结构生物化学/药代动力学

介绍

药代动力学，缩写为“PK”，（源于古希腊语pharmakon“药物”和kinetikos“与运动有关”）是药理学的一个分支，专注于生物系统对化学物质的影响。它涉及药物在我们体内寿命的三个主要阶段，如吸收、分布和排泄。该领域主要适用于化学药物，但也涉及摄入或从外部递送至生物体的物质，如营养素、代谢物、激素、毒素等。

药代动力学通常与药效学一起研究。这两个词不应该混淆；药代动力学被描述为身体对药物的作用，而药效学被描述为药物对身体的作用。药代动力学扩展到药物吸收和分布的机制，药物作用开始的速率以及作用的持续时间，药物在体内的化学转化（最有可能由酶进行），以及药物的排泄作用和途径。

时间

所有药物，无论其传递方式如何，在考虑其随时间推移的影响时，都有一些共同特征。最初有一个间隔，即潜伏期，在此期间，药物浓度在血液中不断增加，但尚未高到足以检测到药物作用。潜伏期持续多长时间通常与药物的吸收时间有关。随着药物浓度持续上升，其作用将增强。

交叉耐受和交叉依赖

一种药物的耐受性可能会自动导致对另一种药物的耐受性。这种效应被称为交叉耐受，这在酒精、巴比妥类药物和一类抗焦虑药物的生理和心理效应中很常见。由于交叉耐受，酒精中毒者通常会对巴比妥类药物产生耐受性，这在进行麻醉手术时可能是一个危险因素。另一方面，如果我们可以通过服用另一种药物来缓解一种药物的戒断症状，那么这两种药物就表现出交叉依赖。实际上，一种药物可以替代另一种已停用药物所产生的任何生理效应。

隔室模型

药代动力学及其在药物剂量中的作用：药代动力学是支持应用治疗学的主要系统性调节。它是检验药物在体内的持续时间及其对身体影响的数学基础。当患者需要药物时，医生会开出适合特定疾病的药物和剂量。该剂量在药物使用过程 (DUP) 中进行监控。医生和药剂师始终确保患者没有药物相关问题。一旦确认了这种说法，就可以进行临床诊断，药剂师可以应用 DUP 来保证剂量和程序适合患者。该方案是根据患者处理药物的能力制定的。药物在体内有四个阶段：吸收、分布、代谢和排泄。药物浓度是根据这一基础进行规定的。当患者理解了这些阶段，就可以将药物分发给患者。药剂师必须确认药物、剂量和方案是否合适，以及患者是否清楚理解并接受。临床药代动力学是药剂师必须熟悉和掌握的关键基础，也是药剂师成功进行药学服务的必备素质。理想情况下，药物的强度是在其活化部位，即受体处计算的。但由于这不可能，因此药物水平是在血液、唾液、尿液和/或脑脊液中测量的。反应速率：为了准确地应用 ADME 方法，必须考虑这些步骤的速率。反应速率，即反应持续的速度，可以是零级或一级。分布容积：分布容积不是一个真实的定量体积值，而更像是一个表观体积。它是一种衡量药物浓度的方法。它是溶解体内药物所需的等量血浆体积。由于人体不是一个均匀的实体，因此很难精确测量浓度。药物在人体各个部位的浓度可能不同。但是，重要的是要注意浓度在整个身体中将成正比，并且可以相应地合理化这些值。公式 Vd= X/Cp 用于将药物量转换为其浓度。Vd 是分布容积，X 是组织中的药物量，Cp 是身体特定部位的药物量。使用该公式，如果药物的分布容积很大，并且与准确的体积读数不匹配，那么该药物被认为高度分散在组织中。如果药物的分布容积与准确的体积读数相匹配，那么该药物没有成功分散，并且严格包含在血浆中。药物清除率：药物清除率 (CL) 是血管部分中每单位时间通过代谢和排泄功能清除药物的血浆体积。如果确认并从一级动力学中去除，特定药物的清除率在整个过程中保持不变。CL=k X Vd，其中 k 是一级消除速率常数，Vd 是分布容积。多次剂量：许多患者需要服用多次药物才能生效。当药物被人体消耗时，药物会在体内积聚，浓度会上升，直到达到稳态。稳态发生在消耗的药物浓度等于相同时间段内消除的药物浓度时。在稳态下，药物的血浆浓度以及高低点在整个过程中保持恒定。达到稳态所需的时间取决于药物的半衰期。剂量越大，稳态水平越高。当给药间隔小于半衰期时，积累越多，稳态水平越高。在给药间隔远大于药物半衰期的的情况下，不会出现积累。许多药物的给药间隔与药物的半衰期成正比，但与推荐的剂量数量或达到稳态所需时间无关。

药物扩散的药代动力学

隔室模型是药物在体内扩散的药代动力学中引入的数学表示。它模拟了药物在人体中引入后的药代动力学过程。科学家通常研究一室或二室模型 [1]。

无吸收的一隔室模型

一隔室模型是一个封闭的均匀系统，施用的药物在没有吸收的情况下在一个身体器官的单个单元中释放和扩散，这是一个理想条件 [1]。一室模型遵循这样的想法：一旦药物进入人体，它就会立即均匀地分布在整个身体中，达到平衡。这是因为该模型将身体描绘成一个动力学均匀的单元。然后，血浆中药物的浓度（也定量地表明组织的变化）以线性方式绘制，从而表示一室模型。一室模型的例子是静脉注射，没有吸收。该模型的动力学特征由药物的总质量 (M)、药物浓度 (C)、体液量 (V)、一级消除常数 (k) 和扩散时间 (t) 决定。[2]

