放射肿瘤学/中枢神经系统/高级别神经胶质瘤/辅助治疗

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高级别神经胶质瘤辅助治疗

放射治疗

放疗与支持性护理

BTCG 69-01 和 1981 SGSG 研究表明，放疗比支持性护理具有显著的（翻倍的）生存期，因此放疗成为治疗的标准组成部分。

2002 年回顾 PMID 12242114 -- "成人新诊断恶性神经胶质瘤的放射治疗：系统性回顾" (Laperriere N, Radiother Oncol. 2002 Sep;64(3):259-73.)
- 汇总 6 项随机对照试验：术后放疗比支持性护理具有显著的生存益处（1 年死亡率的 RR 为 0.81）

SGSG，1981 -- "III 级和 IV 级星形细胞瘤的手术联合治疗。术后放疗价值的证实和博来霉素对生存时间的增效作用的缺乏：斯堪的纳维亚神经胶质瘤研究组的一项前瞻性多中心试验" (Kristiansen K, Cancer. 1981 Feb 15;47(4):649-52.)
- 随机对照。118 例 III 级/IV 级患者术后随机分为三组：1）45 Gy 全脑放疗 + 博来霉素，2）45 Gy 全脑放疗，3）支持性护理
- 中位 OS：10.8 个月对 10.8 个月对 5.2 个月 (SS)
- 结论：放疗显著优于支持性治疗。博来霉素无效果。

BTSG 69-01 -- BCNU 对比放疗对比放疗 + BCNU 对比观察
- 随机对照，四组。303 例患者，间变性神经胶质瘤，接受手术和皮质类固醇治疗。组 1) 仅 BCNU，组 2) 仅放疗，组 3) 放疗 + BCNU，组 4) 最佳支持性护理。BCNU 每 6-8 周在第 1-3 天给予。放疗为 50-60 Gy 全脑。
- 1978 PMID 355604 — "评价 BCNU 和/或放射治疗在间变性神经胶质瘤治疗中的效果。一项合作临床试验" (Walker MD, J Neurosurg. 1978 Sep;49(3):333-43.)
  - 结果：中位 OS OBS 3.2 个月对 BCNU 4.2 个月对放疗 8.1 个月对放疗 + BCNU 8.0 个月 (SS)
  - 毒性：可接受的血小板减少症和白细胞减少症
- 注意：这项试验首次证实了术后放疗优于支持性治疗。

全脑放疗与局限性放疗

目前使用区域野（RTOG 描述）
- 最初 46 Gy/23 次：治疗范围应包括术前 CT/MRI 扫描中对比增强病灶和周围水肿的体积，外加 2 厘米的边缘。如果不存在水肿，边缘应为 2.5 厘米。
- 加强 14 Gy/7 次：肿瘤范围应包括手术前 MRI/CT 扫描中的对比增强病灶（不含水肿），外加 2.5 厘米的边缘。
与全脑放疗相比，结果相当。
80%-90% 的复发是局部的（在 CT 上的对比增强肿瘤 2 厘米内）。
避免与全脑放疗相关的脑毒性。
全脑放疗可能建议用于多灶性疾病，但这种情况很少见，通常在原始疾病内发生失败。

托马斯杰斐逊大学，2007 - PMID 17499453 -- "多灶性多形性胶质母细胞瘤：预后因素和进展模式" (Showalter TN, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Nov 1;69(3):820-4.)
- 回顾性研究。50 例多灶性 GBM 患者。
- 32% 接受全脑放疗，68% 接受 3D-CRT。平均剂量为 54 Gy（剂量 60 Gy，40%；>60 Gy，26%；<60 Gy，34%）。42% 的患者同期接受化疗。18% 的患者为多中心疾病（定义为间隔 > 2 厘米或位于对侧叶）。88% 的患者有 2 个多灶性病灶。
- 总体：中位 TTP 3.1 个月，中位 MS 8.1 个月。TTP 的预测因素包括：KPS <70、手术范围、剂量 < 60 Gy、缺乏化疗。放疗类型、多中心疾病和年龄不是 TTP 的预测因素。OS 的预测因素包括：KPS、挽救手术和挽救化疗。放疗类型不是预测因素。
- 中位 TTP：1.6 个月（全脑放疗）对 3.8 个月（3DRT），SS。中位 OS：3.7 个月对 8.7 个月，SS。
- 在没有明显局部进展的情况下，没有观察到远离原始病灶的复发。
- 结论："所有患者均观察到局部进展。多因素分析表明，三维适形放射治疗和全脑放疗在 TTP 或 MST 上没有显著差异。KPS 是 TTP 和 MST 的一致的独立预测因素。根据进展模式，我们不建议全脑放疗作为多灶性多形性胶质母细胞瘤治疗的必备组成部分。"

MD 安德森癌症中心，1991 - PMID 1851573 -- 局限性放疗治疗恶性星形细胞瘤后的预后和失败模式。 (Garden AS, Radiother Oncol. 1991 Feb;20(2):99-110.)
- 回顾性研究。60 例患者，GBM（39 例）或 AA（21 例），在 1982 年至 1986 年期间接受治疗。
- 放疗：53 例接受局限性放疗，7 例接受全脑放疗。
- 局限性放疗和全脑放疗的结果相同。

BTCG 80-01，1989 - PMID 2661738 -- 恶性神经胶质瘤术后治疗中三种化疗方案和两种放疗方案的随机对照试验。脑肿瘤协作组试验 8001。 (Shapiro WR, J Neurosurg. 1989 Jul;71(1):1-9.)
- 随机对照。571 例患者接受 3 种化疗方案。
- 1980-1981 年入组的放疗患者：全脑放疗 60.2 Gy
- 1982-1983 年入组的放疗患者：随机分为两组，全脑放疗 60.2 Gy 或全脑放疗 43 Gy + 17.2 Gy 锥形加强
- 结论：生存期无差异。全脑放疗 + 加强与全脑放疗一样有效。

边缘

图宾根大学（德国），1994 - PMID 8184112 -- 恶性神经胶质瘤：个性化局限性放疗后失败模式。 (Hess CF, Radiother Oncol. 1994 Feb;30(2):146-9.)
- 回顾性研究。66 例患者。放疗：60 Gy，CTV = GTV + 2 厘米
- 86% 的复发发生在治疗范围内。
- 结论：局限性野适用。

杜克大学，1989 - PMID 2557310 -- 幕上多形性胶质母细胞瘤的放射治疗计划：基于尸检地形解剖学与 CT 相关性的分析。 (Halperin EC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Dec;17(6):1347-50.)
- 15 例 GBM 患者，将活检与 CT 扫描和治疗野进行比较。
- 在 9/11 例病例中，对比增强区域 + 1 厘米边缘将漏掉肿瘤。
- 在 5/11 例病例中，对比增强区域 + 水肿 + 1 厘米边缘将漏掉肿瘤。
- 需要对比增强区域 + 水肿 + 3 厘米边缘才能覆盖肿瘤（基于 11 例患者）。
- 肿瘤沿神经通路追踪，并经常穿过胼胝体。

