结构生物化学/蛋白质/信号转导中的蛋白质
信号转导是细胞将信息转换为最终的生理反应所发生的一系列事件。该信息以细胞环境中特定分子的形式出现。一些信号转导的例子如下。在应激反应中释放肾上腺素后，体内的细胞接收到信息，然后通过准备使用储存的能量和改善心脏功能来做出反应。饭后，胰岛素被释放到血液中，指示细胞吸收葡萄糖。在伤口处，表皮生长因子被释放并刺激某些细胞增殖。
信号转导是一个重要的过程，因为它通过不同域之间的通信和信息的耦合而发生。还需要知道配体诱导的构象变化对蛋白质功能的许多方面都很重要。当酶结合底物时，其重要性就体现出来了，因为结合行为会引起蛋白质结构的变化，从而使催化成为可能。
信号转导是一个重要的过程，因为它通过不同域之间的通信和信息的耦合而发生。还需要知道配体诱导的构象变化对蛋白质功能的许多方面都很重要。这些构象变化的重要性在酶结合底物时体现出来了；结合过程会引起蛋白质结构的变化，从而使催化成为可能。此外，变构配体的结合也会导致更多构象变化的发生。
配体结合通常会导致结构和动力学发生变化，而动力学变化通常发生在同一蛋白质上的不同位置。配体在一个位点的结合通常会影响同一蛋白质上另一个位点的结构、动力学和结合亲和力。这表明耦合通常可以通过许多不同的方式实现。许多时候，配体结合对蛋白质活性的影响可以用更常见的热力学概念来解释；活跃状态和静息状态的转变取决于几个因素，例如两种状态之间的自由能差、蛋白质对配体的亲和力以及配体在完全结合到蛋白质后诱导转变的能力。在配体同时结合到激活和静息构象的情况下，通常会导致不完全激活。当配体对活跃状态的结合亲和力高于非活跃状态时，配体被认为会触发激活。
自由能差，ΔGgap，也可以通过环境因素（如膜组成）进行改变。电压依赖性钾通道仅以“开启”或“关闭”构象处于平衡状态，就是一个例子。它们不仅在电导特性方面不同，而且在电不渗透膜两侧的带电基团数量方面也不同。
K+ 通道和 M2 质子通道在它们的热力学和结构耦合特性方面有一些相似之处。例如，它们在通道调节离子扩散进入通道与穿过通道方面具有相似性，因为它们都具有双重门控。此外，它们可以通过结合多个可渗透离子的副本来实现高选择性。离子通过通道的进入也受到严格调节，以防止泄漏；泄漏对生物体的生命有害。
信号转导通过某些关键步骤将信息传递到特定的生理反应。在第一步中，事件或条件会刺激信号分子的释放，也称为初级信使。通常，初级信使不会进入细胞，因此通过与细胞膜蛋白在细胞外侧的结合来起作用。在第二步中，初级信使与跨膜受体蛋白结合，导致构象变化。在第三步中，信息通过受体蛋白上的构象变化传递到细胞中。这会引发细胞内某些小分子浓度的变化。这些小分子被称为第二信使，它们通过激活细胞内的其他受体-配体复合物来传递细胞内的信息。在第四步中，第二信使激活效应器，效应器直接产生生理反应。这种生理反应可以是酶、膜通道或基因转录因子的激活/抑制。在最后一步中，在生理反应完成后，信息被终止。
第二信使为信号转导提供了某些优势。通过生成第二信使，信号可以得到显著放大。少量的膜受体可以被激活，但可以生成大量的第二信使。每个被激活的受体都可以产生许多第二信使。由于第二信使的放大作用，细胞外环境中初级信使的低浓度可以产生强烈的信号。此外，第二信使能够通过扩散到其他隔室来影响细胞内的其他过程。此外，一个共同的第二信使可以为多个通路发出信号。这被称为串扰。
肾上腺素通过作为配体与称为β-肾上腺素受体的膜蛋白结合来产生信号，该受体属于称为七次跨膜螺旋受体的受体类别。这些受体包含七个穿过膜七次的螺旋，因此也称为蛇形受体。配体在细胞外侧的结合会在细胞内侧的七次跨膜螺旋受体上诱导构象变化。细胞内侧受体上的构象变化会激活 G 蛋白。激活的 G 蛋白然后结合并促进腺苷酸环化酶的活性，腺苷酸环化酶是一种膜结合酶，可将 ATP 转换为 cAMP。cAMP 然后可以作为第二信使穿过细胞，以启动生理反应。cAMP 激活蛋白激酶 A (PKA)。激活的 PKA 通过磷酸化激活其他直接产生生理反应的蛋白质。
