放射肿瘤学/胆管/可切除疾病

手术

根治性手术（阴性切缘）是唯一能改善总体生存率的治疗方式，应该是可手术患者的一线治疗方法。不幸的是，只有大约 50% 的患者出现可切除疾病，而其中只有大约 50% 的患者有阴性切缘。因此，5 年总体生存率约为 30%，在一些选定的病例中高达 50%。

可切除性

• 肝内：30-50%
• 肝门区：25-79%
• 远端胆管：56%

5 年生存率:

• 总体：8-44%
• 切缘阴性：19-47%
• 切缘阳性：0-12%
• 肝内肿瘤：一个病例系列 60%
• 肝门区肿瘤：高达 >50%，但术后死亡率较高（8-10%）
• 远端肿瘤：21-54%（但有些病例系列包括有更好预后的壶腹周围肿瘤）

由于复发率高，肝移植不再是研究方案以外的治疗选择。但是，梅奥诊所的一个方案（Rea 2005，见下文）对于精心挑选的患者似乎很有希望。

请参阅胆管/手术部分，了解手术文献的回顾。

术前放疗

• 梅奥诊所 1993-2003 PMID 15192792 -- 不可切除的肝门区胆管癌的肝移植。（2004 Heimbach JK, Semin Liver Dis. 2004 May;24(2):201-7.)
  • 前瞻性研究。56 例患者，I/II 期肝门区 CCA，接受新辅助 EBRT + BT + 5-FU/卡培他滨治疗，随后进行肝移植
  • 4 人死亡，4 人在完成治疗前出现疾病进展。48 人分期，28 人接受移植
  • 5 年实际生存率：所有患者 54%，分期患者 64%，移植患者 82%
  • 结论：“新辅助化疗放疗联合肝移植对局限性、区域淋巴结阴性、肝门区胆管癌患者取得了良好的疗效。”

• 内布拉斯加州 PMID 12243499 -- 放射化疗和移植使不可切除的肝门区胆管癌患者获得长期生存。（2002 Sudan D, Am J Transplant. 2002 Sep;2(8):774-9.)
  • 前瞻性研究。11 例患者接受 60 Gy BT + 5-FU 治疗，随后进行移植
  • 11 人中的 5 人（45%）在中位随访 7.5 年（2.8-14.5）时存活且无复发
  • 11 人中的 6 人（55%）死亡；2 人复发，3 人败血症，1 人移植排斥
  • 结论：“胆管癌不应被视为原位肝移植的绝对禁忌症。移植患者中 45% 实现了长期无肿瘤生存。与治疗结果不良相关的并发症是用于近距离放射治疗的胆管支架置入术。”

• 阿姆斯特丹 荷兰 PMID 11016470 -- 通过术前低剂量放疗预防近端胆管肿瘤切除术后的种植转移。（2000 Gerhards MF, Eur J Surg Oncol. 2000 Aug;26(5):480-5.)
  • 回顾性研究。21 例近端肿瘤患者在术前接受 3.5 Gy/fx x 3 次放疗 + 胆道引流，随后进行切除术
  • 没有患者发生种植转移（与之前研究中的 20% 相比）
  • 结论：“这项研究的结果表明，对已接受术前引流的可切除的近端胆管肿瘤患者进行术前放疗可以降低种植转移的风险。为了确定术前放疗的作用，需要进行一项随机研究。在此之前，我们建议所有接受胆道引流的、病变提示为近端胆管肿瘤的患者在手术前进行标准的低剂量放疗。”

• 宇都宫 日本 1988-96 PMID 9537213 -- 肝外胆管癌的术前放疗。（1998 Hishinuma S, Am J Clin Oncol. 1998 Apr;21(2):203-8.)
  • 回顾性研究。12 例患者接受术前放疗（40.6- 58.4 Gy），11 例患者接受手术，9 例患者接受切除，8 例患者接受额外的术中放疗
  • 并发症：4 例患者，3 例术后死亡
  • 结论：“高并发症率要求对这种策略进行调整。”

• 路易斯维尔 1983-96 PMID 9409582 -- 肝外胆管癌的新辅助化疗放疗。（1997 McMasters KM, Am J Surg. 1997 Dec;174(6):605-8; discussion 608-9.)
  • 回顾性研究。91 例患者，40 例患者接受切除（44%）。其中，9 例患者接受术前化疗放疗
  • 中位生存期：切除患者 22 个月，姑息治疗患者 10.7 个月（p<0.0001）
  • 切缘阴性切除：术前化疗放疗 100%，单独手术 54%（p<0.01）
  • 结论：“这些结果表明，肝外胆管癌的术前化疗放疗可以安全进行，可以产生明显的抗肿瘤反应，并且可以提高获得无肿瘤切除边缘的能力。”