纪念斯隆凯特琳癌症中心，1989 - PMID 2542195 -- 多形性胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤治疗后的失败模式。 (Wallner KE, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1405-9.)
- 回顾性研究。审查了 34 份 CT 扫描（GBM 25 份，AA 9 份）；1983-1987 年间接受治疗
- 复发：78% 发生在术前肿瘤边缘 2.0 厘米内，定义为 CT 上肿瘤的增强边缘。只有 1/34（最初靠近中线）在对侧半球复发。
- 结论：部分脑照射适用。

PMID 3033172 -- 未经治疗的颅内神经胶质瘤的影像引导立体定向连续活检。 (Kelly PJ, J Neurosurg. 1987 Jun;66(6):865-74.)
- 40 例未经治疗的神经胶质瘤患者，连续活检（195 个活检样本）结合 CT 和 MRI
- 对比增强最常对应于肿瘤组织，没有介入的实质。
- 低密度对应于被单个肿瘤细胞浸润的实质，或者在某些情况下对应于低级别神经胶质瘤中的肿瘤组织或单纯水肿。
- 单个肿瘤细胞浸润至少扩展到磁共振图像上的 T2 延长。

PMID 6252514 -- 胶质母细胞瘤放射治疗中的假设。 (Hochberg FH, Neurology. 1980 Sep;30(9):907-11.)
- 评估了 35 份 CT 扫描并与尸检结果进行比较。
- 在 29/35 例患者中定义了大体和显微肿瘤范围（在 2 厘米边缘内）。由于脑室下蔓延而漏掉了 4 例。
- 未经治疗患者的多中心性仅为 4%，治疗患者为 6%，所有病灶均在 CT 上发现。
- 90% 的复发发生在 2 厘米边缘内。CT 上发现的外部复发。

CT/MRI 融合

密歇根州，1992 - PMID 1429103 -- 磁共振成像在脑肿瘤三维治疗计划中的临床应用。（Thornton AF，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992;24(4):767-75。）
- MRI T1 与 CT 肿瘤体积相当；MRI T2 与 CT 水肿相当
- 需要查看两种方式：43% 的融合体积在两种研究中均可见；37% 仅在 MRI 上可见，21% 仅在 CT 上可见

剂量测定

目前的建议是 60/30
对于年龄大于 60 岁的患者，可以考虑 40/15 或 34/10

随机

MRC BR2，1991 - PMID 1654987 -- “一项关于两种放射治疗剂量在治疗 3 级和 4 级星形细胞瘤中的医学研究理事会试验。医学研究理事会脑瘤工作组。”（Bleehen NM，Br J Cancer. 1991 Oct;64(4):769-74。）
- 随机。474 名患者接受术后 45 Gy，20 次分次，或 60 Gy，30 次分次，采用 1:2 的随机化方式。
- RT 组 1：45 Gy/20 次分次，针对所有已知和潜在的肿瘤体积（局灶区域）
- RT 组 2：40 Gy/20 次分次，与组 1 相同 + 20 Gy/10 次分次，针对 GTV + 1 厘米
- 中位 OS：9 个月 vs. 12 个月（SS）；无额外的急性 RT 毒性

RTOG 74-01 / ECOG 1374，1988 - PMID 3281031，— “恶性神经胶质瘤的联合治疗方法 - 对 RTOG 7401/ECOG 1374 的重新评估，并进行长期随访：放射治疗肿瘤学组和东部合作肿瘤学组的一项联合研究。”（Nelson DF 等人，NCI Monogr. 1988;(6):279-84。）
- 随机。高等级神经胶质瘤。1) 60 Gy 全脑照射 vs 2) 60 Gy + 10 Gy 加量照射 vs 3) 60 Gy + BCNU vs 4) 60 Gy + CCNU + DTIC
- 中位 OS：60 Gy WBRT 9.3 个月 vs. 60 Gy WBRT + 10 Gy 加量照射 8.2 个月（NS）

非随机

RTOG 98-03；2004 (1998-2003)
- 2004 ASTRO 摘要 — “一项针对幕上多形性胶质母细胞瘤患者的三维适形放射治疗剂量递增研究的 I/II 期研究：放射治疗肿瘤学组 98-03 方案的报告。” Werner-Wasik M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 Sep;60(1 Suppl):S163–4。
  - I/II 期。209 名患者，加入了 3D-CRT 剂量递增研究，剂量分别为 66 Gy、72 Gy、78 Gy 或 84 Gy。按肿瘤体积分层。还研究了省略水肿体积治疗的效果
  - RT PTV1：GTV + 15 毫米 + 3 毫米，以 2 Gy/次分次的方式照射至 46 Gy
  - RT PTV2：GTV + 3 毫米加量照射，以 2 Gy/次分次的方式照射至 66 Gy、72 Gy、78 Gy 或 84 Gy
  - 结论：剂量递增可行，目前未观察到 DLT。
- 2005 ASTRO 摘要 — “接受 RTOG 9803 递增剂量适形三维放射治疗的多形性胶质母细胞瘤患者的健康相关生活质量和认知状况。” Fox W 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Oct 1;63(Suppl 1):S78。
  - 待续...
- 2009 PMID 18723297 — “一项针对新诊断的胶质母细胞瘤患者的三维适形放射治疗剂量递增 I 期研究：RTOG 9803。” Tsien C 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Mar 1;73(3):699-708。
  - 待续...

密歇根州 2002 - PMID 11896114 -- “三维适形放射治疗后高等级神经胶质瘤的生存和失败模式。”（Chan JL，J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1635-42。）
- 回顾性研究。34 名患者接受了 3D-CRT 治疗，剂量为 90 Gy。中位随访时间为 11.7 个月
- 复发：78% 位于中心，13% 位于照射野内，9% 位于照射野边缘，0% 位于照射野远端。中位 OS 为 11.7 个月，1 年 OS 为 47%，2 年 OS 为 13%
- 结论：持续的局部失败

BTSG PMID 231022 -- “对恶性神经胶质瘤放射治疗中剂量-效应关系的分析。”（Walker MD，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1979 Oct;5(10):1725-31。）
- 中位 OS：无 RT 18 周 vs. 50 Gy 28 周 vs. 55 Gy 36 周 vs. 60 Gy 42 周

荟萃分析

MRC；2002 PMID 11937180 — “成人高等级神经胶质瘤的化疗：对 12 项随机试验的个体患者数据的系统综述和荟萃分析。” Stewart LA. Lancet. 2002 Mar 23;359(9311):1011-8。
- 荟萃分析，12 项试验，3004 名患者。主要研究化疗，但也有一些 RT 分析
- RT 剂量为 60 Gy 的试验 vs. RT 剂量小于 60 Gy 的试验：HR 为 0.88 vs. HR 为 0.77 (p=0.1)。无差异。

