遗传咨询手册/安吉尔曼综合征-1
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安吉尔曼综合征 MIM#105830
- 神经行为障碍，由 E6AP 泛素蛋白连接酶 3A (UBE3A基因产物) 表达或功能缺陷引起
- 由于通过多种机制之一，15q11-q13 区域 (AS/PWS 区域) 中母系印记丢失 (患者根据这些机制被分为 I-V 类)
- I. 遗传自母系的染色体 15 拷贝上的该区域间质缺失 (~4 Mb) (65-75%)
- II. 父系单亲二体 (UPD) - 父亲贡献两份拷贝 (3-7%)
- III. 印记缺陷 (2-6%)
- IV. UBE3A 基因突变 (5-11%)
- V. 未知机制 (11-20%)
- 有缺失的患者通常受影响更严重
- 影响人群中每 12,000 - 40,000 人中的一人
- 被称为普拉德-威利综合征的姐妹综合征，是由同一区域父系印记拷贝的丢失引起的。症状大不相同。
- 最近有数据表明，辅助生殖技术 (主要是卵胞浆内单精子注射) 会干扰印记的建立，并易于印记障碍 (例如：AS/PWS, 贝克威思-维德曼综合征 (BWS))
- 关键发现 (~100%)
- 6-12 个月内出现严重发育迟缓，没有技能丧失
- 言语障碍 (无或极少使用言语)
- 运动或平衡障碍 (步态共济失调，肢体震颤运动，过度运动行为)
- 快乐的表情 ("快乐木偶")，兴奋 + 拍手 + 不恰当的笑声，注意力短暂
- 常见发现 (80%)
- 头围生长迟缓或不成比例地缓慢
- 癫痫发作 (通常在 3 岁之前)
- 脑电图异常 (大振幅慢波棘波和三相波)
- 相关发现 (20-80%)
- 头后部扁平
- 斜视
- 皮肤和眼睛色素减退
- 伸舌，吮吸/吞咽障碍，过度咀嚼和口部行为
- 婴儿期喂养问题
- 嘴巴宽，牙齿间距大，下颌突出 (前突)
- 肌腱反射亢进
- 睡眠障碍
- 走路时手臂抬高弯曲
- 对热敏感性增加
- 睡眠障碍
- 对水的迷恋
- DNA 甲基化分析
- 最敏感的测试 (识别 80% 的病例)
- 检测缺失、单亲二体和印记缺陷 - 此类患者将只有未甲基化的 SNRPN (小核核糖核蛋白相关多肽 N) 等位基因 (通常为一个母系甲基化和一个父系未甲基化)
- 荧光原位杂交 (FISH)
- 如果 DNA 甲基化分析呈阳性，则进行 FISH 检查 15q11-q13 的缺失
- 对于 5 岁以上患有典型症状和色素减退的儿童，可以先进行 FISH 测试
- DNA 多态性分析
- 可以区分单亲二体和印记缺陷
- 如果 FISH 分析正常但 DNA 甲基化呈阳性，则使用
- UBE3A 序列分析
- 如果 DNA 甲基化分析正常，则进行
- 识别其他方法未检测到的 UBE3A 突变
- 高分辨率染色体分析
- 可以检测到罕见的染色体重排，这会改变复发风险
- 应对所有患者进行
- 脑电图 (脑电图)
- 2-3 Hz 大振幅慢波
- 脑电图正常不能排除诊断
- 结合临床特征、分子遗传学检测和细胞遗传学分析
- 独特的临床特征直到大约 1 岁才显现
- 发育迟缓首先在 6 个月大时注意到
- 可能需要几年才能出现诊断
- 普拉德-威利综合征
- 也有 15q11-q13 缺失
- 通过亲本特异性甲基化研究区分
- 通过检测排除先天性代谢错误或氧化磷酸化
- 雷特综合征 (女性)
- 雷特综合征患者没有典型的快乐性格
- 安吉尔曼综合征不会导致神经退行
- 莫瓦特-威尔逊综合征
- 典型的面部畸形模式
- 22q13 缺失
- X 连锁 α 地中海贫血/智力障碍综合征 (ATR-X) (男性)
- 小三角形鼻子 + 上唇帐篷状
- 兄弟姐妹的风险取决于综合征的遗传原因
- 3-5 MB 缺失
- 兄弟姐妹风险 <1%
- 母亲应进行染色体分析以寻找平衡易位
- 不平衡染色体易位或遗传的小间质缺失
- 兄弟姐妹风险高达 50%
- 取决于重排是遗传的还是新发的
- 父系单亲二体
- 如果无易位，兄弟姐妹风险 <1%
- 如果父亲有 15;15 罗伯逊易位，风险为 100%
- 父亲应进行染色体分析
- 印记缺陷
- 如果母亲也有印记中心的缺陷，则兄弟姐妹的风险为 50%
- 如果印记缺陷不涉及印记中心的缺失，风险约为 <1%
- UBE3A 突变
- 如果母亲也有突变，则兄弟姐妹的风险高达 50%
- 也可能是新发突变
- "其他" 突变
- 大多数病例不是家族性的
- 风险可能高达 50%
- 3-5 MB 缺失
- 产前检测
- 高风险
- 包括
- 父母的一个孩子患有 AS，由缺失或单亲二体引起，以供安心
- 父母的一个孩子患有 AS，由 UBE3A 突变引起，即使母亲的突变检测为阴性，因为她可能存在嵌合体
- 通过 FISH、DNA 甲基化或多态性分析 (亲本来源研究) 检查 15 号染色体上的遗传易位
- 只有在确定综合征的遗传原因后才能进行
- 羊膜穿刺术或绒毛膜绒毛取样
- 通过 FISH/染色体分析和/或 DNA 测试检测到的 15q11-q13 中的遗传改变
- 包括
- 低风险
- 无安吉尔曼综合征家族史
- 应在几种情况下考虑
- 如果绒毛膜绒毛取样或羊膜穿刺术的细胞遗传学研究表明 15q11-q13 缺失，可以进行 FISH 或亲本来源研究
- 如果绒毛膜绒毛取样中检测到 15 号染色体三体或嵌合体 15 号染色体三体，但羊膜穿刺术显示 46 条染色体，可以进行亲本来源研究
- 如果检测到 15 号染色体的新发易位或双着丝点 15 号染色体标记，可以考虑进行 FISH 和亲本来源研究
- 高风险
- 多学科儿童发育团队护理
- 癫痫发作用抗惊厥药治疗
- 发育迟缓需要教育训练和治疗
- 物理治疗
- 职业治疗
- 言语治疗，重点是非语言交流方法
- 图片卡或沟通板
- 手语
- 个别化教育计划
- 多动症
- 行为矫正有效地预防破坏性或危险行为
- 有些人可能受益于使用兴奋剂 (利他林)
- 睡眠障碍可能需要镇静剂或睡前服用褪黑素
- 喂养问题可能需要特殊的策略来处理吸吮无力或胃食管反流
- 斜视需要手术修复
- 骨骼问题需要矫形支具或手术
- 脊柱侧弯可能需要支具或手术棒固定
- 如果食欲过盛，需要监测饮食
- 家庭反应：内疚、悲伤、愤怒、恐惧、否认、震惊、解脱
- 经济压力
- 终身管理
- 对未来妊娠的担忧