• 阿姆斯特丹 荷兰 PMID 9380186 -- [可切除的克氏肿瘤的术前和术后放疗] - [荷兰语文章]（1997 van Gulik TM, Ned Tijdschr Geneeskd. 1997 Jul 5;141(27):1331-7.)
  • 回顾性研究。71 例患者接受 10.5 Gy 术前放疗，手术，48 例患者接受术后放疗（55 Gy，EBRT 或 EBRT/BT）或 23 例患者不接受术后放疗
  • 放疗的生存率在统计学上更好（摘要中没有数据）
  • EBRT/BT 治疗的并发症更多，但生存率相同
  • 结论：“术前和术后放疗可能有助于可切除的克氏肿瘤治疗的成功。”

术中放疗

• 埃森 德国
  • PMID 15239635 -- 肝门区胆管癌术中放疗和继发性肝移植后 10 年无肿瘤生存。（2004 Sotiropoulos GC, Transplantation. 2004 May 27;77(10):1625.)
    • 病例报告。没有摘要。

• • PMID 12210029 -- 术中放疗联合肝空肠吻合术治疗不可切除的近端胆管癌。（2002 Kaiser GM, J Surg Oncol. 2002 Sep;81(1):55-7.)
    • 病例报告。没有摘要。

• • PMID 9263815 -- 肝外胆管癌的术中放疗。（1997 Willborn K, Front Radiat Ther Oncol. 1997;31:173-6.)
    • 没有摘要。

• 筑波 日本
  • PMID 10701737 -- 局部晚期主肝管癌根治性切除术后辅助放疗的益处。（2000 Todoroki T, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Feb 1;46(3):581-7.)
    • 回顾性研究。63 例克氏 IVA 期（T4，N0-1，M0）患者接受根治性切除术。
    • 47 例患者有显微镜下 + 切缘（R1）。其中 28 例接受放疗（17 例术中放疗 + 术后放疗；6 例仅术中放疗；4 例仅术后放疗），19 例仅接受手术。
    • 5 年 OS：手术 13.5%，放疗 33.9%（术中放疗 + 术后放疗 39.2%）。
    • 局部区域控制：手术 31.2%，放疗 79.2%
    • 结论：“我们的数据清楚地表明，对局部晚期克氏肿瘤患者进行术中放疗和术后放疗的整合辅助放疗，可以完成大体肿瘤切除，并获得可接受的治疗死亡率和发病率，从而改善患者的预后。”

• • PMID 2830731 -- 术中放疗在胆管癌治疗中的作用。（1988 Iwasaki, World J Surg. 1988 Feb;12(1):91-8.)
    • 81 例患者。50 例接受切除（33 例手术，14 例 + 术中放疗，3 例 + 术后放疗）。31 例未切除（6 例 + 术中放疗，4 例 + EBRT）
    • 术中放疗（20 Gy）不用于根治性切除（1 例患者），仅用于不完全切除（13 例患者）或经皮经肝胆道引流术（6 例患者）
    • 2 年 OS：非根治性切除 + 术中放疗 17.1%，单独切除 9.0%

• • PMID 3704902 -- 主要肝管汇合处的癌肿的手术治疗。（1986 Iwasaki Y, Surg Gynecol Obstet. 1986 May;162(5):457-64.)
    • 回顾性研究。46 例患者，22% 根治性切除，24% 姑息性切除，22% 姑息性切除 + 术中放疗，32% 胆道引流

• • PMID 7427860 -- 晚期胆道系统癌的术中放疗。（1980 Todoroki T, Cancer. 1980 Nov 15;46(10):2179-84.)
    • 病例报告 5 例患者。术中放疗（25-30 Gy）用于不可切除患者
    • 结论：“术中放疗提高了不可切除病变的姑息治疗的有效性和持续时间。”

• 东京 日本 1976-96 PMID 10524416 -- 可切除的肝外胆管癌的术中放疗。（1999 Kurosaki H, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999 Oct 1;45(3):635-8.)
  • 回顾性研究。35 例患者接受术中放疗（15-30 Gy）；16 例患者接受术后放疗（平均 40.4 Gy）
  • 中位生存期（5 年 OS）：19 个月（19%）
  • 结论：“术中放疗联合 EBRT 对接受非根治性切除的胆管癌患者或淋巴结转移的胆管癌患者很有用。”

• RTOG PMID 1514529 -- 术中放射治疗肝外胆管癌：RTOG-8506报告。 (1992 Wolkov HB, Am J Clin Oncol. 1992 Aug;15(4):323-7.)
  • I/II 期。23 名患者入组，16 名患者符合条件，8 名患者完成了 IORT 方案。
  • 无早期 3/4 级毒性，1 例晚期 4 级（穿孔脏器）毒性。
  • 未给出结论。

• Deaconess 波士顿 PMID 2727900 -- 胆道癌的术中放射治疗：5 年经验结果。 (1989 Busse PM, Surgery. 1989 Jun;105(6):724-33.)

