65% 和 75%
  • 预测因子：多因素分析仅显示无名动脉浸润，与年龄、性别、大小或 Masaoka 分期无关
  • 结论：复发率高；无名动脉浸润是预后不良的征兆。Masaoka 分期对胸腺癌没有用，只对胸腺瘤有用
  • Masaoka 评论：PMID 10047676

治疗概述

• 全胸腺切除术，连同所有受累结构一起进行整块切除，是首选的手术方法。切除程度似乎会影响预后（GTR > STR > 单纯活检）
• I 期且 R0 切除的患者不需要辅助治疗
• II 期患者的辅助治疗存在争议；可能需要辅助 RT
  • 最近的病理学荟萃分析（见上文，PMID 18517274）表明，I 期和 IIa 期患者的预后没有差异
  • 如果有胸膜浸润（T2b），应该考虑 RT
  • 如果手术切缘很近（<1mm），可以考虑 RT
  • 如果“级别更高”（例如 WHO B3），可以考虑 RT
• III/IVA 期或部分切除（R1 或 R2）患者似乎需要辅助 RT
  • NCCN 辅助治疗指南（2012） - 常规分次（每次 1.8-2Gy）
    • 切缘清晰的患者用 45-50 Gy
    • 残留微观病变的患者用 54 Gy
    • 有大体残留病变的患者用 60 Gy
  • NCCN 不可切除病变指南 - 常规分次（每次 1.8-2Gy）用 60-70 Gy

辅助放疗

随机化

• 北京；1999（中国）（1981-1996）PMID 11593579 -- "I 期胸腺瘤术后放疗：29 例患者的前瞻性随机对照试验。"（Zhang H, Chin Med J (Engl). 1999 Feb;112(2):136-8。）
  • 随机化。29 例患者，I 期，年龄 <65 岁。组 1) 仅手术 vs. 组 2) 手术 + 辅助 RT。RT AP 和/或两个前斜楔形野。如果淋巴细胞占优势，则使用 50 Gy/25 次分次，如果上皮型/混合型，则使用 60 Gy/30 次分次。
  • 结果：两组都没有复发或转移；10 年 OS 手术 92% vs. 手术 + RT 88%（无显著性差异）
  • 结论：I 期胸腺瘤不需要辅助 RT

回顾性

• 印第安纳大学/SEER；2010 (1973-2005) PMID 19427738 -- "胸腺瘤手术切除后放疗：局部和区域疾病的不同作用。" (Forquer JA, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 2 月 1 日；76(2):440-5. Epub 2009 年 5 月 8 日。)
  • SEER 数据库分析。901 例胸腺瘤或胸腺癌患者，行手术切除；排除术后 3 个月内死亡的患者。SEER 局部（Masaoka Ⅰ 期）分期 275 例（31%），区域（Masaoka Ⅱ-Ⅲ 期）分期 626 例（69%）。术后放疗比例 65%
  • 结果
    • SEER 局部疾病 - 放疗可能会对 5 年特异性死亡率（CSS）产生负面影响 PORT 91% 对照组无 PORT 98% （SS）。
    • SEER 区域疾病 - 5 年 CSS 91% 对照组 86% （NS）；5 年 OS 76% 对照组 66%
  • 结论：术后放疗对 Masaoka Ⅰ 期患者无益，但对 Ⅱ-Ⅲ 期患者可能存在 OS 获益