在化疗部分进一步讨论

超分割

RTOG 94-11，1994-1995 - PMID 11121633 -- II 期，两组 RTOG 试验 (94-11)，使用双氯乙基-亚硝基脲加上加速超分割放射治疗 (64.0 或 70.4 Gy)，根据肿瘤体积（分别大于 20 或小于或等于 20 cm(2)）治疗新诊断的无法进行立体定向放射治疗的多形性胶质母细胞瘤患者。（Coughlin C，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2000 Dec 1;48(5):1351-8。）
- II 期。来自 26 家机构的 108 名患者。根据肿瘤体积（20 cm3）分配患者到 RT 组，+ BCNU
- RT：组 A（> 20 cm3）：64 Gy，以 1.6 Gy/次分次，每天两次（BED 与 60/20 相当）vs. 组 B（< 20 cm3）：70.4 Gy，以 1.6 Gy/次分次，每天两次
- 总体 MS：9.1 个月和 11.0 个月。与之前的 RTOG 数据相当。毒性可以耐受。
- 结论：更短的 RT 时间，疗效相当

RTOG 90-06，1996 - 无 PMID，针对恶性神经胶质瘤患者，超分割放射治疗 (RT) 至 72 Gy 加卡莫司汀与标准 RT 加卡莫司汀相比，无生存获益：RTOG 90-06 的初步结果（Curran WJ，Proc Am Soc Clin Oncol. 1996. 15:154 摘要）
- 随机分配到 72 Gy，以 1.2 Gy/次分次，每天两次 + 卡莫司汀 vs. 标准 RT + 卡莫司汀
- 无差异
- 年龄小于 50 岁的患者，与标准 RT 相比，使用 HF RT 的生存率降低；据推测，他们活得更久，因此受到的治疗毒性更大

RTOG 83-02 (1983-89)
- I/II 期。AA + GBM。超分割 RT 或加速 HF RT 剂量递增，加 BCNU。
- 786 名患者。HF（以 1.2 Gy/次分次，每天两次，剂量为 64.8、72、76.8 或 81.6 Gy）或 AHF（以 1.6 Gy/次分次，每天两次，剂量为 48 或 54.4 Gy）。所有患者均接受 BCNU。
- PMID 8608540，1996 — “一项针对成人幕上恶性神经胶质瘤患者的超分割和加速超分割放射治疗加卡莫司汀的 I/II 期试验的最终报告。放射治疗肿瘤学组 83-02 研究。” Werner-Wasik M 等人，Cancer. 1996 Apr 15;77(8):1535-43。
  - GBM 患者的平均 OS 为 9.6-11 个月。分配的剂量对生存率没有影响。
  - 对于 AA 患者，较低的 HF 剂量（64.8-72）的生存率较高。对于 GBM，较高的 HF 剂量（78.6-81.6）的生存率较高。
- PMID 1451073，1992 — “一项针对恶性神经胶质瘤的加速超分割放射治疗加双氯乙基-亚硝基脲的随机试验。放射治疗肿瘤学组 83-02 的初步报告。” Curran WJ Jr 等人，Cancer. 1992 Dec 15;70(12):2909-17。
- PMID 8380567，1993 — “超分割放射治疗加双氯乙基-亚硝基脲治疗恶性神经胶质瘤 - 在 72.0 Gy，以 1.2 Gy/次分次，每天两次的剂量下可能观察到优势：放射治疗肿瘤学组 8302 方案的报告。” Nelson DF 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993 Jan 15;25(2):193-207。
- 评论：导致 RTOG 90-06 中使用 72 Gy 剂量。导致在 94-11 中使用 AHF 进行进一步的剂量递增。

BTCG 77-02，1989 (1978-80) - PMID 2542193 — “一项比较 BCNU 加放射治疗、链脲佐菌素加放射治疗、BCNU 加超分割放射治疗以及米索硝唑加放射治疗后 BCNU 的随机试验的结果，用于恶性神经胶质瘤的术后治疗。” Deutsch M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1389-96。
- 603 名患者。所有患者均接受了手术。RT 为全脑照射（60 Gy，分 30-35 次，除第 3 组外）。组 1：RT+BCNU IV，连续 3 天，每 8 周重复一次。组 2：RT+strep IV，每周 1 次，连续 6 周，然后休息 2 周，每 8 周重复一次。组 3：HF-RT+BCNU。1.1 Gy/次分次，每天两次，共 60 次分次 = 66 Gy。组 4：RT+miso，然后 BCNU。miso 每周 2 次，在 RT 前 4-6 小时服用。RT 后，每 8 周服用一次 BCNU。
- 结论：各组的生存率无差异。（60/30 vs. 66/60，1.2 Gy/次分次，每天两次）

低分割 RT

可考虑用于年龄 ≥ 60 岁的患者，即使 PS 很好

40 Gy，分 15 次
34 Gy，分 10 次

欧洲低分割（北欧试验）-- RT 60/30 vs RT 34/10 vs TMZ 6 个周期
- 随机，3 组。342 名患者，新诊断的 GBM，年龄 ≥ 60 岁（中位年龄 70 岁），PS 为 0-2。肿瘤切除率为 72%。组 1) RT 60/30 vs 组 2) RT 34/10 vs 组 3) 替莫唑胺 200 毫克/平方米，共 6 个周期。主要终点为 OS。在 EORTC 试验发表后，该试验最终被限制在年龄 ≥ 65 岁的患者。
- 2010 ASCO 摘要 — “老年患者的胶质母细胞瘤 (GBM)：一项比较 6 周放射治疗 (RT) 与 2 周低分割 RT 与单药替莫唑胺化疗 (TMZ) 的生存率的 III 期随机试验。”（Malmstrom A 等人，J Clin Oncol. 2010 Jun 20;28(18_suppl):LBA2002。）
  - 结果：中位 OS 为 60/30 6 个月 vs RT 34/10 7.5 个月 vs TMZ 8 个月（NS）
  - 结论：标准 RT 不应再用于老年患者群体；单药 TMZ 可能是一种替代 RT 的方法。
- 2012 PMID 22877848 — “替莫唑胺与标准 6 周放射治疗与低分割放射治疗，用于年龄大于 60 岁的胶质母细胞瘤患者：北欧随机 III 期试验。”（Malmstrom A 等人，Lancet Oncol. 2012 Sep;13(9):916-26。）
  - 结果：342 名患者随机分配。单独使用 TMZ 的 OS 为 8.3 个月，低分割 RT 的 OS 为 7.5 个月，标准 RT 的 OS 为 6.0 个月。TMZ 与标准 RT 之间的差异具有统计学意义。对于年龄大于 70 岁的患者，单独使用 TMZ 和低分割 RT 的 OS 比标准 RT 更好。MGMT 是预测 TMZ 获益的指标。
  - 交叉：TMZ 组的 37% 最终接受了放射治疗。
  - 结论： TMZ 和超分割放疗均应被视为老年 GBM 患者的标准治疗方案。标准放疗与不良预后相关，尤其是在老年患者中。 MGMT 可能有助于选择接受 TMZ 治疗的患者。

加拿大多机构（1996-2001）-- 60/30 vs 40/15
- 随机。 100 例患者。年龄 >60 岁，KPS >50（RPA IV 级 11%，V 级 45%，VI 级 44%）。第 1 组）6 周内进行 60/30 放疗 vs 第 2 组）3 周内对 PTV1 进行 40/15 放疗。标准 RTOG 区域，手术后 6 周内开始
- 2004 PMID 15051755 -- “老年多形性胶质母细胞瘤患者的缩短疗程放疗：一项前瞻性随机临床试验。”（Roa W，J Clin Oncol. 2004 年 5 月 1 日；22（9）：1583-8。）
  - 结果：标准疗程的中位 OS 为 5.1 个月，缩短疗程为 5.6 个月（NS）。接受 40/15 放疗的患者中，需要皮质类固醇的患者更少，完成放疗的患者更多（90% vs 74%）。KPS 无差异
  - 结论：对于老年患者来说，这是一种合理的治疗选择

