结构生物化学/细胞器/动物细胞/膜接触位点
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细胞中的两个细胞器通过膜接触位点 (MCS) 接触。膜接触位点控制着信号传导以及从一个细胞器到下一个细胞器的离子与脂类的跨膜运输。尽管对 MCS 的研究已经进行了 50 多年，但关于其功能、结构和调控，仍然有许多未解之谜。迄今为止，对三个主要接触位点进行了大量研究：核-液泡连接、线粒体-内质网和质膜-内质网接触位点。拥有膜结合的细胞器是真核细胞的特殊特征，因为它允许细胞的不同区域进行专门的功能。当两个细胞器彼此靠近时，它们通过细胞器间或 MCS 交换信息。为了可视化它们的交流，人们采用了一种称为电子显微镜的技术。该技术最早出现在 20 世纪 50 年代，当时人们首次观察到内质网与线粒体之间的紧密结合。从那时起，类似的电子显微镜技术被用于可视化细胞中内质网与以下细胞器之间的接触位点：线粒体、液泡、高尔基体、叶绿体和质膜。由于大多数研究都是在没有分子标记的情况下进行的，因此通常将两个细胞器膜之间的距离约为 30 纳米。不幸的是，仍然没有 MCS 的优秀 3D 模型可视化。然而，近年来，对驻留在膜位点的蛋白质以及创建 MCS 所需的分子决定因素的研究有所增加。
核与液泡之间的膜接触位点被称为核-液泡连接 (NVJ)。主要研究对象是酵母细胞酿酒酵母，其中液泡膜、核内膜和内质网膜通过 NVJ 连接在一起。核-液泡连接是迄今为止研究最深入的 MCS。NVJ 由液泡蛋白 Vac8 和内质网定位蛋白 Nvj1 组成。如果这两个蛋白质中的任何一个由于基因缺失而丢失，MCS 则不会形成，两个细胞器之间也不会发生接触。
: 对于 NVJ，人们已经提出了两种细胞功能。第一种是核的片段式微自噬。这是一个将酵母核的一部分标记为在液泡腔中降解的过程。核的片段式微自噬在氮或碳饥饿期间被刺激，并需要在跨液泡膜的电化学梯度、选择性胞质到液泡和非选择性微自噬之间共享的自噬部分。NVJ 的第二个建议功能是脂类生物合成。参与脂类生物合成的两种蛋白质 Osh1 和 Tsc13 存在于 NVJ 中。Osh1 来自酵母类固醇结合蛋白同源家族，其作用包括脂类传感器和脂类转运。然而，没有证据表明 NVJ 调节脂类生物合成，因为 Osh1 在 NVJ 中的定位仅限于静止期。此外，OSH1 不需要形成 NVJ 或在饥饿细胞中进行核的片段式微自噬。NVJ 中的另一种蛋白质 (Tsc13) 负责催化超长链脂肪酸 (VLCFAs) 生物合成的最后一步。这些脂肪酸会影响膜的结构和流动性。虽然我们对这两种酶有很好的了解，但我们还没有弄清楚为什么它们会驻留在 NVJ 中，或者 NVJ 中是否还有其他蛋白质。
: 人们已经观察到内质网与内体/溶酶体（对于真核细胞）之间的类似接触位点。晚期内体定位的类固醇结合蛋白相关蛋白 1L(ORP1L) 而不是 Osh1 作为胆固醇传感器，它通过改变其构象来感知胆固醇水平。通过构象改变，ORP1L 会告诉内质网细胞中存在多少胆固醇。
: 虽然 NVJ 是研究最多的膜接触位点，但我们仍然不知道它对细胞能做多少。
第二个最受研究的 MCS 是线粒体-内质网位点。该位点主要通过电子显微镜可视化。与线粒体共纯化的内质网部分，称为线粒体相关膜组分 (MAM)，已得到广泛研究。该位点的两个主要功能是脂类生物合成和 Ca2+ 稳态。早期研究表明，MAM 组分包含参与磷脂生物合成的酶。此外，线粒体和内质网必须协同作用才能制造某些脂类。例如，让我们更仔细地研究磷脂酰胆碱的生物合成途径。该途径的底物是在内质网中产生的，然后进入线粒体的膜间隙，产生磷脂酰乙醇胺 (PE)，然后 PE 返回内质网合成磷脂酰胆碱。这个过程表明，内质网和线粒体协同作用产生某些脂类。另一方面，内质网-线粒体 MSC 负责 Ca2+ 的传递。线粒体 Ca2+ 的稳态很重要，因为 Ca2+ 调节了 ATP 的产生速率。此外，Ca2+ 的过载会导致细胞死亡。
不同类型的细胞中存在许多内质网-质膜接触位点。内质网-质膜接触位点的功能类似于线粒体-内质网连接，因为 Ca2+ 稳态以及脂类合成和转运在那里发生。如上所述，Ca2+ 调控至关重要，因为它还负责蛋白质合成、折叠和信号传导。在可兴奋细胞中，通过质膜去极化和内质网钙释放的耦合来产生全局钙信号。在不可兴奋细胞中，钙内流受检测腔内内质网 Ca2+ 水平的控制。研究表明，质膜-内质网接触位点参与非囊泡脂类转运。我们知道脂类不溶于水。因此，为了将脂类从其合成位点转移到其所需的“工作场所”，必须屏蔽脂类。事实上，人们在接触位点发现了能够执行此任务的几类脂类转运蛋白 (LTP)。其中之一是类固醇结合蛋白 (OSBP) 相关蛋白 (ORPS)。类固醇结合蛋白相关蛋白是一个大型 LTP 家族，从酵母到人类都保守。它与类固醇结合，科学家认为它有助于将非囊泡类固醇在线质网和质膜之间转运。尽管质膜-内质网接触位点对于 Ca2+ 和脂类信号传导至关重要，但我们仍然无法识别介导这种接触的拴系蛋白。质膜-内质网接触位点的强有力候选蛋白是一类称为连接蛋白的高度保守的蛋白质。它可以通过将内质网/SR 锚定到质膜来稳定连接，为质膜和内质网/SR Ca2+ 通道之间的生理耦合提供结构基础。需要进一步研究来绘制质膜-内质网接触位点调控和生成的分子机制图。
MCS 的功能首先被确立为脂类和离子转运的场所。然而，随着人们对 MCS 的研究越来越多，我们知道 MCS 还负责信号传导、细胞内代谢信号的有效传递、细胞器遗传控制机制。我们目前还不清楚 MCS 如何执行这些任务，但是一旦我们弄清楚其分子成分，就能更好地理解 MCS。
1. Elbaz, Yael 和 Maya Schuldiner。保持联系：细胞器接触位点的分子时代。以色列：爱思唯尔有限公司，2011 年。印刷版。