• • 15 名接受 IORT 的患者（5-20 Gy），2 名患者切除，10 名患者未切除，3 名患者复发。
  • 中位生存期：14 个月，手术死亡率 13%。
  • 结论："这种针对晚期疾病的积极治疗方法具有可接受的并发症水平，可能证明 IORT 作为胆道癌管理的一部分是合理的。"

辅助放射治疗

没有前瞻性随机试验评估辅助放射治疗的疗效。单中心回顾性研究似乎表明放射治疗有一些益处，特别是对于更高剂量（> 45 Gy）以及显微镜下阳性边缘（R1）的患者。近距离放射治疗的作用尚不清楚。

肝内

• 长庚台湾 1977-2001 PMID 15793863 -- 外周胆管癌手术治疗的预后分析：长庚纪念医院二十年经验。 (2005 Jan YY, World J Gastroenterol. 2005 Mar 28;11(12):1779-84.)
  • 回顾性研究。373 例外周胆管癌患者（二级或以上肝内分支），50% 肝切除术（36% 根治性切除）。请参阅手术部分了解更多详情。
  • 63 例接受放射治疗的患者 vs. 249 例未接受放射治疗的患者（文本中未进一步讨论）。
  • 中位生存期，3 年 OS，5 年 OS：放射治疗组 11.7 个月（16.6%，6.6%）vs. 未接受放射治疗组 6.2 个月（9.6%，7.2%）（p=0.02）。
  • 结论："接受手术治疗的 PCC 患者的良好总生存率取决于早期肿瘤分期、胆汁粘液的存在、乳头状肿瘤类型、肝切除术和术后化疗。"

• 请参阅 胆道/辅助放射治疗 部分以了解文献综述。
• 请参阅 肝癌 部分以了解放射治疗的限制。

联合治疗

• 杜克大学；2009 (1992-2006) PMID 18805651 -- "肝外胆管癌切除术后同步放化疗。" (Nelson JW, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jan 1;73(1):148-53. Epub 2008 Sep 19.)
  • 回顾性研究。45 例患者，肝外胆管癌，根治性切除。放射治疗（中位剂量 50.4 Gy）+ 同步 5-FU 基化疗。12 例新辅助治疗的患者被认为是边缘不可切除的，33 例辅助治疗的患者。4 例患者进行了近距离放射治疗强化（平均 29 Gy）。R0 切除率 80%，R1 13%，R2 7%。N0 75%。中位随访 2.5 年。
  • 结果：5 年 LC 78%，DFS 37%，OS 33%。中位 OS 2.8 年。远端失败是主要问题。新辅助治疗可能更好（5 年 OS 53% vs. 23%，p=0.16）。没有显著的生存预测因子，但近距离放射治疗疗效较差。
  • 毒性：疲劳 80%，恶心 65%，厌食 50%，腹痛 30%。无死亡病例。
  • 结论：联合化疗放射治疗和手术可能具有局部控制的益处。术前 CRT 可能更好。

• 威斯康星大学；2002 (1990-2001) PMID 12407338 -- "切除胆道恶性肿瘤的生存率提高。" (Nakeeb A, Surgery 2002; 132:555-63; discission 563-4.)
  • 回顾性研究。140 例胆道（111 例胆管癌，29 例胆囊）；61% 接受探查，31% 最终切除。自 1998 年以来，放化疗应用更加频繁。
  • 1998-2001 年切除的患者（n=25）：3 年生存率 70%，中位生存期 44+ 个月。
  • 1990-1997 年切除的患者（n=19）：3 年生存率 21%，中位生存期 13 个月（p<0.01）。
  • 结论：随着时间的推移，结果有所改善，这可能是由于严格的手术选择和辅助放化疗。