澳大利亚（1990-1996）-- 60/30 vs 35/10
- 随机。由于患者招募量不足，提前结束。68 例患者，间变性星形细胞瘤（排除年龄 <45 岁和 ECOG 0-2）或多形性胶质母细胞瘤。中位年龄 59 岁。第 1 组）对肿瘤体积 + 水肿进行 60/30 放疗，并留有 3 厘米的边缘 vs 第 2 组）对全脑进行 35/10 放疗
- 2003 PMID 12885448 -- “一项比较 35 Gy 10 次分次和 60 Gy 30 次分次脑部放疗治疗多形性胶质母细胞瘤和老年间变性星形细胞瘤患者的随机试验。”（Phillips C，Radiother Oncol. 2003 年 7 月；68（1）：23-6。）
  - 结果：中位 OS 60 Gy 为 10.3 个月，35 Gy 为 8.7 个月（HR 1.5，NS）
  - 毒性：根据方案，无晚期毒性，<30% 的患者完成了生活质量问卷
  - 结论：无显著差异，但由于患者数量少，置信区间很宽

3 Gy x 17 = 51 Gy

约翰霍普金斯（1975-93） - PMID 9212001，1997 — “对于大多数恶性神经胶质瘤患者来说，短疗程放疗是一种合适的治疗选择。”（Kleinberg L，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997 年 4 月 1 日；38（1）：31-6。）
- 回顾性。219 例接受治疗的 GBM 或 AA 患者：首先对大范围区域（通常为全脑）进行 3 Gy x 10 放疗，间隔 2 周，然后进行 3 Gy x 7 局部放疗，总共 5.5 周内进行 51 Gy 放疗。29% 的患者接受化疗（亚硝基脲）。
- 根据 RTOG RPA 类别划分的中位生存期：I 级 - 68 个月，II 级 - 57 个月，III 级 - 22 个月，IV 级 - 13 个月，V 级 - 8 个月，VI 级 - 5 个月。对于每个 RPA 组，生存期与以前 RTOG 研究中积极治疗的患者相似。
- 结论：对于大多数恶性神经胶质瘤患者来说，这种缩短疗程是一种合适的治疗选择。不建议对预后良好的患者（RPA I-III 级）使用这种治疗方法，因为这些组中只有少数患者（21%）被纳入。

3 Gy x 10 = 30 Gy

加拿大 - PMID 8040031，1994 — “一项关于预后不良的多形性胶质母细胞瘤患者的短疗程放疗前瞻性研究。”（Bauman GS，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1994 年 7 月 1 日；29（4）：835-9。）
- 29 例患者，GBM，年龄 >= 65 岁或 KPS <= 50
- 1 个月评估后，60% 的患者肿瘤稳定或改善。中位生存期 6 个月。（类似患者接受全剂量放疗的历史结果：10 个月；仅接受支持性治疗：1 个月）。对于 KPS > 50 的患者，全剂量放疗有生存优势。
- 结论：接受短疗程姑息性放疗可以充分治疗预治疗 KPS <= 50 的老年患者。

放射外科

RTOG 93-05
- 203 例患者。GBM。所有患者均接受手术。随机分为两组：术后 1）SRS 后进行 EBRT 60 Gy + BCNU（每 8 周 1 次，共 6 次），或 2）EBRT + BCNU，不进行 SRS。SRS 剂量 16-24 Gy，根据大小确定。
- 2004，PMID 15465203 — “对多形性胶质母细胞瘤患者进行立体定向放射外科联合常规放疗和卡莫司汀与常规放疗和卡莫司汀的随机比较：放射治疗肿瘤学组 93-05 协议报告。” Souhami L 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004 年 11 月 1 日；60（3）：853-60。
  - 中位随访 5 年。MS 13.5 个月（SRS）vs 13.6 个月
- 结论：生存期无差异

综述

ASTRO 综述，2005 - PMID 16111571 — “美国放射治疗肿瘤学学会 (ASTRO) 关于恶性神经胶质瘤放射外科作用的循证综述。” Tsao MN 等。Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 年 9 月 1 日；63（1）：47-55。
- 结论：“对于恶性神经胶质瘤患者，关于立体定向放射外科联合外束放疗和 BCNU 的使用，与外束放疗和 BCNU 相比，在总生存期、局部脑控制或生活质量方面没有益处，证据级别为 I-III 级（I=随机试验，II=对照试验，III=观点）。立体定向放射外科联合治疗与毒性增加相关。对于恶性神经胶质瘤患者，关于进展或复发时使用立体定向放射外科的益处/危害，证据不足。关于新诊断或进展/复发性恶性神经胶质瘤患者使用立体定向分次放疗的益处/危害，证据也不足。”

质子治疗

筑波；2010 PMID 19695794 -- “超分割同步增强质子放疗治疗幕上多形性胶质母细胞瘤的 I/II 期临床试验。”（Mizumoto M，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 年 5 月 1 日；77（1）：98-105。Epub 2009 年 8 月 19 日。）
- I/II 期。20 例患者，幕上 GBM，增强区域 <= 4 厘米。光子/同步质子增强联合治疗：CTV3（MRI-T2）50.4/28 在上午，然后 CTV2（MRI-T1 + 1 厘米）23.1/14 在下午，前 14 次分次进行，然后 CTV1（MRI-T1）23.1/14 在下午进行后 14 次分次。总剂量 96.6/56。在 W1 和 W4 期间使用氮芥 80 mg/m2
- 结果：中位 OS 为 22 个月，2 年 OS 为 45%
- 毒性：晚期放射性坏死 1 例患者，晚期白质脑病 1 例患者
- 结论：超分割同步质子增强剂量耐受良好

哈佛大学
- 1999 PMID 10433313 -- “针对多形性胶质母细胞瘤的加速分次质子/光子放疗至 90 钴灰当量：一项 II 期前瞻性试验的结果。”（Fitzek MM，J Neurosurg. 1999 年 8 月；91（2）：251-60。）
  - II 期。23 例患者，GBM，残留体积 <60 毫升，KPS >= 70。使用混合光子/质子束进行剂量递增至 90 CGE
  - 结果：2 年 OS 为 34%，中位 OS 为 20 个月，比 RTOG/MRC 历史对照组高 5-11 个月。肿瘤在 60-70 Gy 区域再生长；90 Gy 体积中仅发生 1 次复发
  - 结论：90 CGE 剂量可防止几乎所有病例的中心复发
- 1992 PMID 1310962 -- “对比治疗计划：质子束与 X 射线束治疗多形性胶质母细胞瘤。”（Tatsuzaki H，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992；22（2）：265-73。）
  - 治疗计划。90 CGE 剂量。3D-CRT 与质子的比较
  - 结果：质子束对非靶向脑区的照射少于光子束，尤其是在深部结构中。V70 光子计划为 175 毫升，质子计划为 94 毫升
  - 结论：对于患者亚群，可以进行 90 CGE 照射
- 1990（1973-1987）PMID 2165739 -- “颅脑肿瘤的分次质子放疗。”（Austin-Seymour M，Am J Clin Oncol. 1990 年 8 月；13（4）：327-30。）
  - 回顾性。144 例患者（脊索瘤/软骨肉瘤 110 例，脑膜瘤 13 例，颅咽管瘤 12 例，神经胶质瘤 9 例）。神经胶质瘤为中/高级别。中位剂量 >71 CGE（62.8-79.4）
  - 结果：无高级别神经胶质瘤患者存活
  - 结论：中等剂量质子治疗对高级别神经胶质瘤的管理没有实质性贡献

