结构生物化学/阿司匹林
阿司匹林属于非甾体抗炎药家族，也称为NSAIDs药物。阿司匹林已经使用了数千年。据信它最早是在公元前400年由希腊医生希波克拉底使用，他给病人开柳树皮和树叶来缓解疼痛和发烧。事实证明，柳树富含一种叫做水杨苷的物质，后来被德国化学家查尔斯·格哈特在公元1832年变成了水杨酸。最后，在公元1897年，德国化学家费利克斯·霍夫曼发明了阿司匹林，导致拜耳在公元1899年发布阿司匹林。科学家们利用X射线晶体学来确定COX（环氧合酶）酶的3D结构，这有助于他们研究酶的形状以及阿司匹林等药物如何阻断它。
有许多药物属于NSAIDs（非甾体抗炎药）家族，例如Advil、布洛芬和Aleve。这些药物中的每一种都以类似的方式起作用，因为它们都阻断了一组称为环氧合酶（缩写为COX）的酶。这些药物阻断两种类似的酶，称为COX-1和COX-2。COX-2在感染或损伤时会触发免疫反应和肿胀。阻断COX-2是可取的，因为它可以减少肿胀、发烧、疼痛等。这些药物（如阿司匹林）的问题是它们也会阻断COX-1。COX-1产生保护胃壁的分子，称为前列腺素。因此，阻断COX-1会导致溃疡，因为胃酸能够消化未受保护的胃壁。这是长期使用阿司匹林治疗关节炎等疾病的一个重大问题。长期使用阿司匹林的这些副作用每年在美国导致大约16,500人死亡。[1]
多年来，科学家一直想知道COX抑制剂（如阿司匹林）是如何起作用的，因此他们使用X射线晶体学和其他生物物理技术来确定环氧合酶的三维结构。酶的结构对于理解其功能至关重要。可视化单个酶的结构折叠和弯曲使科学家能够考虑可能与酶结合的可能的抑制剂。随着COX-1和COX-2结构的解决，发现了一种阻断COX-2但不阻断COX-1的新药，称为塞来昔布。COX-1和COX-2的已解决结构表明为什么只有COX-2被抑制。在COX-1中，塞来昔布的结合位点存在一个异亮氨酸，而在COX-2中存在一个缬氨酸。缬氨酸的结构有一个口袋状的末端，很容易与之结合，而异亮氨酸有一个延伸的侧链结构，使药物无法与之结合。这使得能够制造与特定靶标结合的新药，而不会产生由COX-1酶引起的副作用。[1]
科学家还开发了另一种抑制剂，称为COX-3抑制剂。这种抑制剂似乎更类似于泰诺。泰诺不属于NSAIDs药物家族，因为它不是抗炎药。COX-3药物的未来可能导致对泰诺的更深入理解。
阿司匹林合成的常用方法之一被归类为酯化反应，如下所示[2]
- 反应机理
阿司匹林是一种抗血小板药物，它抑制环氧合酶或COX。COX-2作为免疫反应触发炎症。通过阻断COX-2，阿司匹林起着有效的止痛药和抗炎药的作用。然而，COX-1酶也是血栓烷A2（TXA2）生成的关键酶。血栓烷TXA2会导致血小板在血管破裂处聚集在一起，以促进血管损伤或患病时的修复。血小板的聚集导致血凝块，从而止血并有助于修复受损的血管。阿司匹林抑制COX-1，因此抑制TXA2，从而降低血小板聚集的能力。这就是为什么阿司匹林被称为血液稀释剂或抗血小板剂。
COX-1和COX-2都是环氧合酶，结构相似，但功能不同。它们都从脂肪酸花生四烯酸产生前列腺素。然而，COX-1和COX-2产生的前列腺素不同。来自COX-2的前列腺素与疼痛、炎症和发烧相关，而来自COX-1的前列腺素支持血小板聚集、胃肠道粘膜完整性和肾功能。
在阻断COX的过程中，阿司匹林上的乙酰基被水解，然后作为酯与丝氨酸的醇基结合。这具有阻断酶中通道的效果，花生四烯酸不能进入酶的活性位点并被转化为前列腺素。
COX-1和COX-2的氨基酸结构之间存在60%的同源性。阿司匹林通过与COX-2的Ser 516结合的方式与Ser 530结合来阻断COX-1。然而，COX-2的活性位点比COX-1的活性位点略大，因此制药公司能够开发出选择性的COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布和美洛昔康。这些药物可以抑制COX-2的生化作用，从而减少炎症，但不会对COX-1产生影响，以防止胃粘膜损伤。