未激活的 G 蛋白与 GDP 结合，并以异三聚体蛋白的形式存在，该蛋白由 α-、β- 和 γ- 亚基组成。GDP 与 α- 亚基结合。为了激活 G 蛋白，GDP 被释放，GTP 与 α- 亚基结合。一旦 GTP 结合，α- 亚基就会从 βγ 二聚体中分离出来。激活的 α- 亚基然后结合并激活腺苷酸环化酶。α- 亚基具有固有的 GTP 酶，可以缓慢地将结合的 GTP 水解为 GDP。一旦水解为 GDP，α- 亚基就会失活并重新与 βγ 二聚体结合。G 蛋白的失活是一个时间依赖性过程，基于固有 GTP 酶的动力学。除了激活 cAMP 级联之外，七次跨膜螺旋受体还可以激活磷脂酰肌醇级联。存在不同类型的 G 蛋白。β-肾上腺素受体与 Gs 蛋白一起发挥作用。血管紧张素 II 受体激活 Gq 蛋白。两种情况下激活 G 蛋白的机制是相同的。但是，对于 Gq 蛋白，α- 亚基激活酶磷脂酶 C，该酶催化膜上磷脂酰肌醇二磷酸的裂解。形成三磷酸肌醇和二酰基甘油。三磷酸肌醇从细胞膜中扩散出去，并与内质网膜结合。钙离子通道打开，钙离子进入细胞质。钙离子是信号分子，最终刺激囊泡的释放和平滑肌的收缩。二酰基甘油保留在细胞膜中，在那里它有助于激活蛋白激酶 C。钙离子也需要激活蛋白激酶。一旦被激活，蛋白激酶 C 通过磷酸化激活某些蛋白质，以产生生理反应。
钙离子在许多信号转导过程中充当第二信使，这是由于其多种特性。细胞内钙离子浓度的变化很容易被检测到。细胞内钙离子浓度被维持在较低水平，以避免沉淀。一旦钙离子从内质网释放，细胞内钙离子浓度就会增加几个数量级。这种增加很容易被细胞感知。钙离子还能与蛋白质紧密结合并诱导构象变化。钙离子可以与多个带负电荷的氨基酸残基配位，从而诱导构象变化以激活蛋白质。
PLC 是一种酶，通过水解脂类磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸，生成肌醇 1,4,5-三磷酸和二酰基甘油 (DAG)，从而与真核生物中的肌醇磷脂结合。PLC 的重要性在于它能够刺激磷脂酰肌醇代谢和钙信号转导。
PLC 结构复杂，能够覆盖广泛的蛋白质域。PLC 有三种亚型：β、γ 和 δ。研究表明，δ 的 DNA 结构最初是在单细胞真核生物中发现的，这些真核生物现在与酵母、真菌和霉菌相似。另一方面，β 和 γ 在植物和动物之间更为相似。
这些酶用于催化，由于 PLC 具有模块化结构域，它们从 X 和 Y 区域形成催化 α/β 桶状结构。在桶的末端，存在催化和疏水残基，允许底物进出桶口。PLC 水解氧和磷酸键，从而促进磷脂酰肌醇与 DAG 的结合。这是通过底物形成环状 1,2-磷酸二酯中间体完成的，然后从这里开始催化过程。
PLC 调节细胞活性，如 G 蛋白亚基、GTP 酶的 Rho 和 Ras、脂类和酪氨酸激酶的结合。这些酶具有一定的特性，使它们能够调节蛋白质。其结构旨在靶向 PLC 异构体，从而导致能够单独控制 PLC 在蛋白质-蛋白质或蛋白质-脂类相互作用期间的作用。在此过程中，
丝氨酸/苏氨酸激酶是催化将磷酸基团添加到丝氨酸或苏氨酸（具有类似侧链）上的酶。许多这些受体对于导致基因表达改变的信号通路至关重要。这些受体有两个部分，当它们不与胞外部分接触时会分开。一旦信号分子与受体的正确部分形成复合物，受体该部分的构象变化使它能够与受体的第二个分离部分形成复合物。这种形式的受体-信号复合物还会激活受体胞质部分的酶活性，从而导致信号级联反应。图 1 显示了丝氨酸/苏氨酸激酶跨膜受体 TGFβRI 和 II 的具体示例的这些步骤。