碳离子治疗

千叶；2007（1994-2002）PMID 17459607 -- “恶性神经胶质瘤碳离子放疗的 I/II 期临床试验：X 射线放疗、化疗和碳离子放疗联合治疗。”（Mizoe JE，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 年 10 月 1 日；69（2）：390-6。Epub 2007 年 4 月 24 日。）
- I/II 期。48 例患者，恶性神经胶质瘤（AA 16 例，GBM 32 例）。光子 50/25 + 碳离子剂量递增 16.8/8 -> 18.4/8 -> 20/8 -> 22.4/8 -> 24.8/8 GyE。化疗 ACNU
- 结果：GBM 中位 OS：低剂量为 7 个月，中等剂量为 19 个月，高剂量为 26 个月。AA 中位 OS：15 个月，35 个月，56 个月
- 毒性：无 3 级以上，2 级临床毒性为 8%，2 级影像学毒性为 8%
- 结论：联合治疗显示出潜在的疗效；碳剂量越高，生存期越长

治疗毒性

请参阅脑部治疗毒性部分

靶向治疗

吉非替尼（易瑞沙）

RTOG 0211（2002-2004）PMID 23182702 -- “RTOG 0211：一项针对新诊断的胶质母细胞瘤患者的放射治疗联合吉非替尼的 I/II 期研究。”（Chakravarti A，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 年 4 月 1 日；85(5):1206-11. doi: 10.1016/j.ijrobp.2012.10.008. Epub 2012 年 11 月 22 日。）
- I/II 期。31 名患者参加 I 期，147 名患者参加 II 期。胶质母细胞瘤。从放疗开始每天口服吉非替尼，持续 18 个月或直至疾病进展。对 68 例进行了 EGFR 表达的微阵列分析
- 结果：吉非替尼的 MTD 为每天 500 毫克，如果服用抗惊厥药，则为每天 750 毫克。中位 OS 为 11.5 个月；与 RPA 匹配的历史对照组相比，OS 无改善。EGFR 表达与预后无关
- 毒性：皮肤和胃肠道毒性
- 结论：将吉非替尼添加到放疗中耐受性良好，但中位 OS 与历史对照组相似

贝伐单抗（阿瓦斯汀）

AVAglio 试验
- 随机多中心。921 名患者，幕上胶质母细胞瘤。标准放疗 60/30 联合口服替莫唑胺 75 毫克/平方米，+/- 静脉注射贝伐单抗 10 毫克/公斤，每 2 周一次，持续 6 个周期，每 4 周一次，然后以安慰剂或贝伐单抗进行维持治疗，直至疾病进展
- 主要结果；2014 年 PMID 24552318 -- “贝伐单抗联合放疗-替莫唑胺治疗新诊断的胶质母细胞瘤。”（Chinot OL，N Engl J Med. 2014 年 2 月 20 日；370(8):709-22. doi: 10.1056/NEJMoa1308345。）
  - 结果：中位 PFS 为 BEV 组 10.6 个月，对照组 6.2 个月（SS）。BEV 组 1 年 OS 为 72%，对照组 66%（SS），BEV 组 2 年 OS 为 34%，对照组 30%（NS）
  - 毒性：BEV 组的基线 HRQOL 和 PS 较长，但 3 级以上毒性发生率高，BEV 组为 67%，对照组为 51%
  - 结论：将 BEV 添加到放疗-替莫唑胺中并未改善总生存期，但改善了无进展生存期
- HRQOL；2015 年 PMID 26014298 -- “新诊断的胶质母细胞瘤患者在贝伐单抗、替莫唑胺和放疗的随机 III 期研究中的健康相关生活质量。”（Taphoorn MG，J Clin Oncol. 2015 年 7 月 1 日；33(19):2166-75. doi: 10.1200/JCO.2014.60.3217. Epub 2015 年 5 月 26 日。）
  - 完成 EORTC QOL C30 和 BN20 问卷调查。
  - 毒性：大多数项目两组之间无差异。两组的 HRQOL 均下降。然而，BEV 组在无恶化生存期方面有显著改善，BEV 组为 6.4 个月，对照组为 3.9 个月（SS）
  - 结论：添加贝伐单抗对 HRQOL 没有影响

RTOG 0825 (2009 - 2011)
- 随机多中心。637 名胶质母细胞瘤患者。放疗 60/30（术后腔隙 + FLAIR 上的水肿，距边缘 2 厘米，46/23，然后对腔隙/增强进行加强，+ 2.5 厘米，14/7），联合口服替莫唑胺 75 毫克/平方米，+/- 静脉注射贝伐单抗 10 毫克/公斤，每 2 周一次，从第 4 周开始，直至辅助治疗结束。每 3 个月进行一次系列影像学检查
- 2015 年 PMID 24552317 -- “一项针对新诊断的胶质母细胞瘤患者的贝伐单抗随机试验。”（Gilbert MR，N Engl J Med. 2014 年 2 月 20 日；370(8):699-708. doi: 10.1056/NEJMoa1308573。）
  - 结果：BEV 组的中位 OS 为 15.7 个月，对照组为 16.1 个月（SS）。PFS 为 10.7 个月，对照组为 7.3 个月（SS），但未达到预先设定的目标
  - 毒性：BEV 组出现“轻微增加”的高血压、血栓栓塞事件、肠穿孔、中性粒细胞减少症
  - 结论：一线使用贝伐单抗并未改善总生存期

化疗

放疗/替莫唑胺：2 年 OS 获益 26.5% 对比 10.4%，中位生存期延长 2 个月
放疗/其他化疗：2 年 OS 获益：20% 对比 15%，中位生存期延长 2 个月（12 项试验的荟萃分析）

MRC 荟萃分析，2002 年：PMID 11937180 — “成人高级别胶质瘤的化疗：来自 12 项随机试验的个体患者数据的系统评价和荟萃分析。”Stewart LA. Lancet. 2002 年 3 月 23 日；359(9311):1011-8。
- 荟萃分析，12 项试验，3004 名患者。
- 死亡风险降低 15%。1 年生存期提高 6%，中位生存期延长 2 个月。

请参阅剂量测定部分中的进一步讨论

1993 年：PMID 8453582 — “放疗联合或不联合辅助化疗治疗成人恶性胶质瘤的荟萃分析。”Fine HA 等。Cancer. 1993 年 4 月 15 日；71(8):2585-97。
- 荟萃分析，16 项试验，3000 名患者。比较了单独放疗与放疗 + 化疗治疗高级别星形细胞瘤和胶质母细胞瘤。
- 1 年生存期提高 10%，2 年生存期提高 8.6%。AA 的生存获益早于胶质母细胞瘤。