多晶型是指一种物质能够形成多种晶体结构的能力。这一过程在药物成分的开发中至关重要。很长一段时间内，只发现了一种晶体结构。然后从 20 世纪 60 年代开始，人们怀疑存在第二种晶体形式。这种第二种多晶型在 2005 年由 Vishweshwar 及其同事首次发现。在从热乙腈中进行阿司匹林和左乙拉西坦的共结晶后，发现了一种新的晶体。然而，这种第二种晶体形式仅在 100°K 下稳定，并在环境温度下恢复为第一种晶体形式。在第一种晶体形式中，存在两个水杨酸分子通过乙酰基与 (酸性) 甲基质子形成中心对称二聚体，形成羰基氢键。此外，在新的第二种晶体形式中，每个水杨酸分子与两个相邻分子形成相同的氢键，而不是只有一个。最终，两种多晶型都形成相同的二聚体结构，这是关于羧酸基团形成的氢键而言的。
发烧的儿童或青少年不应服用阿司匹林。患水痘或流感症状的儿童也不应服用阿司匹林，因为阿司匹林有可能引起一种称为雷氏综合征的严重疾病，这种疾病主要见于儿童。此外，如果患有以下任何疾病，成年人也应避免服用阿司匹林。
- 近期有肠道、胃或颅内出血史
- 出血性疾病
- 对非处方止痛药（如 Advil、Motrin、Aleve 或 Orudis）过敏
如果某人服用阿司匹林来预防中风或心脏病，则应避免同时服用布洛芬，因为这会增加严重出血的风险。这种药物也会伤害未出生婴儿的心脏，并可能降低出生体重或产生其他严重影响。因此，在服用阿司匹林之前，务必告知医生自己是否怀孕或计划在服用这种药物期间怀孕。母乳喂养的母亲还必须知道服用阿司匹林会导致药物通过母乳传递，并严重伤害哺乳婴儿。因此，所有母乳喂养的母亲在服用这种药物之前应提前告知医生。
阿司匹林属于非处方止痛药（NSAIDs）类药物，自古希腊时代以来就被使用。这种药物属于水杨酸类药物，在治疗与疼痛和炎症相关的各种疾病方面有多种用途。通常，它通过减少引起炎症和疼痛的物质来起作用。通常，阿司匹林在缓解疼痛方面不如布洛芬。但是，阿司匹林通常对由肌肉痉挛、腹胀或皮肤刺激引起的疼痛无效。因此，治疗轻度至中度疼痛和炎症是阿司匹林的一些常见用途，但阿司匹林也被用于治疗和预防心脏病、中风、胸痛和其他心血管疾病。但是，阿司匹林似乎对那些心脏病或中风风险较低的人几乎没有用处。这种想法被称为一级预防。通常在服用阿司匹林时，应避免服用其他非处方止痛药，因为它们实际上会抑制药物的作用。阿司匹林有多种形式（肠溶片、咀嚼片），医生通常会开具阿司匹林来预防心血管问题。
此外，研究表明，阿司匹林对癌症，特别是对一种称为结直肠癌 (CRC) 的癌症有很大影响。甚至多项荟萃分析表明，定期服用阿司匹林肯定可以降低患结直肠癌的长期风险。在 100 多年的时间里，阿司匹林的其他用途可能包括治疗发烧和与普通感冒相关的疼痛。基本上，阿司匹林可以治疗疼痛、不适、头痛和喉咙痛。此外，现有的发烧和关节疼痛通常在服用高剂量阿司匹林三天内迅速治愈。患有心包炎、冠心病和急性心肌梗塞的人也可以用阿司匹林治疗。
与使用阿司匹林有关的副作用和风险因素有很多。对阿司匹林过敏、有肠道或胃出血史、出血性疾病（如血友病）和对其他非处方止痛药过敏的人应避免使用阿司匹林。但是，处方者在进行检查并根据患者的需求调整剂量后，仍然可以推荐阿司匹林。例如，患有胃溃疡、肝病、血液凝固障碍或高血压等特定医疗问题的患者，可能需要额外的检查和调整剂量，才能安全地开具阿司匹林。此外，服用阿司匹林的患者应避免饮酒，因为饮酒会导致胃出血增加。阿司匹林的典型副作用包括胃部不适、烧心、嗜睡和头痛。由于阿司匹林会刺激胃和肠道的内壁，因此减少这种发生率的一种有用方法是服用阿司匹林时喝一杯牛奶。如果出现荨麻疹或呼吸困难等副作用，应停止使用阿司匹林。
最后，在开具阿司匹林之前，应将华法林等某些药物告知医生。页面文本。[3]
如果您出现以下一种或多种症状，请立即寻求医疗帮助
- 荨麻疹
- 呼吸困难
- 嘴唇、脸、舌头或喉咙肿胀
如果您出现以下一种或多种症状，请停止使用阿司匹林并致电医生
- 黑色、血性或柏油样便
- 咳血或呕吐物看起来像咖啡渣
- 严重恶心、呕吐或胃痛
- 发烧持续超过 3 天
- 肿胀持续超过 10 天
- 听力问题（耳鸣）
最轻微的症状可能包括
- 胃部不适
- 烧心
- 头痛
- 嗜睡
Flavio, Guzmán。 "抗血小板药物：作用机制和概述。"药理学角。无。，24 2009。网络。2012 年 12 月 7 日。
Vane, J.R 和 R.M Botting。 "血栓形成研究。"血栓形成研究。110. (2003): 255-58。印刷。