结构生物化学/蛋白质/未折叠蛋白反应
未折叠蛋白反应 (UPR) 是一种对细胞压力的反应，与哺乳动物物种内质网 (ER) 有关，但在酵母和蠕虫中也发现。
当 ER 条件被破坏（例如氧化还原状态、钙水平的改变、分泌蛋白翻译后修饰失败等）或帮助蛋白质折叠的伴侣蛋白过载（两者都被认为是 ER 压力）时，细胞会发出信号试图应对这些变化并创造有利的折叠环境。当 UPR 不足以应对这种压力时，就会发生细胞凋亡。
ER 腔的环境是为其有利于分泌蛋白和膜蛋白的生产而设计的，而且相当数量的这些蛋白质会迅速降解，这可能是由于蛋白质折叠不当所致。这对于细胞来说将是一个问题，因为可能导致错误折叠的蛋白质堆积。如果发生这种环境的变化，问题将更加严重。这些变化将阻碍蛋白质正确折叠的整体能力，导致更多错误折叠的蛋白质堆积。
UPR 监测和响应 ER 蛋白质折叠环境的变化。它监测 ER 的蛋白质折叠能力，并发出细胞反应信号以帮助维持折叠能力，防止不必要的蛋白质产物堆积。对于哺乳动物，这种反应是蛋白质合成的短暂抑制，以阻碍新蛋白质的产生，然后是伴侣基因的转录诱导以启动蛋白质折叠，并诱导 ER 相关降解系统的激活。如果此过程失败，则 UPR 会告诉细胞进入破坏性途径。UPR 有三个主要的信号系统：(IRE1)、PERK 和 ATF6。
IRE1 是一种 I 型跨膜蛋白，包含作为应力传感器的丝氨酸/苏氨酸激酶活性。一旦被激活，IRE1 羧基末端的内切核糖核酸酶活性就会催化 HAC1（负责诱导 ER 应力反应基因表达）mRNA 的剪接。
在酵母生物中，IRE1 在羧基末端包含核定位序列，可以与核孔复合物的组分相互作用，并将 IRE1 定位到内核膜。结果是 COOH 末端现在面向核内部，现在可以进入核 mRNA。HAC1 然后进入细胞核，并与启动子元件结合以诱导各种反应所需的基因表达。
在哺乳动物中，IRE1 通路类似于酵母的通路，只是克隆了两个 IRE1 基因。α 和 β-IRE1。它不像酵母 IRE1 那样包含核定位序列。IRE1 还被证明可以介导靶向内质网的额外 mRNA 的切割以及 28S 核糖体亚基的切割。这导致人们认为 IRE1 在通过降解这些 mRNA 转录本和/或核糖体亚基来减弱翻译方面发挥作用。
当经历 ER 压力时，第一个反应是短暂的全局翻译抑制，这是由 PERK 介导的。PERK 是一种 I 型 ER 驻留跨膜蛋白，通过其腔域检测应力。它还与伴侣蛋白 Grp78 结合，但在 ER 压力期间未折叠的蛋白质开始堆积时，这种蛋白质 Grp78 开始解离，然后 PERK 自磷酸化并二聚化。一旦被激活，PERK 就会磷酸化真核起始因子 2α (eIF2α) 的丝氨酸 51。eIF2α 在磷酸化后无法启动翻译，这导致全局蛋白质合成的抑制。相反，磷酸化的 eIF2α 启动 ATF4 mRNA 的翻译。ATF4 上调 ER 应力基因。翻译恢复是由应力诱导的磷酸酶生长停滞和 DNA 损伤诱导基因介导的。
ATF6 存在于两种亚型 (α 和 β ATF6) 中。这些亚型在组织中的分布相当平衡。ATF6 通路激活涉及一种称为调控膜内蛋白水解 (RIP) 的机制。在 RIP 中，蛋白质从 ER 转运到高尔基体进行蛋白水解加工。ATF6 的应力感应机制将其腔域中的 Grp78 解离（这类似于 IRE1 和 PERK 通路的过程）。Frp78 向两个高尔基体定位信号发出信号，以允许 ATF6 进入 COPII 囊泡以转运高尔基体区室。ATF6 腔域中的二硫键也被认为可以使 ATF6 保持失活。在 ER 应力期间，二硫键被还原，ATF6 出口的可能性增加。
这三条 UPR 通路不仅有助于修复错误折叠的蛋白质，如果 UPR 无法恢复折叠能力，它还可以促进细胞凋亡。