替莫唑胺

一种口服烷化剂。
作为与常规放疗联合使用的标准化疗方案
术前 TMZ 似乎没有益处
TMZ 的最大益处在于 MGMT 表达低的患者，但由于没有其他药物可供 MGMT 表达高的患者使用，因此他们也接受 TMZ 治疗

马赛，2007 年 PMID 17442989 -- “不可手术的新诊断的胶质母细胞瘤患者在接受术前替莫唑胺治疗后的 O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶与生存期的相关性。”（Chinot OL，J Clin Oncol. 2007 年 4 月 20 日；25(12):1470-5。）
- II 期。29 名患者。诱导剂量密集 TMZ（7 天开药/7 天停药）x4 个周期，然后进行常规放疗。
- 结果：中位 PFS 为 4 个月，中位 OS 为 6.1 个月。
- 按 MGMT 分层：低表达组的 PFS 为 5.5 个月，高表达组为 1.9 个月（SS）；OS 为 16 个月，高表达组为 5 个月（SS）
- 毒性（3-4 级）：血小板减少症 20%，中性粒细胞减少症 17%
- 结论：诱导剂量密集 TMZ 不如标准的联合放疗 + TMZ 治疗有效

希腊（2000-2002）-- 放疗对比放疗 + TMZ
- 随机 II 期。130 名胶质母细胞瘤患者，KPS>=60。手术。方案 1）放疗 60/30 对比方案 3）相同放疗 + 联合 TMZ 75 毫克/平方米，放疗前 1 小时服用，然后辅助 TMZ 150 毫克/平方米 x6 个周期。放疗 CTV1=T2 + 2 厘米边缘至 46/23，CTV2=T1 + 2.5 厘米边缘至 60/30
- 2005 年 PMID 15800329 -- “新诊断的胶质母细胞瘤患者接受替莫唑胺联合放疗对比单独放疗的随机 II 期研究。”（Athanassiou H，J Clin Oncol. 2005 年 4 月 1 日；23(10):2372-7。）
  - 结果：中位 TTP 为放疗组 5.2 个月，放疗 + TMZ 组 10.8 个月（SS）；1 年 PFS 为 37% 对比 8%（SS）。中位 OS 为 8 个月对比 13 个月（SS）；1 年 OS 为 16% 对比 56%（SS）
  - 毒性：3-4 级白细胞减少症 3%，血小板减少症 5%。1 例因败血症死亡
  - 结论：TMZ 联合放疗比单独放疗更有效

EORTC / NCIC 26981-22981/CE.3（2000-2002）-- 放疗对比放疗 + TMZ
- 随机分组。573 名胶质母细胞瘤患者，术后活检或手术（GTR 40%）。方案 1）单独放疗对比方案 2）放疗联合每天服用替莫唑胺（T），持续 7 天/周，然后进行 6 个周期的辅助 T，每月 5 天服用一次。放疗采用 60/30，CTV = GTV + 2-3 厘米边缘。替莫唑胺剂量为联合治疗时 75 毫克/平方米，辅助治疗时 150-200 毫克/平方米。
- 2 年；2005 年 PMID 15758009 — “胶质母细胞瘤的放疗联合同步和辅助替莫唑胺治疗。”（Stupp R，New Engl J Med 352(10):987-996, 2005。）中位随访 2.3 年
  - 结果：中位 OS 为放疗组 12.1 个月，放疗 + T 组 14.6 个月（SS）；2 年 OS 为 10% 对比 26%（SS）。亚组分析表明，如果仅进行活检或 PS = 2，则无获益。
  - 毒性：3-4 级毒性 7%
  - 结论：添加替莫唑胺导致临床意义重大且统计学显著的生存获益，毒性最小
- 5 年；2009 年 PMID 19269895；“放疗联合同步和辅助替莫唑胺对比单独放疗对胶质母细胞瘤生存期影响的随机 III 期研究：EORTC-NCIC 试验的 5 年分析。”（Stupp R，Lancet Oncol. 2009 年 5 月；10(5):459-66。）>5 年中位随访
  - 结果：中位 OS 为放疗组 12.1 个月，放疗 + TMZ 组 14.6 个月（SS）。2 年 OS 为 11% 对比 27%；5 年 OS 为 2% 对比 10%。所有亚组均有获益，包括 60-70 岁的患者（10.9 个月对比 11.8 个月）。RPA III 的获益为 14.8 个月对比 18.7 个月
  - MGMT：甲基化是预后最强的预测指标：甲基化组 23.4 个月，未甲基化组 12.6 个月（SS）
  - 挽救：再次手术 24%，重复放疗 5%，挽救化疗 54%，仅支持性治疗 39%
  - 结论：辅助 TMZ 的益处持续了 5 年，尽管只有少数患者存活那么久

	总生存期
随访	XRT 和替莫唑胺	XRT
中位 OS	14.6 个月	12.1 个月
2 年	27.2%	10.9%
3 年	16.0%	4.4%
4 年	12.1%	3.0%
5 年	9.8%	1.9%

- 请参阅概述部分，了解本试验中 MGMT 启动子状态和其他预后变量的讨论。

BCNU（卡莫司汀）

中枢神经系统癌症联盟（1988-1991）-- 同时使用丝裂霉素 C
- 随机化。2x2 设计。377 例患者（69% 为 GBM）。第 1 组）仅 RT 对照组）RT + 丝裂霉素 C。然后随机化第 1 组）BCNU 对照组）BCNU + 6-MP。RT 61.2 Gy
- 1996 PMID 8598355 -- “外束放射治疗、丝裂霉素 C、卡莫司汀和 6-巯基嘌呤治疗成人脑厌食性神经胶质瘤的 III 期随机前瞻性试验。中枢神经系统癌症联盟。”（Halperin EC, Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1996 Mar 1;34(4):793-802。）
  - 结果：两组初始随机化中位 OS 均为 10.8 个月（NS）。第二组随机化中位 OS BCNU 为 11.4 个月，而 BCNU/6-MP 为 9.3 个月（NS）。与同时使用丝裂霉素 C 组相比，仅 RT 组的患者终止治疗的比例明显更少。
  - 结论：丝裂霉素 C 无益，更多患者终止治疗。在 BCNU 中添加 6-MP 无益。

BTCG 80-01 - PMID 2661738 -- “三种化疗方案和两种放射治疗方案在恶性神经胶质瘤术后治疗中的随机试验。脑肿瘤协作组试验 8001。”（Shapiro WR, J Neurosurg. 1989 Jul;71(1):1-9。）
- 随机化。571 例患者接受 3 种化疗方案（BCNU、BCNU/丙卡巴肼、BCNU/羟基脲/丙卡巴肼/VM-26）。
- RT 患者于 1982-1983 年入组：WBRT 60.2 Gy
- 1982-1983 年入组的放疗患者：随机分为两组，全脑放疗 60.2 Gy 或全脑放疗 43 Gy + 17.2 Gy 锥形加强
- 结论：生存期无差异。全脑放疗 + 加强与全脑放疗一样有效。

