结构生物化学/蛋白质/理解阿尔茨海默病β-淀粉样蛋白结构的最新进展
β-淀粉样蛋白肽作为淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白水解片段存在于人脑中，具有两亲性结构，具有亲水的N端和疏水的C端。研究最多的两种Aβ同种型是Aβ(1-40)和aβ(1-42)，它们分别包含40和42个残基。十多种单点序列变异与类似形式的阿尔茨海默病有关。这些同种型很重要，因为Aβ淀粉样蛋白纤维形成脑实质中淀粉样蛋白斑块的中心，它们与阿尔茨海默病相关。科学家一直试图确定这些同种型的结构，但它们无法在实验室中分离或纯化。因此，没有可靠的Aβ淀粉样蛋白纤维结构信息。这对需要这些结构信息来理解其生物学特性的科学家来说是一个挑战。
β-淀粉样蛋白 (Aβ) 肽存在于人脑中，是淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白水解片段，具有两亲性结构，具有亲水的 N 端和疏水的 C 端。研究最多的两种 Aβ 同种型是 Aβ(1-40) 和 aβ(1-42)，它们分别包含 40 和 42 个残基。十多种单点序列变异与类似形式的阿尔茨海默病有关。这些同种型很重要，因为 Aβ 淀粉样蛋白纤维形成脑实质中淀粉样蛋白斑块的中心，它们与阿尔茨海默病相关。科学家一直试图确定这些同种型的结构，但它们无法在实验室中分离或纯化。因此，没有可靠的 Aβ 淀粉样蛋白纤维结构信息。这对需要这些结构信息来理解其生物学特性的科学家来说是一个挑战。
淀粉样蛋白纤维是具有交叉β结构的纤维状多肽聚集体。在交叉β结构中，β-折叠平面和连接β-链的骨架氢键平行于轴线定位，而β-链垂直于轴线运行。对这些结构的进一步研究表明，这些肽具有称为空间拉链的东西。空间拉链由一对两个交叉β折叠片组成，具有交错的侧链。它们由许多短肽链形成，如 Aβ 残基 37-42 或 35-40。此外，空间拉链的结构与淀粉样蛋白纤维的脊柱相似。
透射电子显微镜 (TEM) 和原子力显微镜已经观察到，成熟的淀粉样蛋白纤维的长度大于 1 μm，而以前分析的纤维被认为长度约为 25 nm。成熟的 Aβ 淀粉样蛋白纤维具有一个或多个原纤维。淀粉样蛋白原纤维通过 TEM 发现创建了成熟纤维的亚结构，表明这些纤维是左旋扭曲的，具有极性。研究这些结构表明，淀粉样蛋白纤维存在结构多态性的结构特征。结构多态性是指纤维 3D 重建的多肽构象的可变性，揭示了纤维的不同之处在于
- (i) 原纤维数量
- (ii) 不同的内部原纤维亚结构
- (iii) 相对原纤维方向
除了结构多态性（或样本间多态性）之外，使用单颗粒技术对 Aβ 纤维样本的研究表明，存在大量的样本内多态性。例如，对在 pH 值为 9 的 50 mM 硼酸钠中产生的 Aβ(1-40) 纤维的分析表明纤维宽度存在差异（13 至 29 nm）；然而，大多数纤维显示出 100 至 200 nm 的交叉距离。因此，存在广泛的形态学，尤其是在纤维在钠或氯化钾（缓冲系统）中生长时。
除了多态性之外，结构变形是淀粉样蛋白样本异质性的另一个原因。这些变形会弯曲和扭曲自身，尽管这些可能会为结构分析带来更多潜在问题，但它们可用于理解淀粉样蛋白纤维的纳米级机械特性。
尚未发现全长 Aβ 纤维的原子结构，因为
- 还没有任何纤维能够形成适合 X 射线晶体学的晶体
- 纤维太大，不适合 NMR 技术。
然而，固态 NMR 和冷冻电镜已被发现可能在原子分辨率下确定 Aβ 淀粉样蛋白纤维的结构。
固态 NMR 可以确定结构约束，如化学位移值、键角和/或特定原子间距离，从而识别连接到纤维 β 折叠结构的 Aβ 淀粉样蛋白残基。
冷冻电镜可以可视化纤维的结构并计算其 3D 密度。因此，观察单个纤维可以确定特定的纤维形态。
冷冻电镜已经发现了 Aβ 纤维的原纤维亚结构。原纤维的横截面尺寸为 4 x 11 nm，横截面细分为准二倍对称 (4 x 5 nm)，具有两个周边区域。Aβ(1-40) 纤维包含两个原纤维，而 Aβ(1-42) 纤维仅包含一个原纤维。Aβ(1-42) 纤维中的单原纤维具有两个形状相同的周边区域，完全暴露在溶剂中，并且结构无序。相反，双原纤维 Aβ(1-40) 纤维在原纤维-原纤维界面处具有弓形周边区域。另一个周边区域是暴露在溶剂中且结构无序的区域。
Aβ(1-42) 肽比 Aβ(1-40) 肽更具致病性。例如，当它在果蝇中表达时，Aβ(1-40) 肽具有很高的毒性，会将动物的寿命缩短一半；然而，Aβ(1-40) 则没有明显的表型。尽管存在这种差异，但它们的化学性质非常相似（前 40 个残基相同），这导致了它们构象特性的相似性。一些差异包括 Aβ(1-42) 肽具有额外的两个 C 端残基，以及 Aβ(1-40) 的更高聚集倾向。此外，Aβ(1-42) 会影响 Aβ(1-40) 的聚集机制，从而阻止成熟的 Aβ(1-40) 纤维的形成。
根据这两种肽的冷冻电镜研究，它们在原纤维堆积方面存在差异。Aβ(1-40) 纤维具有单原纤维排列或具有空心核心的双原纤维排列。但总的来说，这两种纤维的原纤维非常相似。例如，它们都可以产生相同的 mPL 值、横截面积和形状，并且原纤维的横截面在中心一个区域和两个外围区域有类似的划分。因此，它们具有相似的肽折叠。此外，根据红外光谱和核磁共振数据，它们都得出的结论是，两种纤维都具有平行 β 折叠结构。
Fandrich, Marcus, Matthias Schmidt 和 Nikolaus Grigorieff。“了解阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白结构的最新进展。”《生物化学趋势》36.6 (2011) 338-345。学术搜索完整版。网络。2012 年 11 月 21 日。