蛋白质组学/蛋白质组学与药物发现/基于结构的药物设计
在20世纪80年代初期，研究人员还无法在药物发现过程中利用基于结构的方法。这是由于多种因素造成的，其中最重要的因素包括缺乏计算能力和可以测试潜在模型的对接程序，以及由于上述工具的缺乏，已建立的社区缺乏兴趣。然而，在20世纪90年代，计算能力和可用程序呈指数级增长，以及获得任何类型计算研究所需的更便宜、更可靠的X射线晶体学结构的能力。这标志着一个新时代的开始，并发表了首次尝试和成功，其中两个最著名的例子是HIV-1蛋白酶抑制剂和肾素抑制剂（用于对抗高血压）（Lunney）。在当代药物发现中，基于结构的方法是药物开发过程不可或缺的一部分。这种变化可归因于基因组学和结构生物学的快速发展，以及信息技术的进步。几个对药物发现过程至关重要的领域的科技进步加快了药物开发的速度。然而，在一种既有效又被人体耐受的药物上市之前，仍需要多年的研究（Anderson）。尽管有了这项新技术和制药公司增加的资金，但在寻找安全有效的化合物的过程中遇到的问题导致治疗剂向公众发布的速度没有显著提高。（Lindsay）
药物发现过程包括许多步骤。首先，必须选择药物靶标。在大多数情况下，这将是一种蛋白质；然而，最近的研究表明，RNA凭借其明确的二级结构也是有效的药物靶标。DNA也是新型药物的靶标，尤其是在化学疗法中（见下文）。目前上市的药物中，至少有25%靶向G蛋白偶联受体（GPCR），而另有22%影响离子通道、蛋白酶、激酶和核激素受体的功能。2003年，只有2%的治疗靶标是DNA或RNA。一旦选择了一个靶标，就必须将其克隆和纯化，以确定其结构。确定结构最常用的方法是X射线晶体学，但核磁共振（当应用于蛋白质时，使用多维实验来增加唯一信号和信噪比）和同源建模（使用密切相关的蛋白质结构来阐明不清楚的蛋白质的结构）也经常被使用。分子相位测定方面的新方法以及完整的自动化使得高通量X射线晶体学成为可能；这极大地提高了结构测定的速度。一旦知道靶标的结构并确定了潜在的配体结合位点，就可以使用计算方法将大量的小分子对接到指定位置。然后，根据这些存储在数据库中的小分子与其靶点位点的空间和静电（另见离子键）相互作用对其进行评分和排序。性能最佳的化合物称为“hits”，被选中进行生化测定和进一步测试。命中化合物必须在非常低的浓度下有效，至少在微摩尔水平。通过化学合成进一步优化命中化合物，使其成为更有效的“先导化合物”，以提高其效力。选定的先导化合物将通过严格的细胞毒性测试、药代动力学研究和毒理学研究进行进一步审查，以寻找副作用，然后进行最终的0期、1期和2期临床试验，以获得成功的药物原型（Alanine，Anderson）。
药物靶标的选择主要基于生物学和生化方面的考虑。蛋白质组学作为该领域的工具仍然相对有限，因为任何给定细胞中的蛋白质表达都非常复杂。尽管如此，蛋白质组学在药物发现过程的其他领域，包括生物标志物识别和跟踪，其有用性得到了提高。基于结构的药物设计的理想药物靶标应结合一个小分子，并且应与疾病密切相关。然后，小分子要么改变药物靶标的功能，要么在病原体的情况下抑制靶标的功能。理想情况下，这将导致病原体的细胞死亡。在后一种情况下，药物靶标应仅存在于患病细胞或病原体中，并且应具有独特的功能，从而允许和促进这种选择性。此外，药物靶标的独特性保证了另一种途径无法恢复被抑制的靶标的功能。寻找抗癌和自身免疫药物的基于结构的搜索更具挑战性，因为药物靶标调节基本的细胞功能。因此，这些靶标不是唯一的和孤立的；抑制其功能不仅会影响突变或过度/不足激活的细胞，还会影响正常细胞。例如，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）通路既参与细胞生长，也与胰腺癌激活直接相关（Reddy）。试图分离像这样的复杂通路使得药物发现过程比其他疾病更加复杂。另一种针对癌症的靶向选择是DNA。顺铂和博来霉素分别使DNA交联和切割，并用于减缓细胞分裂，尤其是在癌组织中。（Singh）