这三个变量的含义

               M: total mass of drug 

V：体液量
C：药物浓度

一室模型的质量平衡

             dM/dt=-kM
             M=M_0 e^(-kt)
             M=CV
             C=M_0/V e^(-kt)  ,when  M_0/V=C_0

这些变量的含义

k：一级消除常数
C0 : 施用药物的初始浓度
t：药物扩散时间
C/C0：相对于时间的速率常数

当 t = 0 时，我们可以获得药物的最大浓度，这也是初始浓度：Cmax = C0

由此我们也可以知道：Mmax = M0

单室模型中的循环半衰期 (t1/2) 计算

              lnC=ln M_0/V-kt
              lnC_0=ln M_0/V
              ln C_0/2=ln M_0/V-kt_(1/2)

因此，

               t_(1/2)=ln2/k

具有吸收的单室模型

单室模型具有吸收是一个封闭系统，其中给药的药物从透皮贴剂扩散到血液中。

除了以下变量外，其他变量与图 1-1 相同

D：初始药物吸收室的总量
ka：吸收常数

具有吸收的单室模型的质量平衡

dM/dt = kaD-kM
dD/dt = -kaD
当 t=0 时，D=D0

因此，

           D=D0e-kat ⇒ dM/dt=kaD0e-kat-kM, M=0 at t=0

最终，M =D_0 k_a/(k-k_a )(e^(-k_a t)-e^(-kt))

该模型可以与治疗窗相关联

两室模型

两室模型将人体分为两个隔室：中央隔室和外周隔室。中央隔室包括血液和灌注良好的器官，如肝脏、肾脏、心脏、大脑等。外周隔室包括灌注较差的组织，如肌肉、瘦肉组织、脂肪等。该模型遵循这样的理念，即药物一旦进入人体，就会在中央隔室和外周隔室之间分布。但是，两个隔室之间并没有达到平衡。

ADME

药代动力学是量化药物在人体系统中的时间进程及其对应效应的基础。药物在人体中的时间跨度最终的四个过程可以描述如下

Absorption - 药物进入人体的过程

Distribution - 药物分散到血液和组织中的过程

Metabolism - 母体化合物分解成子代代谢物的过程

Excretion - 药物从人体中消除的过程

这些过程通常称为 ADME，负责药物在药物给药的不同阶段的血液中的不同浓度。通常，药物的有效性取决于其在体内的浓度。其他因素，如给药部位和剂量，会影响药物的药代动力学特性。

或者，LADME 可以代替 ADME 使用。L 在 ADME 方案中增加了Liberation，即药物从载体（通常是其保护涂层或类似材料）中释放的过程。

科学家如何研究药代动力学？

由于药代动力学领域的科学家正在跟踪药物在体内的作用，因此完美的时间安排是研究人员的重要需求。科学家必须确定药物应该在何时何地靶向人体内部。然而，跟踪药物并不容易。尽管科学家已经了解了药物在体内如何通过的策略，但他们实际上无法看到药物的去向。因此，科学家在研究中使用数学和化学工具。

数学工具：数学提供了模型和精确的方法来测量体液，这有助于研究人员确定他们的兴趣目标。血液和尿液的测量可以解答诸如药物在何处以及药物在特定时间分解了多少之类的问题。同时，肝酶的血液水平可以帮助预测人体将吸收多少药物。

化学的使用：药物与生物体之间的相互作用实际上是药物分子与生物体内部分子之间的一系列化学反应。因此，了解药物在生物环境中的反应机制对于预测人体所需的药物量或人体能够承受的药物最大量是必要的。

利用药代动力学的进展

通过使用可卡因药代动力学模型，科学家已经看到了使用酶疗法治疗药物滥用的有希望的效果。研究可卡因代谢酶，看看它是否可以阻止药物进入大脑并产生生理效应，可以促进抗可卡因药物的生产。该模型可以很容易地转化为其他具有生理效应药物的治疗方法。

动力学

为了正确理解 ADME 的药代动力学过程，必须检查这些过程的速率。这些过程进行的速率或速度遵循零级或一级动力学。

零级动力学

在零级反应中，反应速率与反应物浓度无关；速率是恒定的。零级反应的速率定律为

r = k

例如，如果药物A以恒定速率从体内排出，根据零级动力学，排泄速率可以描述为

dA/dt = k

一级动力学

在一级反应中，反应速率仅取决于一个反应物的浓度，即使存在多个反应物。一级反应的速率定律为

-r = k[A]

其中 [A] 是反应物 A 的浓度。如果相同药物 A 通过一级动力学从体内排出，速率定律将写成

dA/dt = -k[A]

大多数药物通过一级动力学进行，生物系统中的 ADME 过程也通常遵循一级动力学。

参考文献

美国卫生与公众服务部 - 药物设计

Zheng F, Zhan C-G (2012) 人类可卡因药代动力学的建模揭示了开发治疗药物滥用酶疗法的可行性。 PLoS Comput Biol 8(7): e1002610. doi:10.1371/journal.pcbi.1002610

Levinthal, Charles, "Drugs, Behavior, and Modern Society", Pearson Education, Inc., 2008