• 以色列；2007 (1984-2003) PMID 17762439 -- "胸腺上皮肿瘤的辅助放疗：治疗结果和预后因素。" (Kundel Y, Am J Clin Oncol. 2007 年 8 月；30(4):389-94。)
  • 回顾性研究。47 例胸腺肿瘤患者接受辅助放疗（胸腺瘤 78%，胸腺癌 12%；Ⅱ 期 70%，Ⅲ 期 26%，ⅣA 期 4%）。放疗剂量 26-60 Gy。中位随访时间 10.6 年
  • 结果：5 年 OS 73%（胸腺瘤 77% 对照组 胸腺癌 33%，SS），DFS 67%，中位复发时间 8.3 年
  • Ⅱ 期 5 年 OS：放疗剂量 ≤45 Gy 59% 对照组 >45 Gy 100%；DFS 37% 对照组 100%
  • 预测因素：较低病期（Ⅱ 期 对照组 Ⅲ/Ⅳ 期）、手术（切除 对照组 活检）、较高放疗剂量（≤45 Gy 对照组 >45 Gy）。胸腺癌组织学对 OS 无影响，仅对 DFS 有影响
  • 结论：术后放疗剂量应 >45 Gy，可能改善 DFS 和 OS，尤其是在 Ⅱ 期

• 冲绳；2002 (日本)(1979-1998) PMID 11920495 -- "完全切除胸腺瘤患者的术后放疗：一项多中心回顾性研究（103 例患者）。" (Ogawa K, Cancer. 2002 年 3 月 1 日；94(5):1405-13。)
  • 回顾性研究。103 例患者，完全切除胸腺瘤 + 辅助放疗。Masaoka Ⅰ 期 17%，Ⅱ 期 59%，Ⅲ 期 24%。放疗中位剂量 40 Gy，51% IFRT 对照组 49% 全纵隔。无化疗。中位随访时间 9.3 年
  • 结果：10 年 OS 81%，Ⅰ 期 100%，Ⅱ 期 90%，Ⅲ 期 48%
  • 复发：Ⅰ 期 0%，Ⅱ 期 10%，Ⅲ 期 44%；放疗野内无复发，70% 在胸膜内。如果最初没有胸膜侵犯，则胸膜失败率为 0%；但如果最初有胸膜侵犯，则胸膜失败率为 38%。未见剂量-反应关系（<40 Gy 对照组 40 Gy 对照组 >40 Gy）
  • 结论：放疗至 40 Gy 有效，如果病理学上有胸膜侵犯，则纵隔放疗不足

• FNCLCC；1995 PMID 7790251 "浸润性胸腺瘤的放疗和化疗：一项多中心回顾性研究（90 例）。" (Mornex, Int J of Radiat Onc, Biol, Phys. 1995; 32(3): 651-9)
  • 回顾性研究，90 例患者接受不完全手术或仅活检，GETT Ⅲ-Ⅳa。患者接受手术 + 放疗（中位剂量 50 Gy 至肿瘤床 + 边缘，2/3 患者接受锁骨上放疗）。
  • 8.5 年的累积局部控制率为 66%；如果行亚全切除术，5 年的局部控制率为 64%，而如果仅行活检则为 39%。结论：鉴于仅行 + 边缘/活检导致高局部失败率，需要 >50 Gy 的剂量。

• 福克斯·蔡斯；1988 PMID 3183702 -- "浸润性胸腺瘤：完全或不完全手术切除后纵隔照射的作用。" (Curran, JCO 1988; 6(11): 1722-7)
  • 回顾性研究。103 例胸腺瘤患者。Masaoka Ⅰ 期 42%，Ⅱ 期 20%，Ⅲ 期 35%，Ⅳ 期 3%
  • 5 年结果：OS Ⅰ 期 67%，Ⅱ 期 86%，Ⅲ 期 69%；RFS 100%，58%，53%
  • 复发：R0 Ⅰ 期 0%；R0 Ⅱ-Ⅲ 期无放疗 53% 对照组 + 放疗 0%；也与 R1/R2 Ⅱ-Ⅲ 期 + 放疗 21% 进行比较。整个队列的复发率：无放疗 28% 对照组 + 放疗 5%
  • 结论：R0 切除术单独对 Ⅱ-Ⅲ 期患者不足

回顾

• MGH；2007 PMID 17570676 -- "胸腺瘤的管理。" (Wright CD, Crit Rev Oncol Hematol. 2007 年 6 月 12 日 [Epub 提前出版])