BTCG 77-02，1989 (1978-80) - PMID 2542193 — “一项比较 BCNU 加放射治疗、链脲佐菌素加放射治疗、BCNU 加超分割放射治疗以及米索硝唑加放射治疗后 BCNU 的随机试验的结果，用于恶性神经胶质瘤的术后治疗。” Deutsch M 等人，Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989 Jun;16(6):1389-96。
- 603 名患者。所有患者均接受了手术。RT 为全脑照射（60 Gy，分 30-35 次，除第 3 组外）。组 1：RT+BCNU IV，连续 3 天，每 8 周重复一次。组 2：RT+strep IV，每周 1 次，连续 6 周，然后休息 2 周，每 8 周重复一次。组 3：HF-RT+BCNU。1.1 Gy/次分次，每天两次，共 60 次分次 = 66 Gy。组 4：RT+miso，然后 BCNU。miso 每周 2 次，在 RT 前 4-6 小时服用。RT 后，每 8 周服用一次 BCNU。
- 各组之间生存期无差异。

BTCG 75-01，1983 -- PMID 6337710 -- “比较卡莫司汀、丙卡巴肼和高剂量甲基强的松龙作为恶性神经胶质瘤手术和放射治疗的附加疗法。”（Green SB, Cancer Treat Rep. 1983 Feb;67(2):121-32。）
- 随机化。690 例术后患者接受 60 Gy RT 和 1) BCNU，2) Medrol，3) 丙卡巴肼，4) BCNU + Medrol
- 单独使用 Medrol 效果不佳。BCNU + Medrol 在预后不良的患者中效果不佳。其他组具有可比性。

RTOG 74-01 / ECOG 1374，1988 - PMID 3281031，— “治疗恶性神经胶质瘤的联合模式方法--RTOG 7401/ECOG 1374 长期随访重新评估：放射治疗肿瘤学组和东部协作肿瘤学组联合研究。” Nelson DF 等。NCI Monogr. 1988;(6):279-84。
- 随机。高等级神经胶质瘤。1) 60 Gy 全脑照射 vs 2) 60 Gy + 10 Gy 加量照射 vs 3) 60 Gy + BCNU vs 4) 60 Gy + CCNU + DTIC
- 生存期无差异。对于年龄大于 60 岁的患者，化疗无益。对于年龄在 40-60 岁的患者，BCNU 有益。

BTCG 72-01 - PMID 7001230，1980 — “随机比较手术后治疗恶性神经胶质瘤的放射治疗和氮芥。”（Walker MD 等。N Engl J Med. 1980 Dec 4;303(23):1323-9。）
- 467 例患者。HGG。手术后，随机接受 MeCCNU（司莫司汀）、RT、BCNU（卡莫司汀）+ RT 或 MeCCNU + RT。
- RT +/- BCNU/MeCCNU 明显优于单独使用 MeCCNU。单独使用 RT 与 RT+BCNU 或 RT+MeCCNU 相当。

NCCTG 93-72-52 / SWOG 9503（1994-99） - PMID 16921039，2006 — “卡莫司汀和顺铂与单独使用卡莫司汀以及标准放射治疗或加速放射治疗相比，治疗胶质母细胞瘤患者的 III 期试验：北中部癌症治疗组 93-72-52 和西南肿瘤学组 9503 试验。” Buckner JC 等。J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24(24):3871-9。
- 401 例患者。4 组（2x2）：BCNU 对照组 BCNU + 顺铂，加速 RT（ART）对照组标准 RT（SRT）。
- 化疗每周一次，与 RT 同时进行 8 周。RT 64.8 Gy / 1.8 / 48 d（SRT）或 48 Gy / 1.2 Gy BID / 15 d（ART）。
  - BCNU + 顺铂的毒性更强。2 年生存期无 SS 差异。
- 结论：生存期无改善。

BCNU wafers（格列汀）

荟萃分析；2007（英国）PMID 17999840 -- “卡莫司汀植入物和替莫唑胺治疗新诊断的高级别神经胶质瘤的有效性和成本效益：系统评价和经济评估。”（Garside R, Health Technol Assess. 2007 Nov;11(45):iii-iv, ix-221。）
- 荟萃分析，马尔可夫建模用于评估有效性和成本效益。BCNU：2 项 RCT 和 2 项观察性研究。
- 结果：OS 无差异，但未发表的长期随访表明，基于风险患者数量极少，生存期有显著改善。PFS 无差异。WHO IV 级亚组分析显示，OS 无显著改善。
- 成本估算：手术 + RT 大约为 17,000 英镑。BCNU 额外花费 6,600 英镑，用于 0.122 QALY。增量成本效益比 (ICER) 为 54,500 英镑/QALY。假设支付门槛为 30,000 英镑，BCNU wafers 在 89% 的模拟中并不具有成本效益；在 15% 的模拟中，BCNU wafers 的弊大于利。
- 结论：BCNU wafers 在 III 级肿瘤中尚未证实生存期有改善，在 IV 级肿瘤中则不存在。NHS 可能不会认为该干预措施具有成本效益。

多国（1997-99）-- 安慰剂对照组）BCNU wafer
- 随机化。14 个国家/地区。240 例患者，恶性神经胶质瘤（86% 为 GBM）。在原发性手术切除时，第 1 组）安慰剂对照组）BCNU wafers。所有患者均接受 RT 55-60 Gy。
- 2003 PMID 12672279 — “使用可生物降解的卡莫司汀 (BCNU) wafers（格列汀 wafers）进行局部化疗治疗原发性恶性神经胶质瘤的 III 期试验。”（Westphal M, Neuro-oncol. 2003 Apr;5(2):79-88。）
  - 结果：中位 OS 安慰剂组为 11.6 个月，而 BCNU wafer 组为 13.9 个月 (SS)；死亡风险降低 29%。BCNU 还改善了 KPS 评分下降时间和神经功能指标下降时间。
  - 毒性：相当，除了脑脊液漏 1% 对照组 5%，颅内高血压 2% 对照组 9% 之外。
  - 结论：使用 BCNU wafers 进行局部化疗耐受性良好，并为新诊断的恶性神经胶质瘤患者提供了生存期益处。
- 评论（PMID 17999840 上面）：已发表的分析按国家分层。对数据的按方案分析（提交给 FDA）显示，OS 无优势 (p=0.08)。进一步更新的数据（提交给 FDA）显示，OS 存在优势 (p=0.02)，但这是由少量患者，主要为 III 级肿瘤，长期存活造成的。1 年或 2 年 OS 无差异。

图尔库大学（芬兰）（1992-1993）-- 安慰剂对照组）BCNU wafer
- 随机化。计划的 100 例患者中 32 例患有高级别（III-IV 级）神经胶质瘤。由于卡莫司汀无法获得，该试验提前终止。第 1 组）手术 + 安慰剂对照组）手术 + 卡莫司汀聚合物。
- 1997 PMID 9218294 -- “使用负载卡莫司汀的聚合物进行间质化疗治疗高级别神经胶质瘤：一项随机双盲研究。”（Valtonen S, Neurosurgery. 1997 Jul;41(1):44-8; discussion 48-9。）
  - 结果：中位 OS 安慰剂组为 9.2 个月，而 13.4 个月 (SS)；对于 GBM，安慰剂组为 9.2 个月，而 12.3 个月 (SS)。研究结束时，存活率分别为 6% 对照组 31%。
  - 结论：在原发性手术时局部应用卡莫司汀聚合物对生存期有益处。