一组特殊的丝氨酸/苏氨酸激酶跨膜受体是 TGFβ 受体 I 和 II（TGFβRI 和 II）。这些跨膜受体的信号是转化生长因子 β（TGFβ），一种控制许多细胞反应（如增殖、分化、凋亡和迁移）的细胞因子。在这种情况下，在信号分子能够与其受体结合之前，它需要被激活。TGFβ 的激活是必要的，因为它通常从源细胞分泌为非活性复合物，被称为大潜伏期复合物（LLC），由 TGFβ、潜伏期相关肽（LAP）和潜伏期 TGFβ 结合蛋白（LTBP）组成。当 TGFβ 在该复合物内时，它无法与其受体 TGFβRI 和 II 结合。
TGFβ 从 LLC 中释放的一种机制涉及整合素和胞外基质 (ECM) 成分纤连蛋白的帮助（图 2）。在这种机制中，LTBP 锚定到 ECM 中的纤连蛋白。然后，LLC 的 LAP 部分锚定到整合素。在此之后，与整合素蛋白相关的细胞骨架一部分产生的拉力会导致与整合素结合的 LLC 部分发生构象变化。这导致 TGFβ 从 LLC 中释放，并最终找到其受体 TGFβRI 和 II。
有一类信号转导级联使用内在地包含蛋白激酶的受体。这种类型信号转导级联的一个例子是胰岛素。胰岛素受体由两个通过二硫键连接的相同链组成。该受体在质膜的胞外侧有一个 α-亚基。该受体跨越膜，其中 β-亚基位于胞内侧。胰岛素通过与 α-亚基相互作用与其受体结合。由于由相同链组成的两个“臂”，α-亚基基本上包裹在胰岛素周围。胞质侧的 β-亚基主要由酪氨酸激酶组成，它将磷酰基团从 ATP 转移到酪氨酸残基。酪氨酸激酶是受体的内在成分，因此胰岛素受体通常被称为受体酪氨酸激酶。
当 α-亚基包裹在胰岛素周围时，胰岛素受体被激活。当 α-亚基闭合围绕胰岛素时，它会导致胞内侧的 β-亚基聚合在一起。当 β-亚基的两个“臂”靠近时，内在的酪氨酸激酶变得活跃。β-亚基上的酪氨酸残基被磷酸化，导致受体胞内端的巨大构象变化。磷酸化受体上的酪氨酸也有助于产生其他底物的对接位点，例如胰岛素受体底物 (IRS)。对接后，IRS 上的酪氨酸残基被受体磷酸化。在这种形式下，IRS 作为一种衔接蛋白，IRS 与脂类激酶结合并将它们移动到膜上。脂类激酶磷酸化磷脂酰肌醇二磷酸生成磷脂酰肌醇三磷酸。这种磷酸化的脂类随后激活蛋白激酶 PDK1，PDK1 随后也激活另一个蛋白激酶：Akt。上面提到的所有激酶都锚定在受体或膜上，除了 Akt。Akt 可以穿过细胞并导致葡萄糖转运蛋白 GLUT4 向细胞膜移动。一旦到达膜上，GLUT4 可以将葡萄糖从胞外环境转运到细胞中。
为了终止信号，激活的受体恢复到失活状态。具体来说，受体上磷酸化的酪氨酸残基需要去除磷酰基团。但是，磷酸化的残基是稳定的，不会自发地水解回其原始形式。特定的酶用于水解磷酸化的蛋白质，并将蛋白质转换回其非活性形式。
细菌和古细菌利用双组分系统进行信号转导。这些系统在动物中不存在，并且是开发抗菌剂的有趣来源。双组分系统主要包含膜结合的传感器组氨酸激酶，以及靶向细菌表达哪些基因以响应特定刺激的响应调节器。此外，它们是线性信号转导器，通过添加额外的模块和使用称为连接蛋白的额外蛋白质来修改和放大转导。信号转导发生在组氨酸激酶残基的磷酸化。磷酸化的第一步是组氨酸的自磷酸化。γ-磷酸被 DHp 域中暴露的组氨酸攻击，并迫使 CA 域相对于组氨酸残基发生不同的位置变化。此外，组氨酸磷酸化被 RR 与 ATP 盖子的结合阻止。这固定了盖子在核苷酸和组氨酸之间的位置，阻止磷酸化。在整个组氨酸激酶中，存在 2 个可移动的磷酸化结构域（也称为 CA 结构域）和 2 个磷酸受体组氨酸残基。已观察到顺式自磷酸化和反式自磷酸化的证据，表明该反应可以经历这两种类型。目前关于确定顺式或反式的假设是基于 DHp 和 CA 结构域之间铰链的长度以及 DHp 结构域中螺旋之间的连接。可以通过研究缺乏自激酶活性的磷酸转移系统（也称为组氨酸磷酸转移酶 (HPts)）来获得此知识。研究该系统的观察结果可以转移到组氨酸自磷酸化，因为磷酰基团转移的活性中心在这两种系统中非常相似。