• 首尔；2002 PMID 12243816 -- "术后放射治疗在肝外胆管癌管理中的作用。" (Kim S, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 54:414-9.)
  • 回顾性研究。84 例手术患者，86% 肿瘤大体切除（65% 负性边缘），14% 部分/姑息性切除。中位随访 2 年。
  • 所有患者术后均接受> 40 Gy 的外束放射治疗。对于接受根治性切除术的患者，靶区设计包括区域淋巴结（肝门部、胰十二指肠、腹腔动脉周围淋巴结）。对于肿瘤残留的患者，靶区包括肿瘤和区域淋巴结区域，并向胆道造影和/或 CT 显示的导管受累区域外扩展 2.5-3.0 cm。
  • OS：2 年 52%，5 年 31%。N 分期是唯一有意义的多变量预测因子（p=0.02）。
  • 结论：接受根治性手术和术后放化疗的患者可以实现长期生存。

• 南佛罗里达州；2001 (1988-99) PMID 11565760 -- "胆管癌的位置，而不是分期，决定了辅助放化疗的作用。" (Serafini FM, Am Surg. 2001 Sep;67(9):839-43; discussion 843-4.)
  • 回顾性研究。192 例患者接受治疗，92 例（48%）接受手术。其中，38 例患者接受辅助 CT/XRT，而 50 例未接受进一步治疗。
  • 平均生存期：辅助 CT/XRT 组 42 个月 vs. 未接受治疗组 29 个月（p=0.07）。
  • 远端肿瘤的平均生存期：辅助 CT/XRT 组 41 个月 vs. 未接受治疗组 25 个月（p=0.04）。
  • 结论："辅助放化疗可以提高胆管癌切除术后的生存率（P = 0.07），特别是对于接受远端肿瘤切除术的患者（P = 0.04）。"

• 匹兹堡 1990-95 PMID 10219804 -- 胆管癌的放射治疗和多模式治疗。 (1999 Urego M, Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44:121-6.)
  • 回顾性研究。61 例患者，38% 切除+/-移植，62% 姑息性手术/活检。
  • 所有患者接受放射治疗（中位剂量 49.5 Gy），50% 接受化疗（5-FU/亚叶酸/干扰素α或紫杉醇）。
  • 中位生存期（5 年 OS）：20 个月（24%）。
  • 唯一能够预测生存期的因素是完全切除。
  • 结论："包括完全切除术（有无移植）的联合治疗可以治愈大多数胆管癌患者。需要进一步研究以更好地确定化疗和放射治疗在胆管癌中的作用。"

• ECOG PMID 7799024 -- 延长静脉注射氟尿嘧啶联合放射治疗治疗局部胰胆管癌：I 期东部协作肿瘤组试验。 (1995 Whittington R, J Clin Oncol 1995; 13:227-32.)
  • I 期试验，旨在确定作为连续输注的 5-FU 的最大耐受剂量 + 59.4 Gy EBRT。
  • 结论："以 250 mg/m2/d 的剂量进行延长 5-FU 输注的同步放射治疗耐受性良好，并显示出对胰腺和胆道系统肿瘤有活性。"

• MSKCC PMID 1951179 -- 肝外胆道系统癌：多模式治疗方法的更新。 (1991 Minsky BD, Am J Clin Oncol. 1991 Oct;14(5):433-7.)
  • 回顾性研究。12 例患者（1985-1990），2 例胆囊，5 例 Klatskin 肿瘤，5 例胆总管。
  • 腹腔镜手术 + 50 Gy 照射肿瘤床/淋巴结（+ 一些患者接受 15 Gy 肿瘤床强化）+ 5FU/丝裂霉素。
  • 中位生存期：17 个月。
  • 结论："我们的数据继续表明，这种方法是可行的，并且可能会提高生存率。"

• 意大利帕多瓦 1982-89 PMID 2057604 -- [胆囊和肝外胆管肿瘤：放射化疗联合治疗。18 例治疗病例的结果] - [意大利语文章] (1991 Loreggian Radiol Med (Torino). 1991 May;81(5):714-7.)
  • 回顾性研究。18 例患者接受手术 + 放射治疗 + 5-FU 治疗。
  • 平均生存期：16 个月。

• MSKCC 1985-88 PMID 2347722 -- 肝外胆道系统癌的联合治疗。 (1990 Minsky BD, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1990 May;18(5):1157-63.)
  • 请参阅上面的 Minsky 1991 以了解更新。

• PMID 73534 -- 放射治疗在肝外胆道系统癌中的作用：对 13 例患者的分析和对手术、化疗和放射治疗疗效的文献回顾。 (1977 Kopelson G, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1977 Sep-Oct;2(9-10):883-94.)
  • 综述。~30% 可切除，其中约 50% 复发。