II 期方案

塞萨洛尼基，2006（希腊）PMID 17214326 -- “高级别星形细胞瘤患者术后联合放射治疗和化疗，使用替莫唑胺和伊立替康。一项具有生物标志物评估的 II 期研究。”（Fountzilas G, Anticancer Res. 2006 Nov-Dec;26(6C):4675-86。）
- II 期。45 例患者（38 例 GBM，7 例 AA）接受 RT 60 Gy + TMZ + 伊立替康治疗。22 例患者完成了 6 个疗程。中位 F/U 为 50 个月。
- 毒性：中性粒细胞减少 37%，恶心/呕吐 66%，腹泻 31%，感染 44%。5/45 例患者因血管闭塞性疾病死亡。
- 生存期：总生存期 12.8 个月，无进展生存期 7.7 个月。
- 结论：毒性太大。

RTOG 94-17（1995-97） - 替拉帕明
- 124 例患者。GBM。II 期。RT 60 Gy + 替拉帕明（每周 3 次 x 12 次）。两个剂量水平。
- 2000: PMID 10715295 — “单臂开放标签 II 期研究，静脉注射替拉帕明联合放射治疗治疗胶质母细胞瘤。”（Del Rowe J, J Clin Oncol. 2000 Mar;18(6):1254-9。）
- 有关摘要，请参阅以下图表中显示的结果（摘要 - ASCO 摘要 2002，Seiferheld）。
- 结论：“接受放射治疗和替拉帕明治疗的人群的生存期与对照组人群相当。”

RTOG 86-12 - 碘脱氧尿苷
- “联合外照射和卤化嘧啶治疗厌食性星形细胞瘤可改善生存期：RTOG 86-12 I-II 期研究的最终报告。”
- PMID 8407393（1993），PMID 8985039（1996）

摘要 ASCO 摘要 -- 放射治疗肿瘤学组 (RTOG) 五年胶质母细胞瘤 (GBM) II 期试验。（Seiferheld W, ASCO Abstracts, 2002）
- 结论：“根据 RPA 类别进行调整后，这些研究中的任何实验药物均未显示出与历史对照组相比，在生存期方面具有统计学意义的改善。另一方面，重要的是要认识到，一些研究的生存期与历史对照组相似，并且致命性毒性更少。这些结果对 GBM 患者使用同时进行的 BCNU 的标准做法提出了质疑。”

**RTOG II 期试验**
试验	药物	N	MOS（观察到的）	MOS（预期的）	p 值
94-17	替拉帕明 (159mg/m2)	53	10.8	10.8	NS
94-17	替拉帕明 (260mg/m2)	68	9.5	9.7	NS
95-13	拓扑替康	79	9.3	10.1	NS
96-02	紫杉醇	61	9.7	9.6	NS
97-10	β-干扰素	60	13.2	10.2	NS
98-06	沙利度胺	89	10.0	9.5	NS

交变电场

诺瓦库尔/Optune 试验 -- 胶质母细胞瘤，2:1 随机分组肿瘤治疗场 (TTF) + 维持化疗或仅维持化疗；所有患者在入组研究之前均接受了最大程度的安全切除术和放疗，并伴随替莫唑胺。

随机分组了 695 名患者，多中心，欧洲、北美、韩国和以色列。

2017 PMID 29260225 -- “肿瘤治疗场加维持替莫唑胺与单独维持替莫唑胺对胶质母细胞瘤患者生存的影响” (Stupp R, JAMA 2017)
结果：TTF 组的中位 PFS 为 6.7 个月，单独化疗组为 4.0 个月 (SS)，TTF 组的中位 OS 为 21 个月，单独化疗组为 16 个月 (SS)。
结论：添加 TTF 使 OS 和 PFS 显著提高。

老年患者

另请参见上面的超分割放疗，因为其中提到了一些试验。

随机

NOA-08 -- 将 65 岁及以上患者随机分组到辅助剂量密集替莫唑胺组和单独放疗组 (60 Gy/30 Fx)
- 2010 ASCO 摘要 — “NOA-08 随机 III 期试验，研究了在老年 (65 岁以上) 新诊断为间变性星形细胞瘤或胶质母细胞瘤 (Methusalem) 的患者中，1 周开药/1 周停药的替莫唑胺与靶区放疗的疗效。” Wick W 等人。J Clin Oncol. 2010 年 6 月 20 日；28(18_suppl):LBA2001。
  - 待续...
- 2012 PMID 22578793 — “老年患者恶性星形细胞瘤的替莫唑胺化疗与单独放疗：NOA-08 随机 III 期试验” (Wick W 等人。Lancet Oncol. 2012 年 7 月；13(7):707-15.)
  - 结果：373 名患者，替莫唑胺组 195 名，放疗组 178 名。替莫唑胺组的中位 OS 为 8.6 个月，放疗组为 9.6 个月 (NS)。替莫唑胺组的中位无事件生存期为 3.3 个月，放疗组为 4.7 个月 (NS)。MGMT 启动子甲基化患者在接受替莫唑胺治疗后，无事件生存期更长。未接受 MGMT 启动子甲基化的患者在接受放疗后，无事件生存期更长。
  - 结论：结果相似。MGMT 可以帮助选择适合接受替莫唑胺治疗的患者。
- 长期，2018 EANO 摘要 — “NOA-08 随机 III 期试验中替莫唑胺与放疗对老年恶性星形细胞瘤患者的长期分析。” Wick A 等人。Neuro Oncol. 2018 年 9 月 1 日；20(suppl_3):iii230–1。
  - 待续...

北欧试验 -- 将 60 岁及以上患者随机分组到 3 个组：(1) 单独标准剂量替莫唑胺，(2) 单独标准分割放疗 (60 Gy/30 Fx)，(3) 超分割放疗 (34 Gy/10 Fx)
- 另请参见上面的超分割放疗。

法国 (法语神经肿瘤学家协会) (2001-2005) -- 支持性治疗与 50.4/28 放疗
- 随机分组。由于放疗的优越性，该试验提前终止。85 名患者。GBM (96%) 或 AA。年龄 ≥ 70，KPS ≥ 70。手术或活检 (50%)。组 1) 支持性治疗与组 2) 50.4/28 放疗 (CTV = GTV + 2cm)
- 2007 PMID 17429084 -- “老年患者胶质母细胞瘤的放疗。” (Keime-Guibert F, New Engl J Med. 2007 年 4 月 12 日；356(15):1527-1535.) 中位随访 4.8 个月
  - 结果：到 5 个月时，90% 的患者死亡。支持性治疗组的中位 OS 为 3.9 个月，放疗组为 6.7 个月 (HR 0.5，SS)。中位 PFS 为 5 周与 15 周 (HR 0.3，SS)
  - 毒性：无差异，尽管两组的毒性都随时间推移而加重
  - 结论：老年患者放疗可以适度提高生存率，而不会对生活质量造成负面影响。