结构生物化学/蛋白质/组蛋白修饰
组蛋白是真核细胞中的一种碱性蛋白质，它可以排列 DNA 染色体，并在基因调控中发挥作用。为了使 DNA 形成染色体，DNA 会缠绕在组蛋白上形成染色质，如果没有这个过程，生命将无法存在。
组蛋白主要分为五类：H1/H5、H2A、H2B、H3 和 H4。组蛋白 H2A、H2B、H3 和 H4 被称为核心组蛋白，而组蛋白 H1/H5 被称为连接组蛋白。[1] 每个核小体核心颗粒都是由两组核心组蛋白组成的，这种核心颗粒负责缠绕大约 147 个碱基对的一段 DNA。连接组蛋白通过与核小体和 DNA 的入口和出口位点结合，将缠绕的 DNA 部分固定到位，从而将这些部分固定到位。DNA 在组蛋白上缠绕后的组合被称为染色质。
有时组蛋白修饰会影响染色质的结构，或者它们可以作为蛋白质效应子的标记或信号。[2]
染色质结构的改变
高级染色质结构可以直接受到组蛋白修饰的影响。通过胰蛋白酶去除组蛋白尾部会导致核小体阵列凝聚成 30 纳米染色质纤维的能力下降。H4K16 的乙酰化也已通过实验显示可以抑制 30 纳米染色质纤维的形成。许多组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 复合物具有乙酰化组蛋白 H4 的多个赖氨酸，包括 H4K16 的功能。组蛋白乙酰化发生在赖氨酸残基上，并被溴域蛋白识别。它对染色质解聚和常染色质形成很重要。常染色质被认为是开放的染色质，更容易被蛋白质访问。因此，乙酰化导致额外的转录因子结合，从而使 DNA 可用于转录。H4K16 的乙酰化在 DNA 复制、基因剪接和酵母寿命调节中起着重要作用。
染色质也可以通过组蛋白甲基转移酶 (HMT) 在赖氨酸和精氨酸上的甲基化而改变，组蛋白甲基转移酶 (HMT) 会添加甲基。这些被染色域蛋白识别，对染色质的凝聚和异染色质的形成很重要。异染色质被认为是紧密封闭的染色质，蛋白质难以进入。
来源：分子细胞生物学，Lodish 等人，第 6 版 (2008)，第 247-257 页
靶向和/或激活染色质重塑复合物
组蛋白修饰也可以通过充当蛋白质复合物活性或聚集的标记来影响染色质结构，这些蛋白质复合物会改变和重建染色质结构。这些是 ATP 依赖的染色质重塑复合物，它们是一组蛋白质，它们以改变或消除组蛋白为目的，在 DNA 上滑动核小体。[3] 核小体重塑复合物包含 1 到 12 个亚基，包括多个与 DNA 相互作用的蛋白质结构域。通常，这些结构域识别组蛋白修饰。最早发现的与已修饰的组蛋白相互作用并识别组蛋白中的乙酰化赖氨酸残基的结构域之一是溴域。在染色质重塑复合物 SWI/SNF 家族的亚基中发现的这些溴域在基因激活中起着重要作用。例如，乙酰化的组蛋白可以从 DNA 复合物中逐出，并被 SWI/SNF 复合物取代（图 1）。当序列特异性 DNA 结合转录激活因子募集 SAGA 组蛋白乙酰转移酶来靶向基因时，就会发生此过程，在该基因中，SAGA 乙酰化了启动子区域上的核小体的一块区域。然后，相同的激活因子可以获得 SWI/SNF 核小体重塑复合物到同一个位点，并与乙酰化的组蛋白结合。最后，SWI/SNF 复合物利用 ATP 水解的能量来取代乙酰化的组蛋白，从而产生一个无核小体区域。[4]
活跃转录的基因
两种组蛋白修饰参与了活跃的转录
-H3 赖氨酸 4 在活跃基因启动子处的三甲基化，这是由 COMPASS 复合物完成的。[5] 这种修饰的作用尚不清楚，但其水平与基因的转录活性相关。
-H3 赖氨酸 36 在活跃基因体内的三甲基化。这种修饰被 Rpd3 组蛋白识别，Rpd3 组蛋白会使周围的组蛋白去乙酰化。这会增加染色质的压缩，从而降低正在进行转录时发生新的转录事件的可能性。[6] 这有助于确保正在进行的转录不会被打断。
抑制的基因
有三种组蛋白修饰与基因抑制相关。
-H3 赖氨酸 27 的三甲基化。这是由多梳复合物 PRC2 完成的，该复合物通常与其他蛋白质结合，它会与基因结合，导致染色质压缩，从而沉默转录活性。[7] PRC1 也已知在组蛋白修饰中帮助 PRC2。
-H3 赖氨酸 9 的二甲基化和三甲基化是异染色质的已知标记，异染色质是 DNA 的紧密包装形式。RNA 诱导的转录沉默复合物 (RITS) 负责这种修饰。[8]