药物靶标的配体结合位点应是一个包含氢供体和受体以及疏水残基的口袋。在许多情况下，所选靶标位置是酶的活性位点，例如西地那非（伟哥），它靶向NADPH的催化亚基（Jeremy）；然而，它也可以是装配或调节位点，例如枯草芽孢杆菌Spo0f蛋白（一种组氨酸激酶）的磷酸转移酶调节域（Dai-Fu）。甚至蛋白质-蛋白质相互作用位点（通常很大且平坦）也被选为靶点位点（2-氧戊二酸，一种天然存在的分子，会影响GlnK（一种氨转运蛋白）的单体-单体相互作用[AcrB]抑制剂（Anderson，Stroud）。
“生物标志物”是“生物标记”的简称。生物标志物是可以用来测量诸如疾病进展、感染阶段和药物疗效以及其他各种生物学功能等过程的分子、指标或测试。它们也可用于治疗剂的安全研究的一部分。尽管当今使用最常见的生物标志物是小分子和蛋白质，但正在发展的药理遗传学和药理基因组学领域正试图利用基因型、单倍型和单核苷酸多态性作为生物标志物（Frank）。
随着人们越来越重视生物标志物作为疾病指标的作用，美国国立卫生研究院 (NIH)[1] 成立了“生物标志物和替代终点工作组”。[2] 该组织建立了一个生物标志物的分类系统。0型生物标志物更侧重于症状的性质，并追踪疾病在整个病程中的发展。它们用于0期临床研究。这些临床研究在严格监管的人群中，使用完善的检测技术，持续特定时间。这些研究的目标是获得药物或系统研究的简单阳性或阴性结果。1型生物标志物用于追踪注入生物系统中的任何类型的化合物。最常见的是药物试验，研究人员寻找特定的效果。观察到的效果可能是积极的或消极的。最后的分类是II型生物标志物。这些生物标志物用于确定“替代终点”。根据美国食品药品监督管理局 (FDA) 的定义，[3]“替代终点是指在治疗试验中用作临床意义终点的替代指标的标记——实验室测量或体征——它是患者感觉、功能或生存的直接衡量指标，并且预计能够预测治疗的效果。”换句话说，替代终点超越了单个生物标志物的概念，进入了许多或没有生物标志物可能就足够的情况。可以研究其他症状，包括整体健康状况和死亡率，以确定治疗方案的有效性。虽然替代终点仍处于早期阶段，但两个已被接受的例子是血压和胆固醇，它们与心血管健康和死亡率有密切联系（Frank）。
除了上述效果外，生物标志物还应与疾病状况密切相关，并最大程度地减少假阳性和假阴性的数量。因此，生物标志物应该能够以高重复性准确地区分正常和感染状态。蛋白质组学研究中的挑战是从复杂的生物混合物中识别出与疾病状况明确相关的独特生物标志物。生物标志物可以用于多种用途。此外，已建立的生物标志物可用作危险因素指标，能够提供信息以表明一个人易患某种疾病。QT间期延长，即心室电周期变化的衡量指标，被用作评估心脏病发作后患者生存几率的指标，肌钙蛋白T也是如此，肌钙蛋白T是一种心脏酶，其水平在心脏病发作后会升高。5-羟色胺是血清素的代谢前体，已被发现定位于神经内分泌组织的肿瘤周围。这些分子的标记允许通过氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）对这些事件进行可视化，FDG-PET用于可视化多种类型的恶性肿瘤。另一种PET应用使用SPA-RQ，一种神经激肽-1结合剂，其注射用于追踪药物阿瑞匹坦™的结合，阿瑞匹坦™是一种用于化疗患者控制呕吐的药物（Frank）。
目前，还有许多其他生物标志物正在研究和开发中，并且随着我们对人体的理解不断加深，这一数量将继续增长。示踪分子和成像技术的结合，如5-羟色胺，为可视化不应进行手术（除非作为最后手段）的区域创建了一种强大的方法。蛋白质组学在寻找生物标志物方面的应用也在不断增长。质谱和柱层析等分析技术的最新进展使得对蛋白质表达进行更全面的研究成为可能。此外，二维电泳以类似于基因研究的方式提供了表达的整体视图。使用这些技术的蛋白质组学研究已经鉴定了卵巢癌、黄斑变性和脂蛋白组成。毫无疑问，这些技术在未来将得到进一步发展（Frank）。
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