因此，从该系统获得的数据可以应用于任何双组分系统。磷酸酶反应是组氨酸激酶组分催化 P~RR 的去磷酸化，本质上是 RR-磷酸化的逆反应。由于其相反的性质，磷酸转移和磷酸酶反应发生在不同的复合物中。如果它们在同一个复合物中反应，它们本质上会相互抵消，使信号无效。并非所有组氨酸激酶都能催化这种去磷酸化，而那些不能催化的则依靠蛋白质来承担这一角色。组氨酸激酶具有反平行跨膜螺旋，有助于从膜到细胞质的信号传递。膜上的信号受体可以触发螺旋进行一系列运动，将信号传递到细胞更深处。许多复合物还具有额外的结构域，如 PAS 和 HAMP 模块，介于两者之间。例如，HAMP 模块由 4 个螺旋组成的束状结构组成，通过改变其结构以螺旋旋转和扭曲的方式有助于信号的移动。关于双组分系统还有很多需要学习的地方，例如确定导致顺式和反式自磷酸化的确切定义。许多不同蛋白质在其结构中的作用仍然是一个谜。为了实现这些发现，需要开发更详细的成像技术来观察原子水平的结构。
信号转导通路的组成部分已经连接成中心枢纽，它们根据亲和力等因素与特定伙伴结合。其中一个枢纽是 Ras，它受到变化（无论变化的速度和大小）的影响，从而传递信息。Ras 在识别其结构方面非常复杂，这使得难以创建 Ras 与其效应子结合的模型。通过了解其模型，我们可以理解 Ras 在生物学上的作用，例如它如何特异性地与效应子的结合域结合。
Sirtuin 是一组高度保守的蛋白质，可以延长简单生物体的寿命，并控制代谢和应激通路。在哺乳动物中，有七种 sirtuin，其中三种位于线粒体中。
线粒体是功能非常多样的细胞器，作为氧化磷酸化的主要场所，并在细胞凋亡和细胞内信号传导中发挥作用。线粒体可以根据细胞外条件改变其功能、形态和细胞增殖。线粒体有自己的一套 DNA，称为 mtDNA，它编码参与电子传递和 ATP 合成的蛋白质。
Sir 2 或沉默信息调节因子及其直系同源物 SIRTS 1-7 被称为 sirtuin。哺乳动物体内的七种 sirtuin 在 DNA 中的 sirtuin 域中是保守的。Sirtuin 被用作线粒体中的调节蛋白，它们与 NAD+ 结合，NAD+ 是 sirtuin 结合的蛋白质的辅因子。Sirtuin 的活性水平与 NAD+ 水平的升高直接相关。
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“细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程。线粒体通过激活线粒体外膜透化在细胞凋亡中发挥重要作用，这代表了细胞不可逆转地走向死亡的关键点（文章）。” 关于 sirtuin 如何控制细胞凋亡尚无明确结论，但可以看出，当细胞中没有 SIRT 3 时，细胞不太可能发生应激诱导的细胞凋亡，表明 sirtuin 对细胞凋亡很重要。
Gevorg Grigoryan, David T. Moore 和 William F. DeGrado. "跨膜通讯：M2 质子通道、K+ 通道和整合素受体结构和功能的一般原理和启示。"http://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-biochem-091008-152423?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed"
Worthington JJ, Klementowicz JE, Travis MA (2010). TGF?: a sleeping giant awoken by integrins. Trends in Biochemical Sciences (in press, September 2010).
Berg, Biochemistry, 第 6 版