-H4 赖氨酸 20 的三甲基化是由 Suv4-20h 甲基转移酶完成的，它也与异染色质相关。[9]
- ↑ Cox，Michael；Nelson，David R.；Lehninger，Albert L（2005）。莱宁格生物化学原理。旧金山：W.H. Freeman。 ISBN 0-7167-4339-6.
- ↑ Suganuma，Tamaki 和 Jerry L. Workman。“组蛋白修饰的信号和组合功能。” PubMed。年度评论，2011 年 4 月 26 日。网络。2011 年 12 月 12 日。<http://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-biochem-061809-175347?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed&>
- ↑ Suganuma，Tamaki 和 Jerry L. Workman。“组蛋白修饰的信号和组合功能。” PubMed。年度评论，2011 年 4 月 26 日。网络。2011 年 12 月 12 日。<http://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-biochem-061809-175347?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed&>
- ↑ Suganuma，Tamaki 和 Jerry L. Workman。“组蛋白修饰的信号和组合功能。” PubMed。年度评论，2011 年 4 月 26 日。网络。2011 年 12 月 12 日。<http://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-biochem-061809-175347?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed&>
- ↑ Krogan NJ，Dover J，Wood A，Schneider J，Heidt J，Boateng MA 等人。（2003 年）。“Paf1 复合物是组蛋白 H3 甲基化由 COMPASS 和 Dot1p 所需的：将转录延伸与组蛋白甲基化联系起来。”。分子细胞 11（3）：721-9。doi：10.1016/S1097-2765(03)00091-1。 PMID 12667454.
- ↑ Carrozza MJ，Li B，Florens L，Suganuma T，Swanson SK，Lee KK 等人。（2005 年）。“Set2 介导的组蛋白 H3 甲基化通过 Rpd3S 导致编码区的去乙酰化以抑制虚假基因内转录。”。细胞 123（4）：581-92。doi：10.1016/j.cell.2005.10.023。 PMID 16286007.
- ↑ Kuzmichev A，Nishioka K，Erdjument-Bromage H，Tempst P，Reinberg D（2002）。“与包含增强子蛋白的人类多蛋白复合物相关的组蛋白甲基转移酶活性”。基因Dev 16（22）：2893–905。doi：10.1101 / gad.1035902。PMC 187479。PMID 12435631
- ↑ Kuzmichev A，Nishioka K，Erdjument-Bromage H，Tempst P，Reinberg D（2002）。“与包含增强子蛋白的人类多蛋白复合物相关的组蛋白甲基转移酶活性”。基因Dev 16（22）：2893–905。doi：10.1101 / gad.1035902。PMC 187479。PMID 12435631
- ↑ Kuzmichev A，Nishioka K，Erdjument-Bromage H，Tempst P，Reinberg D（2002）。“与包含增强子蛋白的人类多蛋白复合物相关的组蛋白甲基转移酶活性”。基因Dev 16（22）：2893–905。doi：10.1101 / gad.1035902。PMC 187479。PMID 12435631